引用本文: 翁愛彬, 翚小愉, 林清雙. 癲癇患兒丙戊酸鈉使用致藥物性肝功能變化的相關性研究. 癲癇雜志, 2022, 8(2): 123-126. doi: 10.7507/2096-0247.202111002 復制
癲癇在各種神經系統疾病中很常見,是一種腦疾病。它的具體癥狀包括突然昏迷、四肢無法控制的抽搐、唾液腺液體分泌增加[1, 2]。在各種癲癇的治療中,作為一線抗癲癇發作藥物已使用了半個世紀之久的丙戊酸鈉(Sodium valproate,VPA),被臨床廣泛使用[3]。臨床利用VPA的血藥濃度監測[4](有效治療濃度50~100 μg/mL[5])與患兒的臨床癥狀判斷患兒的效果,而其不良反應肝功能異常,甚至在肝毒性嚴重時導致肝壞死阻礙了VAP的長期使用[6]。肝功能相關指標[7]是指導臨床判斷肝功能異常的直觀數據,故本研究擬討論各濃度范圍與肝功能變化關系。
1 資料與方法
1.1 資料來源
回顧性收集2018年6月—2021年3月期間在莆田學院附屬醫院監測VPA血藥濃度以及進行肝功能檢查的0~14歲的癲癇患兒350例,其中男211例(60.3%),年齡均值為(6.7±3.6);女139例(39.7%),年齡均值為(5.8±3.4)歲。隨機抽取350名同期在我院健康查體的0~14歲兒童的生化常規作為對照組,其中男207例(59.1%)、女143例(40.9%)。男女的構成比、年齡之間差異無統計學意義。該研究獲得莆田學院附屬醫院醫學倫理委員會審核批準及患兒監護人知情同意。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 0~14歲診斷為癲癇且無其他并發癥或疾病的患兒;② 單用VPA治療癲癇,丙戊酸血藥濃度監測取血點為達穩態濃度時,同時監測肝功能檢查,監測肝功能與VPA血藥濃度時未聯合其他藥品。
1.2.2 排除標準
① 有其他疾病、并發癥需聯合用藥的癲癇患兒;② 肝、腎功能異常患兒。
1.3 觀察指標
觀察符合納入標準的癲癇患兒的穩態VPA濃度,癲癇患兒與健康查體兒童的肝功能相關指標:總蛋白(Total protein,TP)、白蛋白(Albumin,ALB)、球蛋白(Globulin,GLB)、白蛋白/球蛋白(Albumin/Globulin,A/G)、總膽紅素(Total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(Direct bilirubin,DBIL)、谷丙轉氨酶(Alanine amino transferase,ALT)、谷草轉氨酶(Aspartate amino transferase,AST)、谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶(Aspartate aminotransferase/Alanine aminotransferas,AST/ALT)。
1.4 統計學分析
使用SPSS 26.0進行統計分析,方差齊性組別指標用 ±s表示,使用單因素t檢驗和χ2檢驗對相關數據進行分析,以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 VPA組與對照組肝功能指標的對比
VPA組患兒均按照說明書給予丙戊酸鈉劑量給予10~40 mg/(kg·d)。對照組從在本院健康查體的0~14歲的兒童中隨機抽取,查閱門診首頁,無后期相關疾病診斷。VPA組與對照組肝功能均無統計學差異(P>0.05)。
2.2 不同VPA濃度范圍肝功能指標的比較
各VPA濃度范圍組ALT、AST和AST/ALT存在差異(P<0.05),通過兩兩比較發現高VPA濃度范圍組(>100 μg/mL)的ALT、AST明顯較低VPA濃度范圍組(<50 μg/mL)與治療VPA濃度范圍組(50~100 μg/mL)升高(P<0.05)。排除其他可能的混雜因素影響,分析不同VPA范圍組與肝功能的相關,結果顯示不同VPA濃度范圍組與ALT、AST、AST/ALT、TBIL和DBIL的相關性存在統計學意義(P<0.05),見表1。

2.3 VPA所致肝損傷和肝臟生化學檢查異常發生情況
350例患兒中有1例發生VPA所致肝損傷,發生率為0.29%;38例肝功能指標檢查異常,發生率為10.88%。性別、年齡和VPA血藥濃度進行χ2檢驗。其中,肝臟生化學檢查異常的女17例、男21例。低血藥濃度組10例、治療濃度組18例、高血藥濃度組10例。不同性別、年齡、血藥濃度所致肝臟生化學異常發生率結果見表2,可見不同性別導致異常的發生率無統計學意義(P>0.05),不同VPA血藥濃度范圍組引起肝功能生化異常的發生率差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論
在本次研究中可知男性和女性的VPA血藥濃度之間的相關性無統計學意義。與部分國內外文獻報道存在差異,陳榮在36例男女童的研究中發現男童和女童的VPA清除率存在一定差異[8]。研究顯示,性別為男癲癇患兒的腎小球濾過率比女性患兒高,葡萄糖醛酸較多,可能導致血藥濃度出現性別上的差異,但本次研究中未體現這一規律。
本研究發現,VPA血藥濃度在正常范圍內時是安全的,按常規使用VPA僅發現1例患者發生了藥物性肝損傷。但在研究中仍發現較多因服用VPA導致肝功能指標異常的情況,從表2中可以看出,在38例服用VPA引起的肝臟生化檢查異常的病例中,男性的發生率為9.95%,女性為12.23%。VPA血藥濃度分組中服用VPA所致肝功能指標異常發生率為:血藥濃度<50 μg/mL組為7.55%;50~100 μg/mL組為8.33%;>100 μg/mL組為22.5%。高血藥濃度組肝功能指標異常發生率明顯較低血藥濃度組、治療血藥濃度組高,差異有統計學意義。這表明血液中VPA濃度高于100 μg/mL的患者有更大幾率出現異常,而作為反映肝功能異常的“前哨”指標ALT和AST可以更早地反映出肝損害[9, 10]。在臨床治療過程中警惕血藥濃度過高的情況,及時調整VPA的給藥劑量[11],降低引起不良反應的可能。癲癇的藥物治療要求臨床對患者實行個體化治療,以減少因藥物帶來的機體損害[12]。
VPA的血藥濃度監測不僅是判斷癲癇治療效果的有效指標,還應被重視作為避免因藥物治療導致各種不良反應的“風向標”[13]。高血藥濃度組出現更多的肝功能指標異常雖未導致患兒出現肝損傷,但應及時調整劑量以保護患兒各項機體功能。本研究中發現治療濃度組出現的肝功指標異常發生率,是否與患者個體何種代謝基因有關[14-16],仍待進一步研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇在各種神經系統疾病中很常見,是一種腦疾病。它的具體癥狀包括突然昏迷、四肢無法控制的抽搐、唾液腺液體分泌增加[1, 2]。在各種癲癇的治療中,作為一線抗癲癇發作藥物已使用了半個世紀之久的丙戊酸鈉(Sodium valproate,VPA),被臨床廣泛使用[3]。臨床利用VPA的血藥濃度監測[4](有效治療濃度50~100 μg/mL[5])與患兒的臨床癥狀判斷患兒的效果,而其不良反應肝功能異常,甚至在肝毒性嚴重時導致肝壞死阻礙了VAP的長期使用[6]。肝功能相關指標[7]是指導臨床判斷肝功能異常的直觀數據,故本研究擬討論各濃度范圍與肝功能變化關系。
1 資料與方法
1.1 資料來源
回顧性收集2018年6月—2021年3月期間在莆田學院附屬醫院監測VPA血藥濃度以及進行肝功能檢查的0~14歲的癲癇患兒350例,其中男211例(60.3%),年齡均值為(6.7±3.6);女139例(39.7%),年齡均值為(5.8±3.4)歲。隨機抽取350名同期在我院健康查體的0~14歲兒童的生化常規作為對照組,其中男207例(59.1%)、女143例(40.9%)。男女的構成比、年齡之間差異無統計學意義。該研究獲得莆田學院附屬醫院醫學倫理委員會審核批準及患兒監護人知情同意。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
① 0~14歲診斷為癲癇且無其他并發癥或疾病的患兒;② 單用VPA治療癲癇,丙戊酸血藥濃度監測取血點為達穩態濃度時,同時監測肝功能檢查,監測肝功能與VPA血藥濃度時未聯合其他藥品。
1.2.2 排除標準
① 有其他疾病、并發癥需聯合用藥的癲癇患兒;② 肝、腎功能異常患兒。
1.3 觀察指標
觀察符合納入標準的癲癇患兒的穩態VPA濃度,癲癇患兒與健康查體兒童的肝功能相關指標:總蛋白(Total protein,TP)、白蛋白(Albumin,ALB)、球蛋白(Globulin,GLB)、白蛋白/球蛋白(Albumin/Globulin,A/G)、總膽紅素(Total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(Direct bilirubin,DBIL)、谷丙轉氨酶(Alanine amino transferase,ALT)、谷草轉氨酶(Aspartate amino transferase,AST)、谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶(Aspartate aminotransferase/Alanine aminotransferas,AST/ALT)。
1.4 統計學分析
使用SPSS 26.0進行統計分析,方差齊性組別指標用 ±s表示,使用單因素t檢驗和χ2檢驗對相關數據進行分析,以P值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 VPA組與對照組肝功能指標的對比
VPA組患兒均按照說明書給予丙戊酸鈉劑量給予10~40 mg/(kg·d)。對照組從在本院健康查體的0~14歲的兒童中隨機抽取,查閱門診首頁,無后期相關疾病診斷。VPA組與對照組肝功能均無統計學差異(P>0.05)。
2.2 不同VPA濃度范圍肝功能指標的比較
各VPA濃度范圍組ALT、AST和AST/ALT存在差異(P<0.05),通過兩兩比較發現高VPA濃度范圍組(>100 μg/mL)的ALT、AST明顯較低VPA濃度范圍組(<50 μg/mL)與治療VPA濃度范圍組(50~100 μg/mL)升高(P<0.05)。排除其他可能的混雜因素影響,分析不同VPA范圍組與肝功能的相關,結果顯示不同VPA濃度范圍組與ALT、AST、AST/ALT、TBIL和DBIL的相關性存在統計學意義(P<0.05),見表1。

2.3 VPA所致肝損傷和肝臟生化學檢查異常發生情況
350例患兒中有1例發生VPA所致肝損傷,發生率為0.29%;38例肝功能指標檢查異常,發生率為10.88%。性別、年齡和VPA血藥濃度進行χ2檢驗。其中,肝臟生化學檢查異常的女17例、男21例。低血藥濃度組10例、治療濃度組18例、高血藥濃度組10例。不同性別、年齡、血藥濃度所致肝臟生化學異常發生率結果見表2,可見不同性別導致異常的發生率無統計學意義(P>0.05),不同VPA血藥濃度范圍組引起肝功能生化異常的發生率差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論
在本次研究中可知男性和女性的VPA血藥濃度之間的相關性無統計學意義。與部分國內外文獻報道存在差異,陳榮在36例男女童的研究中發現男童和女童的VPA清除率存在一定差異[8]。研究顯示,性別為男癲癇患兒的腎小球濾過率比女性患兒高,葡萄糖醛酸較多,可能導致血藥濃度出現性別上的差異,但本次研究中未體現這一規律。
本研究發現,VPA血藥濃度在正常范圍內時是安全的,按常規使用VPA僅發現1例患者發生了藥物性肝損傷。但在研究中仍發現較多因服用VPA導致肝功能指標異常的情況,從表2中可以看出,在38例服用VPA引起的肝臟生化檢查異常的病例中,男性的發生率為9.95%,女性為12.23%。VPA血藥濃度分組中服用VPA所致肝功能指標異常發生率為:血藥濃度<50 μg/mL組為7.55%;50~100 μg/mL組為8.33%;>100 μg/mL組為22.5%。高血藥濃度組肝功能指標異常發生率明顯較低血藥濃度組、治療血藥濃度組高,差異有統計學意義。這表明血液中VPA濃度高于100 μg/mL的患者有更大幾率出現異常,而作為反映肝功能異常的“前哨”指標ALT和AST可以更早地反映出肝損害[9, 10]。在臨床治療過程中警惕血藥濃度過高的情況,及時調整VPA的給藥劑量[11],降低引起不良反應的可能。癲癇的藥物治療要求臨床對患者實行個體化治療,以減少因藥物帶來的機體損害[12]。
VPA的血藥濃度監測不僅是判斷癲癇治療效果的有效指標,還應被重視作為避免因藥物治療導致各種不良反應的“風向標”[13]。高血藥濃度組出現更多的肝功能指標異常雖未導致患兒出現肝損傷,但應及時調整劑量以保護患兒各項機體功能。本研究中發現治療濃度組出現的肝功指標異常發生率,是否與患者個體何種代謝基因有關[14-16],仍待進一步研究。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。