引用本文： 呂慧, 毓青, 韓燁楠, 姚曉娟, 陳英, 陳旨娟, 楊衛東. 額顳葉癲癇臨床下發作的腦電圖分析. 癲癇雜志, 2022, 8(2): 116-122. doi: 10.7507/2096-0247.202111003 復制
癲癇（Epilepsy）是一種常見的由多種病因引起的神經系統慢性疾病，是由于大腦中異常過度或同步的的神經元活動而導致的短暫出現的癥狀和/或體征。在過去的大部分研究中，大家都關注于存在可被注意到臨床發作癥狀的癲癇發作。近年來，越來越多的研究開始關注于存在腦電圖發作演變的電發作模式，又稱為臨床下發作（Subclinical seizures，SCSs ）。臨床下發作的定義是無癥狀的發作期腦電圖放電，并缺乏知覺或行為改變，但這些放電不同于持續的發作間期的背景活動，并表現出頻率、波幅或空間的演變。通過越來越多的研究證實，對臨床下癲癇發作的重視，在評估患者癲癇癥狀控制情況，調整抗癲癇藥物（Antiepilepstic drugs，AEDs）的使用，輔助癲癇外科術前評估及術后手術結局的預測、評估癲癇患者是否停藥、預測疾病復發等方面具有重要的臨床意義。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2020年1月—2021年1月就診于天津醫科大學總醫院神經內科門診及住院的額顳葉癲癇患者。該研究獲得天津醫科大學總醫院醫學倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① 符合2017年國際抗癲癇聯盟（ILAE）局灶性癲癇的診斷標準；② 完成24小時視頻腦電圖監測、3T頭部磁共振成像（MRI）檢查；③ 視頻腦電圖監測到臨床發作或存在腦電圖發作模式演變；④ 臨床下發作腦電圖演變時間≥10 s，視頻監測患者無發作性動作、無主訴主觀感受、無可見意識障礙、陪護人員及親屬未發現監測者慣常發作等。
1.1.2 排除標準
① 有癲癇急性癥狀性發作：嚴重肝腎功能不全、電解質紊亂、血糖異常等；② 腦電圖提示全面性起源、未知起源、僅存在間期放電、偽差干擾大等；③ 腦電圖檢查不能配合者、監測時間不滿24小時者；④ 既往有嚴重的內科疾病、進行性腦部疾病、精神疾病等病史。
1.2 方法
1.2.1 癲癇患者的資料搜集
入組癲癇患者的資料包括一般資料和臨床資料。一般資料包括患者的基本信息：姓名、年齡、性別。臨床資料包括患者的既往史（手術史、腦部疾病史、家族史等）、發作持續時間、發作次數、發作于睡眠期/清醒期、抗癲癇藥物服用情況、影像學檢查結果、發作間期放電。根據患者24小時視頻腦電圖監測結果，將入組患者分為臨床下發作組和臨床發作組。
1.2.2 24小時視頻腦電圖資料
采用美國Nicolet公司的數字視頻腦電圖監測儀，參照國際10-20系統安置電極，使用盤狀電極安放19個記錄電極，2個參考電極。參考電極采用雙側耳垂（A1、A2）或頭頂參考法（Cz）。參數設置為高頻濾波70 Hz，低頻濾波0.5 Hz，紙速30 mm/s。每位患者均采用針灸針行雙側蝶骨電極監測，腦電圖監測總時長為24小時，均行睜閉眼實驗，過度換氣，閃光刺激等誘發試驗，均予以心電監測，肌電監測，腦電圖報告均由專業腦電圖醫師和癲癇專科醫師共同判讀。
1.3 統計學方法
本研究采用SPSS Statistics 22統計軟件，對入組患者的一般資料和臨床資料進行描述性分析，連續數據采用
±s表示，計數資料以例數和構成比表示，各影響因素之間采用Spearman相關分析，進行獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗、χ2檢驗、行雙尾Fisher精確檢驗，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇患者一般資料和臨床資料分析
本研究共納入18例局灶性癲癇患者，其中男12例、女6例，年齡19～74歲，平均年齡為（49.16±17.45）歲。在18例患者中，根據患者既往癲癇發作形式，其中局灶運動起源共16例、局灶非運動起源2例。在AEDs服用情況中，未服用藥物的有2例、服用1種藥物的有3例、服用2種藥物的有9例、服用3種藥物的有3例、服用4種藥物的有1例。在18例患者中，頭部MRI檢查異常者共10例、未見異常者8例。在18例患者中，發作間期放電位于左側8例、右側7例、雙側2例、1例患者未見發作間期放電。見表1。
表1
癲癇患者的一般資料和臨床資料
Table1.
General and clinical data of patients with epilepsy
2.2 視頻腦電圖資料分析
根據患者24小時視頻腦電圖監測結果：在18例患者中，共捕捉到臨床發作34次（9/18）、臨床下發作280次（11/18），其中2例患者既有臨床發作又有臨床下發作。在18例患者中，癲癇發作持續時間：臨床發作組為（27.43±17.73）s，中位數值30 s，臨床下發作組為（20.10±15.68）s，中位數值13 s，兩組比較差異具有統計學意義（P=0.013）。在臨床下發作組中，睡眠期發作163次、清醒期發作117次。在臨床發作組中，睡眠期發作16次、清醒期發作18次。兩組在睡眠期的差異具有統計學意義（P=0.044）。18例患者中，根據腦電圖起源部位，以額區為主，臨床下發作235次、臨床發作15次；以顳區為主，臨床下發作26次、臨床發作19次；以額顳區為主，臨床下發作19次、未捕捉到臨床發作。腦電圖監測未捕捉到頂葉、枕葉、多灶等起源的患者。在兩組比較中，腦電圖額葉起源的差異具有統計學意義（P=0.001）。18例患者在累及導聯數中，<6個導聯，臨床下發作270次、未發現臨床發作；兩組差異具有統計學意義（P=0.001）。≥6個導聯，臨床下發作10次、臨床發作34次。對兩組的視頻腦電圖資料進行分析，結果發現，臨床下發作組較臨床發作組在額葉起源的癲癇患者中較易出現。臨床下發作更易在睡眠期發聲，電發作持續時間短，累及的導聯數少。見表2。
表2
兩組視頻腦電圖資料比較分析
Table2.
Comparative analysis of two groups of video EEG data
根據患者發作間期放電部位與臨床下發作起源、臨床發作起源部位是否一致進行統計分析。臨床下發作起源與臨床發作起源在發作間期放電一致性比較中P<0.002，差異具有統計學意義。表明臨床下發作起源于與發作間期放電一致的部位。見表3。
表3
兩組發作起源與發作間期放電關系
Table3.
The relationship between the origin of seizures and interictal discharge in the two groups
根據臨床下發作患者腦電圖起源部位，進一步比較不同起源部位與發作時間（清醒期、睡眠期）的關系。在臨床下發作組中，額葉為主的患者，清醒期發作101次、睡眠期發作134次；顳葉為主的患者中，清醒期發作9次、睡眠期發作17次；額顳葉為主的患者中，清醒期發作7次、睡眠期發作12次。通過比較發現，臨床下發作組在不同腦電圖起源部位中，睡眠期發作都比清醒期發作占比率高，但在統計學分析中，差異不具有統計學意義。但在總的睡眠期與清醒期的比較中P<0.05，差異具有統計學意義，也說明臨床下發作在睡眠期更易發生。見表4。
表4
臨床下發作不同起源部位與發作時間（睡眠期/清醒期）比較
Table4.
Comparison of different origins of seizures and time of seizures (sleeping period/waking period) under clinical conditions
2.3 各因素的統計學分析
分別對臨床下發作組與臨床發作組在MRI、發作間期放電、發作時間（睡眠期/清醒期）、AEDs使用數量、腦電圖起源部位、發作累及導聯數等方面進行Spearman相關因素分析，采用雙尾Fisher精確檢驗。在Spearman相關因素分析中顯示，臨床下發作組與睡眠期（P=0.000）呈正相關，與MRI正常呈負相關（P=0.002），表明臨床下發作在睡眠期更易發生，且MRI異常的患者更容易出現臨床下發作。臨床發作組與AEDs數量（P=0.021）呈正相關，發作頻繁患者多為難治性癲癇，可能更易表現為臨床發作。見表5、表6。
表5
臨床下發作組Spearman相關分析
Table5.
Spearman correlation analysis of subclinical seizure group
表6
臨床發作組Spearman相關分析
Table6.
Spearman correlation analysis of clinical seizure group
2.4 結論
在本研究中，腦電圖額葉起源的患者更易出現臨床下發作（P=0.001）。這可能與額葉癲癇的患者具有發作頻繁、呈簇狀發作、常表現為認知、情緒方面、在睡眠中發作不易訴說的特點有關。臨床下發作持續時間短（P=0.003），累及導聯數少，多為<6個導聯（P=0.001），這可能與臨床下發作點燃的異常神經元放電數量、面積較少或發作部位不易產生臨床癥狀有關，僅在腦電圖監測下表現為電發作。臨床下發作起源與發作間期放電具有一致性（P=0.002），提示臨床下發作可能起源于與發作間期放電一致的部位。臨床下發作組與睡眠期呈正相關（P=0.000），與核磁正常呈負相關（P=0.004），表明臨床下發作在睡眠期更易發生，且核磁異常的患者更容易出現臨床下發作。臨床發作組與AEDs數量呈正相關，可能與臨床發作頻繁的患者多為難治性癲癇患者有關。臨床下發作具有持續時間短、睡眠期更易發生的特點，且常規腦電圖難以捕捉到臨床下發作，因此加強對癲癇患者長程視頻腦電圖監測，重視睡眠期腦電圖的判讀，有助于發現患者的臨床下發作，進一步完善癲癇患者的管理。
3 討論
3.1 臨床下發作定義及特點
臨床下癲癇發作的定義是由發作組成的發作性腦電圖模式的改變（顯示出合理的腦電圖區域，以及頻率、波幅、形態的適當空間演變），但是沒有臨床癲癇發作跡象、行為改變或主觀感覺癥狀（微覺醒或心率的改變），且發作持續時間≥10 s。在本研究中，18例患者共捕捉到臨床下發作280次。其中腦電圖額葉起源，臨床下發作235次，占83.9%；顳葉起源，臨床下發作26次，占9.3%；額顳葉起源，臨床下發作19次，占6.8%。本研究中，腦電圖額葉起源的患者更易出現臨床下發作，臨床下發作持續時間短，且更易在睡眠期發生。研究也表明在額葉癲癇患者中，臨床下發作最頻繁[1]。在一項回顧性研究中，對癲癇患者進行視頻腦電圖監測，其中臨床下癲癇發作的平均放電持續時間為47.18 s。在多因素Logistic回歸分析中，藥物難治性癲癇、核磁異常和發作間期放電與臨床下癲癇發作獨立相關，并且臨床下癲癇發作主要在夜間和睡眠中發生，而不是在清醒和白天中發生，在21:00～03:00發生的可能性更高，而在09:00～12:00發生的可能性較小[2]。在大部分癲癇發作中，異常放電常常局限在半球內，若傳播到對側，也是按照一定的順序傳播。當采用顱內深部電極對顳葉癲癇患者進行發作監測時，發現最常見的傳播方式是先傳播到同側額葉，然后到對側額葉，最后到對側顳葉。因此癲癇發作的傳播方式大概可以分為發作僅同側傳播，發作在同側和對側逐漸擴散或順序擴散，整個半球向對側傳播[3]。額葉癲癇患者由于發作時間短暫、且常伴有復雜的運動活動及情感現象，與各腦葉之間聯系緊密，因此癥狀發作傳播迅速及廣泛，導致癥狀學及腦電圖特征的評估存在一定的困難。最近一項對36例難治性額葉癲癇患者的研究發現，局灶性發作間期癲癇樣放電比顳葉癲癇少，發作間期棘波分布廣泛，其中節律性θ活動是發作性腦電圖最常見的模式（20.5%），與顳葉癲癇相比，重復出現的棘波和快速活動比顳葉癲癇常見[4]。據研究，存在單側額葉棘波放電的患者，即使沒有可被觀察到的行為表現，也可能存在皮層語言功能的損害[5]。這可能是額葉癲癇患者臨床下發作不易被察覺的原因，并且在顳葉癲癇患者中，發作年齡小于18歲的，存在雙側發作間期放電的患者更容易出現臨床下發作[6]。在局灶性臨床下癲癇發作的患者中幾乎都存在發作間期放電，且好發于睡眠期或夜間，腦電圖異常放電多位于同側半球內。臨床下發作也好發于腦炎患者中，尤其是抗-NMDAR腦炎、抗-LGI1腦炎。Alessandra等[7]對30例診斷明確的自身免疫性腦炎的患者進行癲癇發作的腦電圖評估，結果發現36.6%（11/30）的患者有臨床下發作，比普通癲癇患者（5.3%）和顳葉癲癇患者（8.3%）觀察到的百分比高得多，記錄的臨床下發作中有75%發生在睡眠期間。在LGI1腦炎患者中，同樣也監測到頻繁的臨床下癲癇發作[8]，因此對患者進行腦電圖監測能夠更好的指導治療，控制癲癇癥狀的發作，有效預防認知功能的損害，進一步證實長程視頻腦電圖的監測能夠幫助識別不易察覺的癲癇發作，有助于提高臨床下癲癇發作的發現率，并且在睡眠中的腦電圖發作性改變對癲癇患者來說至關重要，因為有可能導致患者的認知障礙。
3.2 臨床下發作與臨床發作
臨床下癲癇發作通常不會產生行為改變，因為他們發生的空間有限，不會點燃足夠的神經元異常放電以引起發作癥狀或可被發現的臨床跡象。在最早的報道中，臨床下癲癇發作的癥狀表現與發作開始時神經元的數量有關或者癲癇發作的部位不能產生可被發現的臨床癥狀，比如海馬。Wennberg等[9]的研究表明，源自海馬體的癲癇發作傳播的可能性較小（28%），并且不大可能產生臨床癥狀（23%）。在局部或傳播部位中，只有7%的神經元在臨床下發作期間顯示出增加的放電率，而在先兆過程中有14%的神經元顯示出增加的放電率，在癲癇發作期失去意識的則有36%的顯示出放電率。因此過度放電的神經元數量似乎決定了癲癇發作的最終程度以及產生臨床癥狀的可能性。臨床下發作與癲癇臨床發作關系密切，具有評估癲癇致癇區的作用，并且可能與臨床發作起源于同一部位，具有相同的解剖學來源。當臨床下發作與臨床發作起源于同一部位的癲癇患者，其癲癇發作的結局更佳。根據研究發現，存在多個臨床下放電部位的癲癇患者，其術后復發癲癇發作的可能性更高，因此臨床下發作有助于幫助指導手術決策并預估患者術后結局。盡管有學者認為并不存在臨床下癲癇發作，在臨床下發作期間進行更復雜的神經心理測試可能會發現細微的認知或其他行為改變，而這些變化通常在視頻監測中不明顯。確實如此，盡管沒有明顯的主觀癥狀發生，但臨床下發作可能會引起短暫的認知障礙，甚至發作間期癲癇樣放電也會產生短暫的認知障礙[10-12]，這也進一步表明臨床下發作與臨床發作可能具有相同的臨床意義。
3.3 臨床下發作與癲癇外科
越來越多的研究發現，臨床下癲癇發作有助于癲癇外科術前評估及預測術后結局。Farooque等[13]的研究發現當臨床下癲癇發作與臨床發作來自同一部位，并且該部位在手術中切除時，有64%的患者手術效果良好。相反，如果臨床下發作來自與臨床發作不同的區域，并且該區域不在切除范圍內，則83%的患者手術效果較差。并且手術結果的相關性不僅與臨床下發作和臨床發作區域一致性的影響，而且還受臨床下發作擴散到其發作區域之外的能力和擴散性質的影響。當SCSs與臨床發作來自不同的區域并且傳播至其他區域時，手術效果較差。如果擴散方式與臨床發作不同，那臨床下發作可能存在另一個潛在的癲癇網絡，該網絡可能與臨床發作網絡相關。一項納入322例年齡小于18歲的局灶性癲癇患者進行長程視頻腦電圖監測時發現，有18%的患者出現臨床下發作。在診斷過程中，有85%的臨床下發作存在補充價值，有助于癲癇發作區定位53%，表明多灶性癲癇發作區占20%，并有12%的病例中影響抗癲癇藥物的治療[14]。在一項納入123例視頻腦電圖監測發現臨床下發作和臨床發作的癲癇患者，均進行癲癇手術，并至少接受一年的術后隨訪。結果示在一年的隨訪中，有69例（56.1%）患者無癲癇發作。在68例（55.3%）患者中，臨床下發作和臨床發作位置完全一致[15]。Spilioti等[16]的研究納入145例難治性局灶性癲癇患者，他們接受顱內電極植入和術中直接皮層刺激進行功能定位，結果示臨床下發作發生在約1/4的皮層刺激中，且多數情況下，經皮層刺激引起臨床下發作和顱內電極監測到的自發癲癇放電來自同一區域，這部分患者進行切除術后均有良好的效果。這更加表明臨床下發作與臨床發作來源于同一致癇區的患者可能更適合癲癇外科手術。
3.4 臨床下發作與腦電圖
頭皮腦電圖監測到的異常放電往往經過顱骨、腦脊液、腦膜等的衰減，并且需要一定的發作來源面積及異常同步的神經元放電數量。經研究大約需要至少為10～20 cm2的腦回面積才能監測到異常放電[17]。因此需要重視對患者進行長程視頻腦電圖監測，提高臨床下電發作的發現率，更好地管理癲癇患者。
3.5 本研究的不足
本研究是一項回顧性研究，納入的臨床下發作癲癇患者數量較少，不能更好地反映臨床下癲癇發作的腦電圖特征，需進一步增加樣本數量，盡可能包含多種腦電圖起源類型的局灶性癲癇患者，使腦電圖分析結果更具有普適性。臨床下發作癲癇患者可能存在短暫性認知功能障礙，應在電發作期間進一步進行神經心理學方面的評估，使結果更加可靠。本研究跟蹤隨訪不足，應進一步觀察患者在調整用藥后，腦電圖減少電發作后，癲癇癥狀控制情況及其它神經功能的改善情況。本研究應納入存在臨床下發作的癲癇外科術后患者，進一步探究臨床下發作的臨床意義。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇（Epilepsy）是一種常見的由多種病因引起的神經系統慢性疾病，是由于大腦中異常過度或同步的的神經元活動而導致的短暫出現的癥狀和/或體征。在過去的大部分研究中，大家都關注于存在可被注意到臨床發作癥狀的癲癇發作。近年來，越來越多的研究開始關注于存在腦電圖發作演變的電發作模式，又稱為臨床下發作（Subclinical seizures，SCSs ）。臨床下發作的定義是無癥狀的發作期腦電圖放電，并缺乏知覺或行為改變，但這些放電不同于持續的發作間期的背景活動，并表現出頻率、波幅或空間的演變。通過越來越多的研究證實，對臨床下癲癇發作的重視，在評估患者癲癇癥狀控制情況，調整抗癲癇藥物（Antiepilepstic drugs，AEDs）的使用，輔助癲癇外科術前評估及術后手術結局的預測、評估癲癇患者是否停藥、預測疾病復發等方面具有重要的臨床意義。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2020年1月—2021年1月就診于天津醫科大學總醫院神經內科門診及住院的額顳葉癲癇患者。該研究獲得天津醫科大學總醫院醫學倫理委員會審核批準及患者知情同意。
1.1.1 納入標準
① 符合2017年國際抗癲癇聯盟（ILAE）局灶性癲癇的診斷標準；② 完成24小時視頻腦電圖監測、3T頭部磁共振成像（MRI）檢查；③ 視頻腦電圖監測到臨床發作或存在腦電圖發作模式演變；④ 臨床下發作腦電圖演變時間≥10 s，視頻監測患者無發作性動作、無主訴主觀感受、無可見意識障礙、陪護人員及親屬未發現監測者慣常發作等。
1.1.2 排除標準
① 有癲癇急性癥狀性發作：嚴重肝腎功能不全、電解質紊亂、血糖異常等；② 腦電圖提示全面性起源、未知起源、僅存在間期放電、偽差干擾大等；③ 腦電圖檢查不能配合者、監測時間不滿24小時者；④ 既往有嚴重的內科疾病、進行性腦部疾病、精神疾病等病史。
1.2 方法
1.2.1 癲癇患者的資料搜集
入組癲癇患者的資料包括一般資料和臨床資料。一般資料包括患者的基本信息：姓名、年齡、性別。臨床資料包括患者的既往史（手術史、腦部疾病史、家族史等）、發作持續時間、發作次數、發作于睡眠期/清醒期、抗癲癇藥物服用情況、影像學檢查結果、發作間期放電。根據患者24小時視頻腦電圖監測結果，將入組患者分為臨床下發作組和臨床發作組。
1.2.2 24小時視頻腦電圖資料
采用美國Nicolet公司的數字視頻腦電圖監測儀，參照國際10-20系統安置電極，使用盤狀電極安放19個記錄電極，2個參考電極。參考電極采用雙側耳垂（A1、A2）或頭頂參考法（Cz）。參數設置為高頻濾波70 Hz，低頻濾波0.5 Hz，紙速30 mm/s。每位患者均采用針灸針行雙側蝶骨電極監測，腦電圖監測總時長為24小時，均行睜閉眼實驗，過度換氣，閃光刺激等誘發試驗，均予以心電監測，肌電監測，腦電圖報告均由專業腦電圖醫師和癲癇專科醫師共同判讀。
1.3 統計學方法
本研究采用SPSS Statistics 22統計軟件，對入組患者的一般資料和臨床資料進行描述性分析，連續數據采用±s表示，計數資料以例數和構成比表示，各影響因素之間采用Spearman相關分析，進行獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗、χ2檢驗、行雙尾Fisher精確檢驗，以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇患者一般資料和臨床資料分析
本研究共納入18例局灶性癲癇患者，其中男12例、女6例，年齡19～74歲，平均年齡為（49.16±17.45）歲。在18例患者中，根據患者既往癲癇發作形式，其中局灶運動起源共16例、局灶非運動起源2例。在AEDs服用情況中，未服用藥物的有2例、服用1種藥物的有3例、服用2種藥物的有9例、服用3種藥物的有3例、服用4種藥物的有1例。在18例患者中，頭部MRI檢查異常者共10例、未見異常者8例。在18例患者中，發作間期放電位于左側8例、右側7例、雙側2例、1例患者未見發作間期放電。見表1。
表1
癲癇患者的一般資料和臨床資料
Table1.
General and clinical data of patients with epilepsy
2.2 視頻腦電圖資料分析
根據患者24小時視頻腦電圖監測結果：在18例患者中，共捕捉到臨床發作34次（9/18）、臨床下發作280次（11/18），其中2例患者既有臨床發作又有臨床下發作。在18例患者中，癲癇發作持續時間：臨床發作組為（27.43±17.73）s，中位數值30 s，臨床下發作組為（20.10±15.68）s，中位數值13 s，兩組比較差異具有統計學意義（P=0.013）。在臨床下發作組中，睡眠期發作163次、清醒期發作117次。在臨床發作組中，睡眠期發作16次、清醒期發作18次。兩組在睡眠期的差異具有統計學意義（P=0.044）。18例患者中，根據腦電圖起源部位，以額區為主，臨床下發作235次、臨床發作15次；以顳區為主，臨床下發作26次、臨床發作19次；以額顳區為主，臨床下發作19次、未捕捉到臨床發作。腦電圖監測未捕捉到頂葉、枕葉、多灶等起源的患者。在兩組比較中，腦電圖額葉起源的差異具有統計學意義（P=0.001）。18例患者在累及導聯數中，<6個導聯，臨床下發作270次、未發現臨床發作；兩組差異具有統計學意義（P=0.001）。≥6個導聯，臨床下發作10次、臨床發作34次。對兩組的視頻腦電圖資料進行分析，結果發現，臨床下發作組較臨床發作組在額葉起源的癲癇患者中較易出現。臨床下發作更易在睡眠期發聲，電發作持續時間短，累及的導聯數少。見表2。
表2
兩組視頻腦電圖資料比較分析
Table2.
Comparative analysis of two groups of video EEG data
根據患者發作間期放電部位與臨床下發作起源、臨床發作起源部位是否一致進行統計分析。臨床下發作起源與臨床發作起源在發作間期放電一致性比較中P<0.002，差異具有統計學意義。表明臨床下發作起源于與發作間期放電一致的部位。見表3。
表3
兩組發作起源與發作間期放電關系
Table3.
The relationship between the origin of seizures and interictal discharge in the two groups
根據臨床下發作患者腦電圖起源部位，進一步比較不同起源部位與發作時間（清醒期、睡眠期）的關系。在臨床下發作組中，額葉為主的患者，清醒期發作101次、睡眠期發作134次；顳葉為主的患者中，清醒期發作9次、睡眠期發作17次；額顳葉為主的患者中，清醒期發作7次、睡眠期發作12次。通過比較發現，臨床下發作組在不同腦電圖起源部位中，睡眠期發作都比清醒期發作占比率高，但在統計學分析中，差異不具有統計學意義。但在總的睡眠期與清醒期的比較中P<0.05，差異具有統計學意義，也說明臨床下發作在睡眠期更易發生。見表4。
表4
臨床下發作不同起源部位與發作時間（睡眠期/清醒期）比較
Table4.
Comparison of different origins of seizures and time of seizures (sleeping period/waking period) under clinical conditions
2.3 各因素的統計學分析
分別對臨床下發作組與臨床發作組在MRI、發作間期放電、發作時間（睡眠期/清醒期）、AEDs使用數量、腦電圖起源部位、發作累及導聯數等方面進行Spearman相關因素分析，采用雙尾Fisher精確檢驗。在Spearman相關因素分析中顯示，臨床下發作組與睡眠期（P=0.000）呈正相關，與MRI正常呈負相關（P=0.002），表明臨床下發作在睡眠期更易發生，且MRI異常的患者更容易出現臨床下發作。臨床發作組與AEDs數量（P=0.021）呈正相關，發作頻繁患者多為難治性癲癇，可能更易表現為臨床發作。見表5、表6。
表5
臨床下發作組Spearman相關分析
Table5.
Spearman correlation analysis of subclinical seizure group
表6
臨床發作組Spearman相關分析
Table6.
Spearman correlation analysis of clinical seizure group
2.4 結論
在本研究中，腦電圖額葉起源的患者更易出現臨床下發作（P=0.001）。這可能與額葉癲癇的患者具有發作頻繁、呈簇狀發作、常表現為認知、情緒方面、在睡眠中發作不易訴說的特點有關。臨床下發作持續時間短（P=0.003），累及導聯數少，多為<6個導聯（P=0.001），這可能與臨床下發作點燃的異常神經元放電數量、面積較少或發作部位不易產生臨床癥狀有關，僅在腦電圖監測下表現為電發作。臨床下發作起源與發作間期放電具有一致性（P=0.002），提示臨床下發作可能起源于與發作間期放電一致的部位。臨床下發作組與睡眠期呈正相關（P=0.000），與核磁正常呈負相關（P=0.004），表明臨床下發作在睡眠期更易發生，且核磁異常的患者更容易出現臨床下發作。臨床發作組與AEDs數量呈正相關，可能與臨床發作頻繁的患者多為難治性癲癇患者有關。臨床下發作具有持續時間短、睡眠期更易發生的特點，且常規腦電圖難以捕捉到臨床下發作，因此加強對癲癇患者長程視頻腦電圖監測，重視睡眠期腦電圖的判讀，有助于發現患者的臨床下發作，進一步完善癲癇患者的管理。
3 討論
3.1 臨床下發作定義及特點
臨床下癲癇發作的定義是由發作組成的發作性腦電圖模式的改變（顯示出合理的腦電圖區域，以及頻率、波幅、形態的適當空間演變），但是沒有臨床癲癇發作跡象、行為改變或主觀感覺癥狀（微覺醒或心率的改變），且發作持續時間≥10 s。在本研究中，18例患者共捕捉到臨床下發作280次。其中腦電圖額葉起源，臨床下發作235次，占83.9%；顳葉起源，臨床下發作26次，占9.3%；額顳葉起源，臨床下發作19次，占6.8%。本研究中，腦電圖額葉起源的患者更易出現臨床下發作，臨床下發作持續時間短，且更易在睡眠期發生。研究也表明在額葉癲癇患者中，臨床下發作最頻繁[1]。在一項回顧性研究中，對癲癇患者進行視頻腦電圖監測，其中臨床下癲癇發作的平均放電持續時間為47.18 s。在多因素Logistic回歸分析中，藥物難治性癲癇、核磁異常和發作間期放電與臨床下癲癇發作獨立相關，并且臨床下癲癇發作主要在夜間和睡眠中發生，而不是在清醒和白天中發生，在21:00～03:00發生的可能性更高，而在09:00～12:00發生的可能性較小[2]。在大部分癲癇發作中，異常放電常常局限在半球內，若傳播到對側，也是按照一定的順序傳播。當采用顱內深部電極對顳葉癲癇患者進行發作監測時，發現最常見的傳播方式是先傳播到同側額葉，然后到對側額葉，最后到對側顳葉。因此癲癇發作的傳播方式大概可以分為發作僅同側傳播，發作在同側和對側逐漸擴散或順序擴散，整個半球向對側傳播[3]。額葉癲癇患者由于發作時間短暫、且常伴有復雜的運動活動及情感現象，與各腦葉之間聯系緊密，因此癥狀發作傳播迅速及廣泛，導致癥狀學及腦電圖特征的評估存在一定的困難。最近一項對36例難治性額葉癲癇患者的研究發現，局灶性發作間期癲癇樣放電比顳葉癲癇少，發作間期棘波分布廣泛，其中節律性θ活動是發作性腦電圖最常見的模式（20.5%），與顳葉癲癇相比，重復出現的棘波和快速活動比顳葉癲癇常見[4]。據研究，存在單側額葉棘波放電的患者，即使沒有可被觀察到的行為表現，也可能存在皮層語言功能的損害[5]。這可能是額葉癲癇患者臨床下發作不易被察覺的原因，并且在顳葉癲癇患者中，發作年齡小于18歲的，存在雙側發作間期放電的患者更容易出現臨床下發作[6]。在局灶性臨床下癲癇發作的患者中幾乎都存在發作間期放電，且好發于睡眠期或夜間，腦電圖異常放電多位于同側半球內。臨床下發作也好發于腦炎患者中，尤其是抗-NMDAR腦炎、抗-LGI1腦炎。Alessandra等[7]對30例診斷明確的自身免疫性腦炎的患者進行癲癇發作的腦電圖評估，結果發現36.6%（11/30）的患者有臨床下發作，比普通癲癇患者（5.3%）和顳葉癲癇患者（8.3%）觀察到的百分比高得多，記錄的臨床下發作中有75%發生在睡眠期間。在LGI1腦炎患者中，同樣也監測到頻繁的臨床下癲癇發作[8]，因此對患者進行腦電圖監測能夠更好的指導治療，控制癲癇癥狀的發作，有效預防認知功能的損害，進一步證實長程視頻腦電圖的監測能夠幫助識別不易察覺的癲癇發作，有助于提高臨床下癲癇發作的發現率，并且在睡眠中的腦電圖發作性改變對癲癇患者來說至關重要，因為有可能導致患者的認知障礙。
3.2 臨床下發作與臨床發作
臨床下癲癇發作通常不會產生行為改變，因為他們發生的空間有限，不會點燃足夠的神經元異常放電以引起發作癥狀或可被發現的臨床跡象。在最早的報道中，臨床下癲癇發作的癥狀表現與發作開始時神經元的數量有關或者癲癇發作的部位不能產生可被發現的臨床癥狀，比如海馬。Wennberg等[9]的研究表明，源自海馬體的癲癇發作傳播的可能性較小（28%），并且不大可能產生臨床癥狀（23%）。在局部或傳播部位中，只有7%的神經元在臨床下發作期間顯示出增加的放電率，而在先兆過程中有14%的神經元顯示出增加的放電率，在癲癇發作期失去意識的則有36%的顯示出放電率。因此過度放電的神經元數量似乎決定了癲癇發作的最終程度以及產生臨床癥狀的可能性。臨床下發作與癲癇臨床發作關系密切，具有評估癲癇致癇區的作用，并且可能與臨床發作起源于同一部位，具有相同的解剖學來源。當臨床下發作與臨床發作起源于同一部位的癲癇患者，其癲癇發作的結局更佳。根據研究發現，存在多個臨床下放電部位的癲癇患者，其術后復發癲癇發作的可能性更高，因此臨床下發作有助于幫助指導手術決策并預估患者術后結局。盡管有學者認為并不存在臨床下癲癇發作，在臨床下發作期間進行更復雜的神經心理測試可能會發現細微的認知或其他行為改變，而這些變化通常在視頻監測中不明顯。確實如此，盡管沒有明顯的主觀癥狀發生，但臨床下發作可能會引起短暫的認知障礙，甚至發作間期癲癇樣放電也會產生短暫的認知障礙[10-12]，這也進一步表明臨床下發作與臨床發作可能具有相同的臨床意義。
3.3 臨床下發作與癲癇外科
越來越多的研究發現，臨床下癲癇發作有助于癲癇外科術前評估及預測術后結局。Farooque等[13]的研究發現當臨床下癲癇發作與臨床發作來自同一部位，并且該部位在手術中切除時，有64%的患者手術效果良好。相反，如果臨床下發作來自與臨床發作不同的區域，并且該區域不在切除范圍內，則83%的患者手術效果較差。并且手術結果的相關性不僅與臨床下發作和臨床發作區域一致性的影響，而且還受臨床下發作擴散到其發作區域之外的能力和擴散性質的影響。當SCSs與臨床發作來自不同的區域并且傳播至其他區域時，手術效果較差。如果擴散方式與臨床發作不同，那臨床下發作可能存在另一個潛在的癲癇網絡，該網絡可能與臨床發作網絡相關。一項納入322例年齡小于18歲的局灶性癲癇患者進行長程視頻腦電圖監測時發現，有18%的患者出現臨床下發作。在診斷過程中，有85%的臨床下發作存在補充價值，有助于癲癇發作區定位53%，表明多灶性癲癇發作區占20%，并有12%的病例中影響抗癲癇藥物的治療[14]。在一項納入123例視頻腦電圖監測發現臨床下發作和臨床發作的癲癇患者，均進行癲癇手術，并至少接受一年的術后隨訪。結果示在一年的隨訪中，有69例（56.1%）患者無癲癇發作。在68例（55.3%）患者中，臨床下發作和臨床發作位置完全一致[15]。Spilioti等[16]的研究納入145例難治性局灶性癲癇患者，他們接受顱內電極植入和術中直接皮層刺激進行功能定位，結果示臨床下發作發生在約1/4的皮層刺激中，且多數情況下，經皮層刺激引起臨床下發作和顱內電極監測到的自發癲癇放電來自同一區域，這部分患者進行切除術后均有良好的效果。這更加表明臨床下發作與臨床發作來源于同一致癇區的患者可能更適合癲癇外科手術。
3.4 臨床下發作與腦電圖
頭皮腦電圖監測到的異常放電往往經過顱骨、腦脊液、腦膜等的衰減，并且需要一定的發作來源面積及異常同步的神經元放電數量。經研究大約需要至少為10～20 cm2的腦回面積才能監測到異常放電[17]。因此需要重視對患者進行長程視頻腦電圖監測，提高臨床下電發作的發現率，更好地管理癲癇患者。
3.5 本研究的不足
本研究是一項回顧性研究，納入的臨床下發作癲癇患者數量較少，不能更好地反映臨床下癲癇發作的腦電圖特征，需進一步增加樣本數量，盡可能包含多種腦電圖起源類型的局灶性癲癇患者，使腦電圖分析結果更具有普適性。臨床下發作癲癇患者可能存在短暫性認知功能障礙，應在電發作期間進一步進行神經心理學方面的評估，使結果更加可靠。本研究跟蹤隨訪不足，應進一步觀察患者在調整用藥后，腦電圖減少電發作后，癲癇癥狀控制情況及其它神經功能的改善情況。本研究應納入存在臨床下發作的癲癇外科術后患者，進一步探究臨床下發作的臨床意義。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
