KCNT1基因編碼含有1 235個氨基酸的鈉離子門控鉀離子通道的α亞基，對調節神經元的膜興奮性發揮著重要作用，其致病性變異可通過影響鉀通道的功能導致癲癇。KCNT1基因變異相關癲癇患者表型具有顯著臨床異質性，可出現從輕度表型到嚴重表型的系列癲癇表型譜，為難治性癲癇大多數，嚴重表型患者可伴有運動、智能發育落后或倒退，預后極差。早期識別KCNT1基因變異相關癲癇，及時進行KCNT1基因檢測，有利于KCNT1基因變異相關癲癇患者的精準治療及預后評估。在此，本文就KCNT1基因變異相關癲癇的發病機制、臨床特點及其治療進行綜述。
引用本文： 林歡, 蔣莉. KCNT1 基因變異相關癲癇及其治療的研究進展. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 251-255. doi: 10.7507/2096-0247.202112005 復制
人類遺傳學研究為探索癲癇的病因提供了關鍵的線索，目前研究發現離子通道中的遺傳變異約占癲癇已知單基因病因的1/3[1]。這些基因編碼離子通道或其輔助亞基，其致病性變異可導致離子通道結構或功能異常，通過改變神經元電生理特性而誘發癲癇。鉀離子通道是一大類亞型眾多、作用機制復雜的四聚體膜蛋白家族，參與神經信號傳導、心肌細胞復極、細胞增殖、激素分泌等一系列生理過程。KCNT1基因參與編碼鈉離子門控的鉀離子通道，在調節神經元的膜興奮性方面起重要作用。而該基因的變異所導致鉀離子通道的改變與癲癇的發生有密切關系。自2012年Heron等[2]首次報道了KCNT1基因變異導致癲癇以來，已發現 KCNT1基因變異與多種類型癲癇的發生密切相關，包括嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作（Epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）、常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇（Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilesy，ANDFLE）和其他早發性癲癇性腦病（Early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）等，且KCNT1基因變異所致癲癇大多為難治性癲癇，早期診斷有利于治療和預后判斷。
1 基因的結構和功能
KCNT1基因定位于人類9號染色體（9q34.3），包括31個外顯子，參與編碼由1235個氨基酸組成的鈉離子門控鉀離子通道（Slack，KNa1.1），在嗅球、皮質胚胎神經元、腦干和海馬中高度表達[3, 4]。KNa1.1在結構和功能上與其他電壓門控鉀通道類似，該亞基具有6個跨膜片段（S1-S6）， 其中S5和S6之間存在孔道，Ｃ末端由鉀離子傳導的調節結構域（Regulators of K+ conductance，RCK）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）結合結構域組成。當鈉離子濃度升高后，在細胞質表面形成環的RCK會發生構象改變暴露靜電通道孔[5]。NAD+結合結構域則被認為與通道活性增強有關[6] 。在正常神經電生理中，KCNT1基因介導的鉀離子通道負責在單個動作電位或動作電位爆發后產生緩慢的后超極化[7-9]。
2 KCNT1基因變異相關癲癇的發病機制
KCNT1基因致病性變異導致癲癇的具體致病機制不清。最初認為系降低鉀電流的功能喪失（Loss of function ，LOF）導致神經元興奮改變而導致癲癇發生。然而，現已發現，幾乎所有KCNT1基因變異都會增加鉀通道功能[10, 11]。2014年Martin等[10]將癲癇相關的KCNT1變異基因轉染到爪蟾卵母細胞中，用雙電極電壓鉗技術記錄發現KCNT1基因變異通道活性顯著增加達到13倍。2019年Quraishi等[12]在具有KCNT1基因純合變異的iPSCs衍生神經元中發現，變異使鈉門控的鉀電流增加，縮短了動作電位持續時間并增加后超極化電位幅度，促進動作電位放電速率的增加，均證明了KCNT1基因變異導致了通道的功能增強，使神經元及神經網絡的興奮性提高。
KCNT1基因致病性變異可能通過不同機制改變通道活性，包括增加協同性、增加鈉離子的敏感性、開放概率或改變通道的電壓依賴性來增加鉀離子電流的幅度[13]。然而，增加的鉀電流在神經網絡中導致癲癇的具體機制尚不明確。2020年Shore等[13]構建了人類KCNT1基因變異（Y796H）小鼠模型，發現致病性變異在亞閾值電壓選擇性地增加GABA能神經元的鉀離子電流，特異性損傷抑制性神經元、出現突觸重組，致癇效應考慮為抑制性神經元介導。迄今為止，所報道的癲癇相關KCNT1基因變異幾乎均為錯義變異[14]，變異多集中在通道結構域及其附近，RCK及NAD+結合結構域為突變熱點，此外在S5和S6也發現了致病性變異，而KCNT1基因變異位點也與臨床表型密切相關。
3 KCNT1基因變異相關癲癇
KCNT1基因變異相關癲癇患者表型具有顯著臨床異質性，主要包括嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作、常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇及其他早發性癲癇性腦病（包括大田原綜合征、West綜合征及未分類的EOEE）等。而同一突變位點可出現不同表型，如p.G288S、p.R398Q、p.A934T可同時見于EIMFS及ADNFLE[2, 3, 15-17]。除了頻繁的癲癇發作外，KCNT1基因變異相關癲癇患者還可伴有運動障礙（包括舞蹈樣動作和肌張力障礙）、智力發育落后或倒退、腦白質病、小頭畸形和視覺皮質損傷等[18, 19]。與大多數遺傳性癲癇腦病的神經影像學無異常發現不同，在KCNT1基因相關變異中，約59%患兒頭部核磁共振成像（Magnetic resonance imagin， MRI）提示異常，呈腦萎縮，胼胝體變薄、髓鞘形成延遲，甚至皮質發育畸形等改變[18]。
3.1 嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作
嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作也稱為嬰兒惡性游走性部分性癲癇，最早由Coppola等[20]在1995年首次報道。EIMFS是一種罕見且嚴重的發育性癲癇性腦病，呈常染色體顯性遺傳，起病年齡多在6個月內，之后癲癇的發作頻率增加，其特征是游走性的、多種類型的局灶性發作，可伴有呼吸暫停、面色潮紅或發紺等自主神經癥狀。發作間期腦電圖（Electroencephalogram， EEG）可顯示多灶性棘波和彌漫性慢波，發作期EEG可見在一側大腦半球或雙側半球游走的多灶性放電，部分患兒還可監測到高度失律以及不同程度的腦電抑制現象[21]。目前已發現多種EIMFS的致病基因包括KCNT1、SCN1A、SCN2A、SCN8A、SLC25A22、SLC12A5、TBC1D24、PLCB1，其中KCNT1基因致病性變異相關EIMFS約占40%，絕大多數為新發變異，其中p.G288S、p.R428Q、p.A934T 為熱點突變[3, 22-24]。KCNT1基因變異相關EIMFS患者長期預后不良，多伴發育停滯及倒退，部分可死于癲癇性猝死和癲癇持續狀態，對多種抗癲癇發作藥物治療效果欠佳[18, 22]。
3.2 常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇
ADNFLE也稱為睡眠相關的過度運動性癲癇［Autosomal dominant or sporadic sleep-related hypermotorepilepsy，（AD）SHE］[25]，1986年首次由Lugaresi[26]等報道，是第一個明確致病基因的癲癇綜合征。ADNFLE呈不完全顯性遺傳，與EIMFS主要為新發突變不同，ADNFLE的致病基因大多來自同樣患病的父母，多集中于兒童晚期至成年早期發病，可表現為夜間成串、刻板 、短暫的運動發作，主要發作形式有陣發性覺醒、夜間陣發性肌張力障礙和癲癇性夜行[27, 28]。發作間期腦電圖可正常，睡眠期腦電圖陽性率較高，發作期腦電圖表現陣發性棘（尖） 波或者棘（尖）慢波或突出背景的慢波節律，多于額區起源的局灶性或繼發全面性癲癇樣放電[28, 29]。目前已發現多種基因變異與ADNFLE有關，除KCNT1基因外，還包括CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CRH、DEPDC5[30]。2012年Heron等[2] 首次報道KCNT1基因為ADNFLE的致病基因。2019年Barcia等[31]回顧了35篇關于KCNT1基因變異的研究，在120例KCNT1基因變異者中發現33例表現為ADNFLE。與ADNFLE相關KCNT1基因變異被發現多集中在C端RCK2結構域周圍以及NAD+的遠端[14]。不同致病基因引起的ADNFLE患者的預后不同，奧卡西平通過抑制神經元煙堿受體性的通道可發揮較好的治療效果，臨床上已成為大多數ADNFLE患者首選的治療方案，但其無法特異性阻斷KCNT1基因所致ADNFLE發病機制，因而KCNT1基因變異相關ADNFLE難治性頻率顯著增加。總的來說，KCNT1基因變異相關ADNFLE患者往往臨床表現更為嚴重，包括癲癇發作的年齡更早，并伴有智力殘疾和精神障礙（包括抑郁、焦慮、注意缺陷與多動障礙）[15, 32, 33] 。
3.3 其他早發性癲癇性腦病
早發性癲癇性腦病是起病于新生兒期或嬰兒早期，反復癲癇發作導致運動認知全面發育落后的一組癲癇綜合征，其臨床表型復雜，包括EIMFS、大田原綜合征、West綜合征、早發性肌陣攣腦病、Dravet綜合征及一些未分類的EOEE。癲癇發作形式多樣，伴嚴重的腦電異常，存在智能、運動損害，治療效果差，預后極差。現研究發現KCNT1基因變異可導致除EIMFS外其他早發性癲癇性腦病。2014年Martin 等[10]在4例Ohtahara綜合征中發現1例KCNT1基因變異。Ohba等[22]對180例West綜合征患者進行KCNT1基因靶向測序，發現1例變異，同時也在66例未分類EOEE患者中發現有1例變異。2019年Borlot 等[18] 在27例KCNT1基因變異患者中發現3例表現為West綜合征，4例表現為未分類的早發性癲癇腦病，其中2例最初表現為EIMFS后演變為West綜合征，有1例患者則是由未分類的EOEE發展為ADNFLE。由此可見，KCNT1基因變異相關癲癇患者在不同年齡段可演變為不同類型的癲癇綜合征，早期進行遺傳性檢測有利于診斷及預后判斷。
4 治療方法
KCNT1基因變異所致癲癇大多呈難治性，據報道大多數患者平均接受了9種抗癲癇發作藥物治療，有部分患者甚至在短時間嘗試過高達十幾種抗癲癇發作藥物，均療效欠佳[18, 34]。關于KCNT1基因變異相關癲癇的治療研究甚少，奎尼丁被認為是一種有希望的治療方法，其次大麻二酚、生酮飲食等治療方案也有病例報道。
奎尼丁（Quinidine）是一種是廣譜鉀通道阻滯劑，已被美國食品藥品監督管理局批準用于KCNT1基因變異相關癲癇的治療。體外研究中，奎尼丁可以有效抑制異種卵母細胞和哺乳動物細胞中表達的野生型和致病型KNa1.1通道[35-38]。然而臨床研究結果不一致，在一項國際多中心研究中11例KCNT1基因變異相關癲癇患者使用奎尼丁后約45%的患者有效；在另一項20例KCNT1基因變異相關患者回顧性研究中，僅有20%的患者發作明顯減少，治療效果好的患者其變異位點大多聚集在RCK2結構域內的NAD+結構域遠端[34]；而Mullen等[39]則報道6例KCNT1基因變異相關ADNFLE患者對奎尼丁無效。目前認為奎尼丁在體外試驗的作用無法轉化為穩定的臨床療效，可能與藥物的低效性、缺乏特異性有關，且奎尼丁可能無法很好的穿透血腦屏障，在中樞神經系統達不到的治療濃度[40-42]。此外，與肝細胞色素P450酶誘導劑（如苯巴比妥和苯妥英鈉）的聯合治療可能通過誘導奎尼丁的代謝，降低高達50%的血清濃度而影響奎尼丁的療效[43, 44]。奎尼丁的副作用較大包括心臟毒性、QT間期延長和心律失常，鎮靜、肝功能試驗升高、皮疹及皮膚變色也有描述，其中QT間期延長和心源性猝死是奎尼丁治療的公認并發癥[18]。其他的離子通道阻滯劑，包括貝普地爾和氯非銨，在體外試驗中也被證實能抑制KNa1.1通道[35, 45]，被納入可能的替代療法，但也因其潛在的心肌效應和缺乏特異性而限制其使用[16]。
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）已被美國食品藥品監督管理局批準用于Dravet 綜合征和lennox-Gastaut的治療。CBD可能通過增強GABAA 受體誘發的電流、抑制電壓門控性鈉通道、作用于腺苷A1受體等靶點發揮抗癲癇作用[46]。Borlot等[18]對7例KCNT1基因變異相關的癲癇患者給予CBD治療，其中71%的患者的癲癇發作有顯著或部分改善，但顯效者中2/3都曾嘗試生酮飲食；Poisson等[47]在3例KCNT1變異相關EIMFS的患者中使用CBD，僅1例表現為癲癇發作強度顯著降低。鑒于CBD治療KCNT1基因變異相關癲癇的病例數量少，治療效果尚不肯定。
生酮飲食（Ketogenic diet， KD）是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質搭配的一種飲食方法，多被用來治療難治性癲癇。2020年Borlot等[18]報道生酮飲食治療12例KCNT1基因相關癲癇，約43%（6/12）癲癇發作減少大于50%。Fitzgerald等[34]在對9例患者的研究中僅發現有效率為31%（9/29）。但KD療法為KCNT1基因變異相關癲癇患者提供了一種療效相對稍好的治療方法，其飲食方案的選擇必須根據患者的年齡、家庭環境、癲癇的嚴重程度和類型進行。
綜上，KCNT1基因變異所致鉀離子通道的改變與癲癇發生有著密切關系，其癲癇表型具有高度的臨床異質性，且多伴隨著智能發育落后甚至倒退，而對常規抗癲癇發作藥物治療效果差，增加嚴重疾病的負擔。評估新的治療方法，包括特異性離子通道阻滯劑，有利于精準治療，是未來研究的重點。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
人類遺傳學研究為探索癲癇的病因提供了關鍵的線索，目前研究發現離子通道中的遺傳變異約占癲癇已知單基因病因的1/3[1]。這些基因編碼離子通道或其輔助亞基，其致病性變異可導致離子通道結構或功能異常，通過改變神經元電生理特性而誘發癲癇。鉀離子通道是一大類亞型眾多、作用機制復雜的四聚體膜蛋白家族，參與神經信號傳導、心肌細胞復極、細胞增殖、激素分泌等一系列生理過程。KCNT1基因參與編碼鈉離子門控的鉀離子通道，在調節神經元的膜興奮性方面起重要作用。而該基因的變異所導致鉀離子通道的改變與癲癇的發生有密切關系。自2012年Heron等[2]首次報道了KCNT1基因變異導致癲癇以來，已發現 KCNT1基因變異與多種類型癲癇的發生密切相關，包括嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作（Epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）、常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇（Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilesy，ANDFLE）和其他早發性癲癇性腦病（Early-onset epileptic encephalopathies，EOEE）等，且KCNT1基因變異所致癲癇大多為難治性癲癇，早期診斷有利于治療和預后判斷。
1 基因的結構和功能
KCNT1基因定位于人類9號染色體（9q34.3），包括31個外顯子，參與編碼由1235個氨基酸組成的鈉離子門控鉀離子通道（Slack，KNa1.1），在嗅球、皮質胚胎神經元、腦干和海馬中高度表達[3, 4]。KNa1.1在結構和功能上與其他電壓門控鉀通道類似，該亞基具有6個跨膜片段（S1-S6）， 其中S5和S6之間存在孔道，Ｃ末端由鉀離子傳導的調節結構域（Regulators of K+ conductance，RCK）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）結合結構域組成。當鈉離子濃度升高后，在細胞質表面形成環的RCK會發生構象改變暴露靜電通道孔[5]。NAD+結合結構域則被認為與通道活性增強有關[6] 。在正常神經電生理中，KCNT1基因介導的鉀離子通道負責在單個動作電位或動作電位爆發后產生緩慢的后超極化[7-9]。
2 KCNT1基因變異相關癲癇的發病機制
KCNT1基因致病性變異導致癲癇的具體致病機制不清。最初認為系降低鉀電流的功能喪失（Loss of function ，LOF）導致神經元興奮改變而導致癲癇發生。然而，現已發現，幾乎所有KCNT1基因變異都會增加鉀通道功能[10, 11]。2014年Martin等[10]將癲癇相關的KCNT1變異基因轉染到爪蟾卵母細胞中，用雙電極電壓鉗技術記錄發現KCNT1基因變異通道活性顯著增加達到13倍。2019年Quraishi等[12]在具有KCNT1基因純合變異的iPSCs衍生神經元中發現，變異使鈉門控的鉀電流增加，縮短了動作電位持續時間并增加后超極化電位幅度，促進動作電位放電速率的增加，均證明了KCNT1基因變異導致了通道的功能增強，使神經元及神經網絡的興奮性提高。
KCNT1基因致病性變異可能通過不同機制改變通道活性，包括增加協同性、增加鈉離子的敏感性、開放概率或改變通道的電壓依賴性來增加鉀離子電流的幅度[13]。然而，增加的鉀電流在神經網絡中導致癲癇的具體機制尚不明確。2020年Shore等[13]構建了人類KCNT1基因變異（Y796H）小鼠模型，發現致病性變異在亞閾值電壓選擇性地增加GABA能神經元的鉀離子電流，特異性損傷抑制性神經元、出現突觸重組，致癇效應考慮為抑制性神經元介導。迄今為止，所報道的癲癇相關KCNT1基因變異幾乎均為錯義變異[14]，變異多集中在通道結構域及其附近，RCK及NAD+結合結構域為突變熱點，此外在S5和S6也發現了致病性變異，而KCNT1基因變異位點也與臨床表型密切相關。
3 KCNT1基因變異相關癲癇
KCNT1基因變異相關癲癇患者表型具有顯著臨床異質性，主要包括嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作、常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇及其他早發性癲癇性腦病（包括大田原綜合征、West綜合征及未分類的EOEE）等。而同一突變位點可出現不同表型，如p.G288S、p.R398Q、p.A934T可同時見于EIMFS及ADNFLE[2, 3, 15-17]。除了頻繁的癲癇發作外，KCNT1基因變異相關癲癇患者還可伴有運動障礙（包括舞蹈樣動作和肌張力障礙）、智力發育落后或倒退、腦白質病、小頭畸形和視覺皮質損傷等[18, 19]。與大多數遺傳性癲癇腦病的神經影像學無異常發現不同，在KCNT1基因相關變異中，約59%患兒頭部核磁共振成像（Magnetic resonance imagin， MRI）提示異常，呈腦萎縮，胼胝體變薄、髓鞘形成延遲，甚至皮質發育畸形等改變[18]。
3.1 嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作
嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作也稱為嬰兒惡性游走性部分性癲癇，最早由Coppola等[20]在1995年首次報道。EIMFS是一種罕見且嚴重的發育性癲癇性腦病，呈常染色體顯性遺傳，起病年齡多在6個月內，之后癲癇的發作頻率增加，其特征是游走性的、多種類型的局灶性發作，可伴有呼吸暫停、面色潮紅或發紺等自主神經癥狀。發作間期腦電圖（Electroencephalogram， EEG）可顯示多灶性棘波和彌漫性慢波，發作期EEG可見在一側大腦半球或雙側半球游走的多灶性放電，部分患兒還可監測到高度失律以及不同程度的腦電抑制現象[21]。目前已發現多種EIMFS的致病基因包括KCNT1、SCN1A、SCN2A、SCN8A、SLC25A22、SLC12A5、TBC1D24、PLCB1，其中KCNT1基因致病性變異相關EIMFS約占40%，絕大多數為新發變異，其中p.G288S、p.R428Q、p.A934T 為熱點突變[3, 22-24]。KCNT1基因變異相關EIMFS患者長期預后不良，多伴發育停滯及倒退，部分可死于癲癇性猝死和癲癇持續狀態，對多種抗癲癇發作藥物治療效果欠佳[18, 22]。
3.2 常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇
ADNFLE也稱為睡眠相關的過度運動性癲癇［Autosomal dominant or sporadic sleep-related hypermotorepilepsy，（AD）SHE］[25]，1986年首次由Lugaresi[26]等報道，是第一個明確致病基因的癲癇綜合征。ADNFLE呈不完全顯性遺傳，與EIMFS主要為新發突變不同，ADNFLE的致病基因大多來自同樣患病的父母，多集中于兒童晚期至成年早期發病，可表現為夜間成串、刻板 、短暫的運動發作，主要發作形式有陣發性覺醒、夜間陣發性肌張力障礙和癲癇性夜行[27, 28]。發作間期腦電圖可正常，睡眠期腦電圖陽性率較高，發作期腦電圖表現陣發性棘（尖） 波或者棘（尖）慢波或突出背景的慢波節律，多于額區起源的局灶性或繼發全面性癲癇樣放電[28, 29]。目前已發現多種基因變異與ADNFLE有關，除KCNT1基因外，還包括CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CRH、DEPDC5[30]。2012年Heron等[2] 首次報道KCNT1基因為ADNFLE的致病基因。2019年Barcia等[31]回顧了35篇關于KCNT1基因變異的研究，在120例KCNT1基因變異者中發現33例表現為ADNFLE。與ADNFLE相關KCNT1基因變異被發現多集中在C端RCK2結構域周圍以及NAD+的遠端[14]。不同致病基因引起的ADNFLE患者的預后不同，奧卡西平通過抑制神經元煙堿受體性的通道可發揮較好的治療效果，臨床上已成為大多數ADNFLE患者首選的治療方案，但其無法特異性阻斷KCNT1基因所致ADNFLE發病機制，因而KCNT1基因變異相關ADNFLE難治性頻率顯著增加。總的來說，KCNT1基因變異相關ADNFLE患者往往臨床表現更為嚴重，包括癲癇發作的年齡更早，并伴有智力殘疾和精神障礙（包括抑郁、焦慮、注意缺陷與多動障礙）[15, 32, 33] 。
3.3 其他早發性癲癇性腦病
早發性癲癇性腦病是起病于新生兒期或嬰兒早期，反復癲癇發作導致運動認知全面發育落后的一組癲癇綜合征，其臨床表型復雜，包括EIMFS、大田原綜合征、West綜合征、早發性肌陣攣腦病、Dravet綜合征及一些未分類的EOEE。癲癇發作形式多樣，伴嚴重的腦電異常，存在智能、運動損害，治療效果差，預后極差。現研究發現KCNT1基因變異可導致除EIMFS外其他早發性癲癇性腦病。2014年Martin 等[10]在4例Ohtahara綜合征中發現1例KCNT1基因變異。Ohba等[22]對180例West綜合征患者進行KCNT1基因靶向測序，發現1例變異，同時也在66例未分類EOEE患者中發現有1例變異。2019年Borlot 等[18] 在27例KCNT1基因變異患者中發現3例表現為West綜合征，4例表現為未分類的早發性癲癇腦病，其中2例最初表現為EIMFS后演變為West綜合征，有1例患者則是由未分類的EOEE發展為ADNFLE。由此可見，KCNT1基因變異相關癲癇患者在不同年齡段可演變為不同類型的癲癇綜合征，早期進行遺傳性檢測有利于診斷及預后判斷。
4 治療方法
KCNT1基因變異所致癲癇大多呈難治性，據報道大多數患者平均接受了9種抗癲癇發作藥物治療，有部分患者甚至在短時間嘗試過高達十幾種抗癲癇發作藥物，均療效欠佳[18, 34]。關于KCNT1基因變異相關癲癇的治療研究甚少，奎尼丁被認為是一種有希望的治療方法，其次大麻二酚、生酮飲食等治療方案也有病例報道。
奎尼丁（Quinidine）是一種是廣譜鉀通道阻滯劑，已被美國食品藥品監督管理局批準用于KCNT1基因變異相關癲癇的治療。體外研究中，奎尼丁可以有效抑制異種卵母細胞和哺乳動物細胞中表達的野生型和致病型KNa1.1通道[35-38]。然而臨床研究結果不一致，在一項國際多中心研究中11例KCNT1基因變異相關癲癇患者使用奎尼丁后約45%的患者有效；在另一項20例KCNT1基因變異相關患者回顧性研究中，僅有20%的患者發作明顯減少，治療效果好的患者其變異位點大多聚集在RCK2結構域內的NAD+結構域遠端[34]；而Mullen等[39]則報道6例KCNT1基因變異相關ADNFLE患者對奎尼丁無效。目前認為奎尼丁在體外試驗的作用無法轉化為穩定的臨床療效，可能與藥物的低效性、缺乏特異性有關，且奎尼丁可能無法很好的穿透血腦屏障，在中樞神經系統達不到的治療濃度[40-42]。此外，與肝細胞色素P450酶誘導劑（如苯巴比妥和苯妥英鈉）的聯合治療可能通過誘導奎尼丁的代謝，降低高達50%的血清濃度而影響奎尼丁的療效[43, 44]。奎尼丁的副作用較大包括心臟毒性、QT間期延長和心律失常，鎮靜、肝功能試驗升高、皮疹及皮膚變色也有描述，其中QT間期延長和心源性猝死是奎尼丁治療的公認并發癥[18]。其他的離子通道阻滯劑，包括貝普地爾和氯非銨，在體外試驗中也被證實能抑制KNa1.1通道[35, 45]，被納入可能的替代療法，但也因其潛在的心肌效應和缺乏特異性而限制其使用[16]。
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）已被美國食品藥品監督管理局批準用于Dravet 綜合征和lennox-Gastaut的治療。CBD可能通過增強GABAA 受體誘發的電流、抑制電壓門控性鈉通道、作用于腺苷A1受體等靶點發揮抗癲癇作用[46]。Borlot等[18]對7例KCNT1基因變異相關的癲癇患者給予CBD治療，其中71%的患者的癲癇發作有顯著或部分改善，但顯效者中2/3都曾嘗試生酮飲食；Poisson等[47]在3例KCNT1變異相關EIMFS的患者中使用CBD，僅1例表現為癲癇發作強度顯著降低。鑒于CBD治療KCNT1基因變異相關癲癇的病例數量少，治療效果尚不肯定。
生酮飲食（Ketogenic diet， KD）是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質搭配的一種飲食方法，多被用來治療難治性癲癇。2020年Borlot等[18]報道生酮飲食治療12例KCNT1基因相關癲癇，約43%（6/12）癲癇發作減少大于50%。Fitzgerald等[34]在對9例患者的研究中僅發現有效率為31%（9/29）。但KD療法為KCNT1基因變異相關癲癇患者提供了一種療效相對稍好的治療方法，其飲食方案的選擇必須根據患者的年齡、家庭環境、癲癇的嚴重程度和類型進行。
綜上，KCNT1基因變異所致鉀離子通道的改變與癲癇發生有著密切關系，其癲癇表型具有高度的臨床異質性，且多伴隨著智能發育落后甚至倒退，而對常規抗癲癇發作藥物治療效果差，增加嚴重疾病的負擔。評估新的治療方法，包括特異性離子通道阻滯劑，有利于精準治療，是未來研究的重點。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。