引用本文： 景世文, 楊俊, 武晨, 張為良, 任軍. 新疆地區青少年肌陣攣性癲癇的回顧性分析. 癲癇雜志, 2022, 8(3): 222-226. doi: 10.7507/2096-0247.202112002 復制
青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一種常見的具有遺傳背景的青少年癲癇綜合征[1]，以肌陣攣性抽搐為特征，主要表現在醒后，可能因睡眠剝奪、壓力、飲酒、覺醒不當和嚴重疲勞而加重。大多數患者可能偶爾出現全身性強直-陣攣發作（Generalized tonic colnic seizure，GTCS），約1/3的患者出現失神發作（Absence seizure，AS）[2]。在藥物治療方面，丙戊酸鈉是最常用的抗癲癇藥物，其次是拉莫三嗪和左乙拉西坦，女性使用者最多[3]。JME的癲癇發作通常被認為是相對容易控制的，約1/3的癲癇患者在沒有抗癲癇藥物的情況下仍然沒有GTCS。然而，患者經常需要終生治療才能保持癲癇無發作狀態[4,5]。盡管JME具有明確的特征，但仍有少數病例由于對該癲癇綜合征的誤解或認識不足而誤/漏診，尤其是在欠發達地區。本文分析了14例新疆地區JME 的診治情況，以期加深臨床醫生對該綜合征的認識，為臨床診治提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2016年—2020年在新疆軍區總醫院癲癇門診及住院的癲癇患者979例，根據2013年發布的《JME診斷與管理共識》[6]的診斷標準共納入了14例JME患者。該研究獲得醫院倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.2 方法
回顧性分析14例JME患者的病史，包括起病年齡、首次癲癇發作類型、癲癇發作類型、誘因、家族史、藥物治療及療效、首次就診至確診的時間、腦電圖特征、頭顱影像等情況。所有患者均行常規16通道腦電圖及3.0T磁共振檢查
1.3 統計學分析
正態分布計量資料以 
±s表示，非正態分布計量資料以中位數表示，采用SPSS10.0統計軟件，組間比較采用t 檢驗、計數資料采用χ2檢驗，以P值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 患者流行病學特點
男7例、女7例，首次中位發病年齡（15+5.83）歲（7～24歲）。從發病至首次就診的中位時間為3年，從就診至確診的中位時間為6年，在979例癲癇患者中的JME患病率為1.4%，詳見表1。
表1
JME患者特點匯總表
Table1.
Summary of JME patient characteristics
2.2 臨床表現特征
14例患者均有肌陣攣性發作（Myoclonic seizure，MJ）。GTCS是主要的首次就診原因（13例GTCS）；首發癥狀為MJ 9例，GTCS 3例，MJ+AS 1例，MJ+GTCS 1例；癥狀組合：MJ 1例，MJ+GTCS 9例，MJ+GTCS+AS 4例。7例以單側肌陣攣為主，2例GTCS先于肌陣攣。11例患者具有清晨發作的特點，主要的誘發因素：熬夜（7例）、飲酒（1例）、勞累（2例）、光敏（1例）。
2.3 腦電圖表現
在14例患者中發現了典型的發作間期腦電圖表現，如正常背景下3～6 Hz的陣發性全面性棘波或多棘波復合，額葉占優勢（圖1）。2例患者分別記錄到彌散θ活動過度和正常腦電圖。4例在覺醒期記錄癇樣放電，5例在睡眠期記錄癇樣放電。2例在間歇閃光刺激閉眼過程中出現光敏反應，1例因過度通氣引起。
圖1
一例JME患者的腦電圖表現
Figure1.
EEG findings of a JME patient
2.4 治療和結果
2例患者一開始使用奧卡西平，但癲癇發作未控制。1例患者最初服用大劑量苯妥英鈉和丙戊酸鈉，癲癇發作頻率增加可能是由于不良的依從性和不適當的藥物選擇。確診后，9例（女7例、男2例）調整左乙拉西坦單藥治療，中位劑量為1 000 mg/d，2例男性患者僅用丙戊酸鈉，平均劑量為1 000 mg/d，1例男性患者用拉莫三嗪，1例女性患者用拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯合治療，1例患者因反復間斷用藥，控制較差，最終服用氯硝西泮治療仍有反復發作。在2年內，12例患者經單藥或多藥治療后癲癇緩解，7例患者出現停藥或減藥后復發，但僅有1例符合難治性癲癇。
3 討論
JME是一種年齡相關、臨床和遺傳異質性的全身性癲癇綜合征，在所有癲癇病例中，約有5%～10%的病例被診斷為JME，在所有遺傳性全身性癲癇病例中，約18%的病例被診斷為JME[5]。這種疾病通常出現在青春期，近80%的患者在醒來時出現肌陣攣和/或強直陣攣發作。在未經治療的患者中，EEG顯示彌漫性3～6 Hz棘波或多棘波，高達70%的個體出現局灶性異常或光陣發性反應。盡管約15%的患者具有耐藥性，JME通常可用抗癲癇藥物治療。
2013年，國際專家小組提出了兩套JME的診斷標準，這兩套標準都依賴于清醒后（2h內）明顯的肌陣攣發作史和全面棘波或多棘波癲癇樣放電的腦電圖。JME的臨床發作表現為：MJ、AS、GTCS的不同組合，這三種癲癇發作類型對JME的意義并不相同。MJ對于診斷是必不可少的，GTCS在許多類型的癲癇中是一個相對非特異性的發作事件，但AS的存在似乎是JME譜系中治療反應良好的表現。癲癇發作可以以不同的方式合并，這似乎對預后有影響。三種類型的共存一直被報道為JME對抗癲癇藥物抵抗的危險因素。從4%～17%的病例中觀察到，MJ可能仍然是唯一的癲癇類型[6-9]。
盡管臨床特征獨特，JME仍然容易被漏診、誤診，導致診斷延遲。本研究JME在癲癇患者中的比例僅為1.4%，遠低于國內外的相關報道，說明新疆地區JME的診斷準確率低，延誤診斷的現象仍較普遍。誤診和延誤診斷的原因是多方面的。首先，由于臨床經驗缺乏，醫生可能對提示肌陣攣發作的病史和誘發因素理解不夠，或將單側或主要單側肌陣攣誤診為部分性癲癇。AS先于其他類型的患者可能與兒童或青少年失神癲癇有關，直到出現肌陣攣性抽搐和GTCS表現才能診斷JME。其次，患者或目擊者在早期容易忽視肌陣攣，直到第一次GTCS發作。在本研究中，早期肌陣攣的病史幾乎是回顧性的。僅有3例患者首次就診被診斷為JME，大多數患者存在延誤診斷，時間中位數為6年。不正確的診斷必然導致抗癲癇藥物選擇不當，給后期治療帶來困難，給經濟和心理帶來不必要的負擔。因此，這就要求醫生在詢問病史時要有技巧。例如，通過模仿或舉例說明肌陣攣的癥狀，臨床醫生可以幫助患者盡可能詳細地回憶其發作類型。有時，醫生對正確的診斷感到困惑和猶豫，因為他們只關注患者的主訴，而這些主訴對診斷JME可能并無幫助。第三，如果最初的腦電圖表現為正常或局灶性異常，臨床醫生可能會忽視JME。據報道，約25%的病例存在常規腦電圖上漏診。在未治療的患者中，50%～85%的JME發作間期腦電圖異常，而在使用抗癲癇藥物治療的患者中，僅5%～10%的患者發作間期腦電圖異常[6]。因此，應采用睡眠剝奪、過度通氣和閃光刺激等方法來提高發作間期癲癇樣放電的發生率。在30%的病例中發現了JME的光敏性，在1/4的病例中發現了閉眼敏感性。一些研究表明，實踐誘導可能有助于激發發作間期癲癇樣放電。在本研究中，僅2例有光敏性病史的患者最初接受了間歇性光刺激，而典型的棘波和多棘波放電的出現并未引起光陣發性反應。
生活方式建議是治療的一個組成部分，因此，臨床醫生應建議患者避免常見的誘因，并強調服藥依從性的重要性[7]。盡管對JME患者進行抗癲癇藥物治療沒有雙盲隨機安慰劑對照研究，但丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯是JME的主要選擇。由于劑量依賴性致畸效應和對子代認知發育的長期影響，丙戊酸鈉不應用于女性兒童、女性青少年、有生育潛力的婦女或孕婦，除非其他治療無效或不能耐受[8]。即便如此，丙戊酸鈉療效似乎明顯高于拉莫三嗪、卡馬西平和托吡酯，但藥物不良反應的發生率較高[9]。起初治療時應給予建議的低劑量丙戊酸鈉500～1 000 mg），低劑量（400～600 mg）可能會產生較好的效果。左乙拉西坦似乎是治療JME最有希望的替代方法。兩項研究的亞組分析證實，在JME患者中，左乙拉西坦與安慰劑相比有更好的緩解率[10]。Brodie等[3]發現無癲癇發作患者服用左乙拉西坦的中位劑量為每天1 000 mg（范圍為750～3 000 mg）。但另一項來自中國西部的研究（包括105例患者）表明，對合并GTCS+MJ的JME患者丙戊酸鈉+左乙拉西坦治療無發作率更高[11]。一些鈉通道阻滯劑如苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平可能加重JME[7]。JME中的拉莫三嗪使用存在一定爭議，因為它會加重肌陣攣發作，有時這種促進作用會延遲出現，因此與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪不應被視為一線選擇，但它在年輕女性中仍然有用。據報道，拉莫三嗪的每日平均劑量為225 mg（范圍為75～600 mg）治療反應最佳[3]。
作為一種遺傳異質性癲癇綜合征，JME對治療的反應是多種多樣的，不同的研究緩解率不同，一項研究平均隨訪時間為44.6年（20～69年），59.1%的患者在最后一次隨訪前至少5年癲癇無發作；另一項20年隨訪研究通過隨訪42例患者發現21例患者至少5年病情緩解[12]。最近的一次回顧性病例分析發現，22%的患者至少兩年癲癇無發作。在10例（31%）嘗試停用抗癲癇藥物的患者中，有8例（80%）復發，而沒有停用抗癲癇藥物的患者中僅36%復發[13]。在另一項包括240例JME患者的研究中，50.4%被確定為患有難治性癲癇，僅有約1/4的患者在上1年癲癇無發作[14]。抗癲癇藥物抵抗有以下幾個標志：病程時間較長、合并三種發作類型、基線EEG中的放電/發作、對實踐和誘導的敏感性、發病年齡較輕、人格障礙、MJ演變為GTCS。在本研究中，除了新發病例外，9例患者在兩年內單藥或多藥治療后癲癇緩解，但僅1例患者表現為難治性。由于是單中心研究室樣本量有限，本研究未討論使用不同抗癲癇藥物與藥物療效之間的關系。
綜上，盡管JME具有明顯的特征，但無論是在發達國家還是在發展中國家，JME的診斷都有可能被低估。詢問技巧不足和對癲癇類型的誤解是導致診斷延遲的主要原因。尤其是存在有反射特征和誘發因素的患者中，應采用正確激發試驗以獲得更多的證據。JME的診斷仍具有挑戰性，預后多變，臨床上應加強JME相關知識的培訓，以提高診斷的準確率。
青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是一種常見的具有遺傳背景的青少年癲癇綜合征[1]，以肌陣攣性抽搐為特征，主要表現在醒后，可能因睡眠剝奪、壓力、飲酒、覺醒不當和嚴重疲勞而加重。大多數患者可能偶爾出現全身性強直-陣攣發作（Generalized tonic colnic seizure，GTCS），約1/3的患者出現失神發作（Absence seizure，AS）[2]。在藥物治療方面，丙戊酸鈉是最常用的抗癲癇藥物，其次是拉莫三嗪和左乙拉西坦，女性使用者最多[3]。JME的癲癇發作通常被認為是相對容易控制的，約1/3的癲癇患者在沒有抗癲癇藥物的情況下仍然沒有GTCS。然而，患者經常需要終生治療才能保持癲癇無發作狀態[4,5]。盡管JME具有明確的特征，但仍有少數病例由于對該癲癇綜合征的誤解或認識不足而誤/漏診，尤其是在欠發達地區。本文分析了14例新疆地區JME 的診治情況，以期加深臨床醫生對該綜合征的認識，為臨床診治提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析2016年—2020年在新疆軍區總醫院癲癇門診及住院的癲癇患者979例，根據2013年發布的《JME診斷與管理共識》[6]的診斷標準共納入了14例JME患者。該研究獲得醫院倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.2 方法
回顧性分析14例JME患者的病史，包括起病年齡、首次癲癇發作類型、癲癇發作類型、誘因、家族史、藥物治療及療效、首次就診至確診的時間、腦電圖特征、頭顱影像等情況。所有患者均行常規16通道腦電圖及3.0T磁共振檢查
1.3 統計學分析
正態分布計量資料以 ±s表示，非正態分布計量資料以中位數表示，采用SPSS10.0統計軟件，組間比較采用t 檢驗、計數資料采用χ2檢驗，以P值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 患者流行病學特點
男7例、女7例，首次中位發病年齡（15+5.83）歲（7～24歲）。從發病至首次就診的中位時間為3年，從就診至確診的中位時間為6年，在979例癲癇患者中的JME患病率為1.4%，詳見表1。
表1
JME患者特點匯總表
Table1.
Summary of JME patient characteristics
2.2 臨床表現特征
14例患者均有肌陣攣性發作（Myoclonic seizure，MJ）。GTCS是主要的首次就診原因（13例GTCS）；首發癥狀為MJ 9例，GTCS 3例，MJ+AS 1例，MJ+GTCS 1例；癥狀組合：MJ 1例，MJ+GTCS 9例，MJ+GTCS+AS 4例。7例以單側肌陣攣為主，2例GTCS先于肌陣攣。11例患者具有清晨發作的特點，主要的誘發因素：熬夜（7例）、飲酒（1例）、勞累（2例）、光敏（1例）。
2.3 腦電圖表現
在14例患者中發現了典型的發作間期腦電圖表現，如正常背景下3～6 Hz的陣發性全面性棘波或多棘波復合，額葉占優勢（圖1）。2例患者分別記錄到彌散θ活動過度和正常腦電圖。4例在覺醒期記錄癇樣放電，5例在睡眠期記錄癇樣放電。2例在間歇閃光刺激閉眼過程中出現光敏反應，1例因過度通氣引起。
圖1
一例JME患者的腦電圖表現
Figure1.
EEG findings of a JME patient
2.4 治療和結果
2例患者一開始使用奧卡西平，但癲癇發作未控制。1例患者最初服用大劑量苯妥英鈉和丙戊酸鈉，癲癇發作頻率增加可能是由于不良的依從性和不適當的藥物選擇。確診后，9例（女7例、男2例）調整左乙拉西坦單藥治療，中位劑量為1 000 mg/d，2例男性患者僅用丙戊酸鈉，平均劑量為1 000 mg/d，1例男性患者用拉莫三嗪，1例女性患者用拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯合治療，1例患者因反復間斷用藥，控制較差，最終服用氯硝西泮治療仍有反復發作。在2年內，12例患者經單藥或多藥治療后癲癇緩解，7例患者出現停藥或減藥后復發，但僅有1例符合難治性癲癇。
3 討論
JME是一種年齡相關、臨床和遺傳異質性的全身性癲癇綜合征，在所有癲癇病例中，約有5%～10%的病例被診斷為JME，在所有遺傳性全身性癲癇病例中，約18%的病例被診斷為JME[5]。這種疾病通常出現在青春期，近80%的患者在醒來時出現肌陣攣和/或強直陣攣發作。在未經治療的患者中，EEG顯示彌漫性3～6 Hz棘波或多棘波，高達70%的個體出現局灶性異常或光陣發性反應。盡管約15%的患者具有耐藥性，JME通常可用抗癲癇藥物治療。
2013年，國際專家小組提出了兩套JME的診斷標準，這兩套標準都依賴于清醒后（2h內）明顯的肌陣攣發作史和全面棘波或多棘波癲癇樣放電的腦電圖。JME的臨床發作表現為：MJ、AS、GTCS的不同組合，這三種癲癇發作類型對JME的意義并不相同。MJ對于診斷是必不可少的，GTCS在許多類型的癲癇中是一個相對非特異性的發作事件，但AS的存在似乎是JME譜系中治療反應良好的表現。癲癇發作可以以不同的方式合并，這似乎對預后有影響。三種類型的共存一直被報道為JME對抗癲癇藥物抵抗的危險因素。從4%～17%的病例中觀察到，MJ可能仍然是唯一的癲癇類型[6-9]。
盡管臨床特征獨特，JME仍然容易被漏診、誤診，導致診斷延遲。本研究JME在癲癇患者中的比例僅為1.4%，遠低于國內外的相關報道，說明新疆地區JME的診斷準確率低，延誤診斷的現象仍較普遍。誤診和延誤診斷的原因是多方面的。首先，由于臨床經驗缺乏，醫生可能對提示肌陣攣發作的病史和誘發因素理解不夠，或將單側或主要單側肌陣攣誤診為部分性癲癇。AS先于其他類型的患者可能與兒童或青少年失神癲癇有關，直到出現肌陣攣性抽搐和GTCS表現才能診斷JME。其次，患者或目擊者在早期容易忽視肌陣攣，直到第一次GTCS發作。在本研究中，早期肌陣攣的病史幾乎是回顧性的。僅有3例患者首次就診被診斷為JME，大多數患者存在延誤診斷，時間中位數為6年。不正確的診斷必然導致抗癲癇藥物選擇不當，給后期治療帶來困難，給經濟和心理帶來不必要的負擔。因此，這就要求醫生在詢問病史時要有技巧。例如，通過模仿或舉例說明肌陣攣的癥狀，臨床醫生可以幫助患者盡可能詳細地回憶其發作類型。有時，醫生對正確的診斷感到困惑和猶豫，因為他們只關注患者的主訴，而這些主訴對診斷JME可能并無幫助。第三，如果最初的腦電圖表現為正常或局灶性異常，臨床醫生可能會忽視JME。據報道，約25%的病例存在常規腦電圖上漏診。在未治療的患者中，50%～85%的JME發作間期腦電圖異常，而在使用抗癲癇藥物治療的患者中，僅5%～10%的患者發作間期腦電圖異常[6]。因此，應采用睡眠剝奪、過度通氣和閃光刺激等方法來提高發作間期癲癇樣放電的發生率。在30%的病例中發現了JME的光敏性，在1/4的病例中發現了閉眼敏感性。一些研究表明，實踐誘導可能有助于激發發作間期癲癇樣放電。在本研究中，僅2例有光敏性病史的患者最初接受了間歇性光刺激，而典型的棘波和多棘波放電的出現并未引起光陣發性反應。
生活方式建議是治療的一個組成部分，因此，臨床醫生應建議患者避免常見的誘因，并強調服藥依從性的重要性[7]。盡管對JME患者進行抗癲癇藥物治療沒有雙盲隨機安慰劑對照研究，但丙戊酸鈉、拉莫三嗪、左乙拉西坦或托吡酯是JME的主要選擇。由于劑量依賴性致畸效應和對子代認知發育的長期影響，丙戊酸鈉不應用于女性兒童、女性青少年、有生育潛力的婦女或孕婦，除非其他治療無效或不能耐受[8]。即便如此，丙戊酸鈉療效似乎明顯高于拉莫三嗪、卡馬西平和托吡酯，但藥物不良反應的發生率較高[9]。起初治療時應給予建議的低劑量丙戊酸鈉500～1 000 mg），低劑量（400～600 mg）可能會產生較好的效果。左乙拉西坦似乎是治療JME最有希望的替代方法。兩項研究的亞組分析證實，在JME患者中，左乙拉西坦與安慰劑相比有更好的緩解率[10]。Brodie等[3]發現無癲癇發作患者服用左乙拉西坦的中位劑量為每天1 000 mg（范圍為750～3 000 mg）。但另一項來自中國西部的研究（包括105例患者）表明，對合并GTCS+MJ的JME患者丙戊酸鈉+左乙拉西坦治療無發作率更高[11]。一些鈉通道阻滯劑如苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平可能加重JME[7]。JME中的拉莫三嗪使用存在一定爭議，因為它會加重肌陣攣發作，有時這種促進作用會延遲出現，因此與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪不應被視為一線選擇，但它在年輕女性中仍然有用。據報道，拉莫三嗪的每日平均劑量為225 mg（范圍為75～600 mg）治療反應最佳[3]。
作為一種遺傳異質性癲癇綜合征，JME對治療的反應是多種多樣的，不同的研究緩解率不同，一項研究平均隨訪時間為44.6年（20～69年），59.1%的患者在最后一次隨訪前至少5年癲癇無發作；另一項20年隨訪研究通過隨訪42例患者發現21例患者至少5年病情緩解[12]。最近的一次回顧性病例分析發現，22%的患者至少兩年癲癇無發作。在10例（31%）嘗試停用抗癲癇藥物的患者中，有8例（80%）復發，而沒有停用抗癲癇藥物的患者中僅36%復發[13]。在另一項包括240例JME患者的研究中，50.4%被確定為患有難治性癲癇，僅有約1/4的患者在上1年癲癇無發作[14]。抗癲癇藥物抵抗有以下幾個標志：病程時間較長、合并三種發作類型、基線EEG中的放電/發作、對實踐和誘導的敏感性、發病年齡較輕、人格障礙、MJ演變為GTCS。在本研究中，除了新發病例外，9例患者在兩年內單藥或多藥治療后癲癇緩解，但僅1例患者表現為難治性。由于是單中心研究室樣本量有限，本研究未討論使用不同抗癲癇藥物與藥物療效之間的關系。
綜上，盡管JME具有明顯的特征，但無論是在發達國家還是在發展中國家，JME的診斷都有可能被低估。詢問技巧不足和對癲癇類型的誤解是導致診斷延遲的主要原因。尤其是存在有反射特征和誘發因素的患者中，應采用正確激發試驗以獲得更多的證據。JME的診斷仍具有挑戰性，預后多變，臨床上應加強JME相關知識的培訓，以提高診斷的準確率。
