引用本文： 何娜, 宋旺, 劉曉蓉, 黎冰梅, 石奕武. HLA-A、B基因型與卡馬西平、奧卡西平致斑丘疹的相關性分析. 癲癇雜志, 2022, 8(2): 108-115. doi: 10.7507/2096-0247.202112010 復制
卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）和奧卡西平（Oxcarbazepine，OXZ）是臨床常用的芳香族抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs），且為第一代和第二代ASMs的典型代表，廣泛用于部分性癲癇或神經痛等的治療。OXC是CBZ的10-酮基衍生物[1]，與CBZ在治療部分性癲癇方面等效，經我國《抗癲癇藥物應用專家共識》推薦，OXC與CBZ等同為部分性癲癇的一線首選藥物[2]，但二者在藥物不良反應方面不盡相同。約16%的患者服用芳香族ASMs后會發生皮膚型不良反應，即皮疹，其臨床表現從輕型的斑丘疹（Maculopapular exanthema，MPE）、藥物超敏綜合癥（Drug hypersensitivity syndrome，HSS），到嚴重危及生命的Stevens-Johnson綜合癥（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis，TEN）[3]。MPE主要表現為皮膚的斑疹、丘疹，停止服用致敏藥物后1～2周內可自行消失，但卻是導致臨床撤藥或換藥的主要原因，影響ASMs療效。因此，如何安全、合理地使用芳香族ASMs成為臨床醫生面臨的難題之一，有必要尋找一種特異的方法或特異的標志物來指導臨床用藥，降低或避免ASMs相關皮疹的發病風險。
多項研究顯示人類白細胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）與芳香族ASMs導致的皮疹相關。在漢族人群中，HLA-B*15:02與CBZ導致的SJS/TEN強相關，HLA-A*24:02不僅與CBZ-SJS/TEN有關，且可能是芳香族ASMs-SJS/TEN的共同危險因素[4]，但HLA與 ASMs-MPE的相關性尚無定論。因此，本研究將針對HLA基因型與CBZ和OXC誘導的斑丘疹進行相關性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究采用病例-對照的研究方法，在我院收集2016年1月—2021年10月期間因服用CBZ或OXC后出現MPE的患者，納入皮疹組，其納入標準為：① 首次或再次服用CBZ、OXC前8周內出現皮膚不良反應，經皮膚科專科醫師診斷，根據藥疹的診斷和分型標準進行確診與分型[5]：MPE表現為皮膚的斑疹、丘疹，為藥源性斑丘疹；② 排除其他任何原因引起的皮疹，如其他過敏食物或藥物引起的皮疹、非藥物性皮疹如蕁麻疹等；③ 籍貫南方地區、相互無血緣關系且長期居住在南方地區的漢族人。同時期收集服用CBZ或OXC出現皮膚不良反應的耐受患者為非皮疹組，其納入標準為：① 服用CBZ或OXC等藥物2個月以上均未出現皮膚不良反應；② 籍貫南方地區、相互無血緣關系且長期居住在南方地區的漢族人。本研究經廣州醫科大學附屬第二醫院醫學倫理委員會審核批準且所有受試者知情同意。
1.2 HLA-A、B基因分型
使用EDTA抗凝管抽取患者4mL外周血，采用德國QIAGEN試劑盒（QIAamp DNA Blood Mini Kit）提取樣本外周血DNA，測定DNA純度和濃度后調至30 ng/μL，?80℃保存。使用ABI 3730測序儀（美國）對DNA進行HLA高分辨率分型測序。對有疑問的分型數據，運用PCR擴增、測序，測序結果與http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla網站進行比對，驗證分型結果。HLA-A、B高分辨分型由上海荻碩貝肯生物科技有限公司完成。
1.3 統計學分析
采用SPSS 22.0 軟件進行統計處理。計量資料用（
±s）表示，采用t檢驗；計數資料，采用χ2檢驗。以P 值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 CBZ和OXC皮疹組的一般資料比較
本研究共收集到100例服用CBZ和50例服用OXC后出現斑丘疹MPE的患者、同期收集到100例服用CBZ和50例服用OXC未出現皮疹的患者。CBZ皮疹組與非皮疹組、OXC皮疹組與非皮疹組在年齡、性別方面均無統計學差異；CBZ皮疹組與OXC皮疹組在年齡、性別方面亦無統計學差異（表1）。CBZ皮疹組平均潛伏期為（11.31±11.00）d，平均過敏劑量為（348.46±174.10）mg，明顯小于非皮疹組的維持劑量（616.63±334.96）mg，差異顯著（P<0.001）。OXC皮疹組平均潛伏期為（11.67±10.34）d，平均過敏劑量為（433.52±209.22）mg，明顯小于非皮疹組的維持劑量（563.51±254.10）mg，具有統計學差異（P=0.03）。臨床上常以200 mg CBZ相當于300 mg OXC，以此進行換算，OXC平均過敏劑量相當于（289.01±139.48）mg CBZ，CBZ與OXC在潛伏期、過敏劑量方面比較無統計學差異（表1）。
表1
卡馬西平與奧卡西平所致斑丘疹的臨床特征分析
Table1.
Clinical characteristics of MPE induced by CBZ or OXC
2.2 HLA-A基因型與CBZ和OXC皮疹的相關性
經過高分辨測序分型，共檢測到CBZ和OXC斑丘疹患者中有17個HLA-A基因分型（表2）。其中，HLA-A*24:02和A*30:01在CBZ皮疹組陽性率分別為28%和6%，明顯高于CBZ非皮疹組（16%和0%），均具有統計學差異（P值均為0.04）；而其他HLA-A基因型未發現有統計學差異。尚未發現HLA-A基因型與OXC皮疹有相關性。HLA-A基因型在CBZ皮疹組和OXC皮疹組之間亦未見有分布差異。
表2
HLA-A基因型與卡馬西平、奧卡西平斑丘疹的相關性分析
Table2.
Correlation analysis between HLA-A genotypes and CBZ-MPE or OXC-MPE
2.3 HLA-B基因型與CBZ和OXC皮疹的相關性
HLA-B基因型分型較多，在CBZ和OXC斑丘疹患者中共檢測出47個HLA-B基因分型（表3）。在這47個HLA-B基因型中，未發現某一基因型在皮疹組陽性率明顯高于非皮疹組的現象。而HLA-B*40:01在CBZ皮疹組陽性率為18%，明顯低于CBZ非皮疹組（40%），具有統計學差異（P<0.001；表3）。HLA-B基因型在CBZ皮疹組和OXC皮疹組之間亦未見有分布差異。
表3
HLA-B基因型與卡馬西平、奧卡西平斑丘疹的相關性分析
Table3.
Correlation analysis between HLA-B genotypes and CBZ-MPE or OXC-MPE
2.4 HLA-A、B基因型與皮疹的匯總分析
將CBZ和OXC皮疹匯總后綜合分析，發現HLA-A*24:02在總的皮疹組的陽性率為25.33%（38/150），明顯高于非皮疹組陽性率15.33%（23/150，P=0.045）；HLA-A*30:01在皮疹組陽性率為6.67%（10/150），明顯高于非皮疹組1.33%（2/150，P=0.039）；而HLA-B*40:01陽性率低于非皮疹組（33/150 vs. 62/150，P<0.001），差異均具有統計學意義（表4）。
表4
匯總后皮疹組與非皮疹組HLA基因型的對比分析
Table4.
Comparative analysis of HLA genotypes between pooled rash group and non-rash group
3 討論
CBZ和OXC均是臨床常用的芳香族ASMs，能有效控制癲癇發作及神經痛等。作為第二代ASMs，OXC是傳統ASMs—CBZ的衍生物，在肝臟內經代謝還原為活性的單羥基氧化物即10,11-二氫-10-羥-卡馬西平，與CBZ在化學結構上相似，藥理機制均為鈉離子通道阻滯劑[6]。在療效方面，OXC控制部分性癲癇與CBZ等效或略優于CBZ[7, 8]，經我國專家共識推薦二者均為癥狀性部分性癲癇的一線首選藥物[2]。在安全性方面，OXC總體不良反應發生率低于CBZ[1, 8, 9]，其中皮膚型藥物不良反應，即皮疹，是二者比較常見的不良反應之一。既往文獻報道OXC導致皮疹的發生率可達4%～9%[10, 11]，而CBZ引起皮疹的發生率在3.7%～11%之間[12-14]。在南方漢族人群中，OXC導致輕型斑丘疹的發生率為2.0%[1]，而CBZ導致斑丘疹的發生率為2.5%[15]。斑丘疹是臨床最常見的皮疹類型，主要表現為皮膚的斑疹、丘疹，停藥或予抗過敏治療后可快速消退；但如果快速撤停CBZ或OXC，可能誘發癲癇發作甚至出現癲癇持續狀態，是臨床醫師面臨的一個棘手問題，有必要尋找一種特異的方法或標志物來指導臨床用藥，降低或避免發病風險。
ASMs引起的皮疹通常認為是特異性反應，與藥物的劑量無關[10]。本研究中CBZ、OXC皮疹組的過敏劑量均明顯小于非皮疹組的維持劑量，差異顯著；CBZ皮疹的過敏劑量與折算后OXC皮疹組的過敏劑量無顯著性差異，有力地支持了這一論點。另外，皮疹一般發生在治療初期，超過90%的皮疹發生在開始ASMs治療的前8周[16]。本研究中CBZ和OXC所致皮疹的平均潛伏期均為11天左右，且二者的平均潛伏期無明顯差異。潛伏期短，過敏劑量小，均說明ASMs引起的皮疹為特異性反應。
隨著人類基因組學和藥物基因組學的不斷發展與研究，人類主要組織相容性復合體（Major histocompatibility complex，MHC）即HLA基因多態性在藥物所致皮膚不良反應中的重要性越來越突出。HLA基因位于人染色體6q21.3，是一群包含554個等位基因的復等位基因簇，根據其表達產物和功能，至少可分成3大類：HLA-Ⅰ類，包含A、B和C 3個位點；HLA-Ⅱ類，包含DR、DQ和DP 3個亞區；HLA-Ⅲ類，主要是與補體有關的基因等[17]。與ASMs所致皮疹密切相關的主要是HLA-I類基因。多項研究顯示CBZ-SJS/TEN與HLA-B*15:02強相關性，并在南方漢族及印度、泰國、馬來西亞等多個人群中得到證實[18-22]，并納入了CBZ說明書的黑框警告，在應用CBZ之前先篩查HLA-B*15:02基因可大大降低SJS/TEN的發生率[23]。而HLA-A*24:02不僅與CBZ-SJS/TEN有關，且可能是芳香族ASMs-SJS/TEN的共同危險因素[4]。
然而，臨床上芳香族ASMs引起皮疹更常見的類型為輕型的斑丘疹MPE，但其與HLA基因的相關性尚無定論。一項研究顯示，CBZ-MPE可能與HLA-A*31:01有關[24]；四川漢族人群中CBZ-MPE可能與HLA-A*02:01 和HLA-DRB1*14:05有關[25]；挪威的研究顯示HLA-A*31:01 及HLA-A*24:02可能為cADRs-MPE的危險因素[26]。在南方漢族人群中，早期一項多中心研究顯示HLA-A*24:02為ASMs-MPE的通用危險因素[4]；后續研究陸續顯示HLA-B*13:01[10]、HLA-DRB1*04:06[11]可能與OXC-MPE有關，HLA-A*24:02與HLA-B*38:02[11]可能與CBZ-MEP有關，經薈萃分析后，HLA-A*24:02與HLA-A*30:01可能為芳香族ASMs-MPE的通用危險因素[11]。而漢族人群的多項研究顯示，無論是CBZ-MPE、OXC-MPE，還是其他芳香族ASMs-MPE均與HLA-B*15:02無明顯相關性[1, 4, 10, 27]。本研究在CBZ-MPE（CBZ皮疹組）和OXC-MPE（OXC皮疹組）中用高分辨率測序分型發現17個HLA-A基因分型和47個HLA-B基因分型，其中HLA-A*24:02和A*30:01與CBZ-MPE有關，尚未發現HLA-A或B基因型與OXC皮疹有相關性；將CBZ和OXC所致皮疹匯總綜合分析后發現HLA-A*24:02和A*30:01在皮疹組陽性率高于非皮疹組，提示HLA-A*24:02和A*30:01可能為芳香族ASMs-MPE的通用危險因素，與既往研究一致[11]。MPE與HLA的相關性在各個研究群體中的結論不同，推測可能與人群特異性、研究樣本量、藥物特異性等有關，需進一步擴大樣本量進行相關關系研究。
在本研究中，我們發現HLA-B*40:01在CBZ皮疹組陽性率為18%，明顯低于CBZ非皮疹組（40%），經皮疹匯總分析，亦發現HLA-B*40:01在皮疹組的陽性率明顯低于非皮疹組，提示HLA-B*40:01與CBZ-MPE、甚至ASMs-MPE存在負相關性。既往研究顯示HLA-B*40:01、 B*07:02與CBZ-SJS/TEN存在負相關性[24, 28]，在對MPE的研究分析中發現HLA-B*58:01、HLA-DRB1*03:01與CBZ-MPE存在負相關性，提示這些因素可能是避免發生MPE的保護因素[25]。但HLA與MPE是否存在確切的負相關等位基因，需在多個群體中大樣本進行研究與探討，其機制也有待進一步深入研究。
綜上，本研究結果提示HLA-A*24:02和A*30:01與CBZ導致的斑丘疹有關，可能是芳香族ASMs的通用危險因素；尚未發現HLA-A或B基因型與OXC皮疹有相關性，需進一步擴大樣本量或多中心薈萃分析。建議在應用CBZ前篩選HLA基因，提高用藥安全。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）和奧卡西平（Oxcarbazepine，OXZ）是臨床常用的芳香族抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs），且為第一代和第二代ASMs的典型代表，廣泛用于部分性癲癇或神經痛等的治療。OXC是CBZ的10-酮基衍生物[1]，與CBZ在治療部分性癲癇方面等效，經我國《抗癲癇藥物應用專家共識》推薦，OXC與CBZ等同為部分性癲癇的一線首選藥物[2]，但二者在藥物不良反應方面不盡相同。約16%的患者服用芳香族ASMs后會發生皮膚型不良反應，即皮疹，其臨床表現從輕型的斑丘疹（Maculopapular exanthema，MPE）、藥物超敏綜合癥（Drug hypersensitivity syndrome，HSS），到嚴重危及生命的Stevens-Johnson綜合癥（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（Toxic epidermal necrolysis，TEN）[3]。MPE主要表現為皮膚的斑疹、丘疹，停止服用致敏藥物后1～2周內可自行消失，但卻是導致臨床撤藥或換藥的主要原因，影響ASMs療效。因此，如何安全、合理地使用芳香族ASMs成為臨床醫生面臨的難題之一，有必要尋找一種特異的方法或特異的標志物來指導臨床用藥，降低或避免ASMs相關皮疹的發病風險。
多項研究顯示人類白細胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）與芳香族ASMs導致的皮疹相關。在漢族人群中，HLA-B*15:02與CBZ導致的SJS/TEN強相關，HLA-A*24:02不僅與CBZ-SJS/TEN有關，且可能是芳香族ASMs-SJS/TEN的共同危險因素[4]，但HLA與 ASMs-MPE的相關性尚無定論。因此，本研究將針對HLA基因型與CBZ和OXC誘導的斑丘疹進行相關性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究采用病例-對照的研究方法，在我院收集2016年1月—2021年10月期間因服用CBZ或OXC后出現MPE的患者，納入皮疹組，其納入標準為：① 首次或再次服用CBZ、OXC前8周內出現皮膚不良反應，經皮膚科專科醫師診斷，根據藥疹的診斷和分型標準進行確診與分型[5]：MPE表現為皮膚的斑疹、丘疹，為藥源性斑丘疹；② 排除其他任何原因引起的皮疹，如其他過敏食物或藥物引起的皮疹、非藥物性皮疹如蕁麻疹等；③ 籍貫南方地區、相互無血緣關系且長期居住在南方地區的漢族人。同時期收集服用CBZ或OXC出現皮膚不良反應的耐受患者為非皮疹組，其納入標準為：① 服用CBZ或OXC等藥物2個月以上均未出現皮膚不良反應；② 籍貫南方地區、相互無血緣關系且長期居住在南方地區的漢族人。本研究經廣州醫科大學附屬第二醫院醫學倫理委員會審核批準且所有受試者知情同意。
1.2 HLA-A、B基因分型
使用EDTA抗凝管抽取患者4mL外周血，采用德國QIAGEN試劑盒（QIAamp DNA Blood Mini Kit）提取樣本外周血DNA，測定DNA純度和濃度后調至30 ng/μL，?80℃保存。使用ABI 3730測序儀（美國）對DNA進行HLA高分辨率分型測序。對有疑問的分型數據，運用PCR擴增、測序，測序結果與http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla網站進行比對，驗證分型結果。HLA-A、B高分辨分型由上海荻碩貝肯生物科技有限公司完成。
1.3 統計學分析
采用SPSS 22.0 軟件進行統計處理。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料，采用χ2檢驗。以P 值<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 CBZ和OXC皮疹組的一般資料比較
本研究共收集到100例服用CBZ和50例服用OXC后出現斑丘疹MPE的患者、同期收集到100例服用CBZ和50例服用OXC未出現皮疹的患者。CBZ皮疹組與非皮疹組、OXC皮疹組與非皮疹組在年齡、性別方面均無統計學差異；CBZ皮疹組與OXC皮疹組在年齡、性別方面亦無統計學差異（表1）。CBZ皮疹組平均潛伏期為（11.31±11.00）d，平均過敏劑量為（348.46±174.10）mg，明顯小于非皮疹組的維持劑量（616.63±334.96）mg，差異顯著（P<0.001）。OXC皮疹組平均潛伏期為（11.67±10.34）d，平均過敏劑量為（433.52±209.22）mg，明顯小于非皮疹組的維持劑量（563.51±254.10）mg，具有統計學差異（P=0.03）。臨床上常以200 mg CBZ相當于300 mg OXC，以此進行換算，OXC平均過敏劑量相當于（289.01±139.48）mg CBZ，CBZ與OXC在潛伏期、過敏劑量方面比較無統計學差異（表1）。
表1
卡馬西平與奧卡西平所致斑丘疹的臨床特征分析
Table1.
Clinical characteristics of MPE induced by CBZ or OXC
2.2 HLA-A基因型與CBZ和OXC皮疹的相關性
經過高分辨測序分型，共檢測到CBZ和OXC斑丘疹患者中有17個HLA-A基因分型（表2）。其中，HLA-A*24:02和A*30:01在CBZ皮疹組陽性率分別為28%和6%，明顯高于CBZ非皮疹組（16%和0%），均具有統計學差異（P值均為0.04）；而其他HLA-A基因型未發現有統計學差異。尚未發現HLA-A基因型與OXC皮疹有相關性。HLA-A基因型在CBZ皮疹組和OXC皮疹組之間亦未見有分布差異。
表2
HLA-A基因型與卡馬西平、奧卡西平斑丘疹的相關性分析
Table2.
Correlation analysis between HLA-A genotypes and CBZ-MPE or OXC-MPE
2.3 HLA-B基因型與CBZ和OXC皮疹的相關性
HLA-B基因型分型較多，在CBZ和OXC斑丘疹患者中共檢測出47個HLA-B基因分型（表3）。在這47個HLA-B基因型中，未發現某一基因型在皮疹組陽性率明顯高于非皮疹組的現象。而HLA-B*40:01在CBZ皮疹組陽性率為18%，明顯低于CBZ非皮疹組（40%），具有統計學差異（P<0.001；表3）。HLA-B基因型在CBZ皮疹組和OXC皮疹組之間亦未見有分布差異。
表3
HLA-B基因型與卡馬西平、奧卡西平斑丘疹的相關性分析
Table3.
Correlation analysis between HLA-B genotypes and CBZ-MPE or OXC-MPE
2.4 HLA-A、B基因型與皮疹的匯總分析
將CBZ和OXC皮疹匯總后綜合分析，發現HLA-A*24:02在總的皮疹組的陽性率為25.33%（38/150），明顯高于非皮疹組陽性率15.33%（23/150，P=0.045）；HLA-A*30:01在皮疹組陽性率為6.67%（10/150），明顯高于非皮疹組1.33%（2/150，P=0.039）；而HLA-B*40:01陽性率低于非皮疹組（33/150 vs. 62/150，P<0.001），差異均具有統計學意義（表4）。
表4
匯總后皮疹組與非皮疹組HLA基因型的對比分析
Table4.
Comparative analysis of HLA genotypes between pooled rash group and non-rash group
3 討論
CBZ和OXC均是臨床常用的芳香族ASMs，能有效控制癲癇發作及神經痛等。作為第二代ASMs，OXC是傳統ASMs—CBZ的衍生物，在肝臟內經代謝還原為活性的單羥基氧化物即10,11-二氫-10-羥-卡馬西平，與CBZ在化學結構上相似，藥理機制均為鈉離子通道阻滯劑[6]。在療效方面，OXC控制部分性癲癇與CBZ等效或略優于CBZ[7, 8]，經我國專家共識推薦二者均為癥狀性部分性癲癇的一線首選藥物[2]。在安全性方面，OXC總體不良反應發生率低于CBZ[1, 8, 9]，其中皮膚型藥物不良反應，即皮疹，是二者比較常見的不良反應之一。既往文獻報道OXC導致皮疹的發生率可達4%～9%[10, 11]，而CBZ引起皮疹的發生率在3.7%～11%之間[12-14]。在南方漢族人群中，OXC導致輕型斑丘疹的發生率為2.0%[1]，而CBZ導致斑丘疹的發生率為2.5%[15]。斑丘疹是臨床最常見的皮疹類型，主要表現為皮膚的斑疹、丘疹，停藥或予抗過敏治療后可快速消退；但如果快速撤停CBZ或OXC，可能誘發癲癇發作甚至出現癲癇持續狀態，是臨床醫師面臨的一個棘手問題，有必要尋找一種特異的方法或標志物來指導臨床用藥，降低或避免發病風險。
ASMs引起的皮疹通常認為是特異性反應，與藥物的劑量無關[10]。本研究中CBZ、OXC皮疹組的過敏劑量均明顯小于非皮疹組的維持劑量，差異顯著；CBZ皮疹的過敏劑量與折算后OXC皮疹組的過敏劑量無顯著性差異，有力地支持了這一論點。另外，皮疹一般發生在治療初期，超過90%的皮疹發生在開始ASMs治療的前8周[16]。本研究中CBZ和OXC所致皮疹的平均潛伏期均為11天左右，且二者的平均潛伏期無明顯差異。潛伏期短，過敏劑量小，均說明ASMs引起的皮疹為特異性反應。
隨著人類基因組學和藥物基因組學的不斷發展與研究，人類主要組織相容性復合體（Major histocompatibility complex，MHC）即HLA基因多態性在藥物所致皮膚不良反應中的重要性越來越突出。HLA基因位于人染色體6q21.3，是一群包含554個等位基因的復等位基因簇，根據其表達產物和功能，至少可分成3大類：HLA-Ⅰ類，包含A、B和C 3個位點；HLA-Ⅱ類，包含DR、DQ和DP 3個亞區；HLA-Ⅲ類，主要是與補體有關的基因等[17]。與ASMs所致皮疹密切相關的主要是HLA-I類基因。多項研究顯示CBZ-SJS/TEN與HLA-B*15:02強相關性，并在南方漢族及印度、泰國、馬來西亞等多個人群中得到證實[18-22]，并納入了CBZ說明書的黑框警告，在應用CBZ之前先篩查HLA-B*15:02基因可大大降低SJS/TEN的發生率[23]。而HLA-A*24:02不僅與CBZ-SJS/TEN有關，且可能是芳香族ASMs-SJS/TEN的共同危險因素[4]。
然而，臨床上芳香族ASMs引起皮疹更常見的類型為輕型的斑丘疹MPE，但其與HLA基因的相關性尚無定論。一項研究顯示，CBZ-MPE可能與HLA-A*31:01有關[24]；四川漢族人群中CBZ-MPE可能與HLA-A*02:01 和HLA-DRB1*14:05有關[25]；挪威的研究顯示HLA-A*31:01 及HLA-A*24:02可能為cADRs-MPE的危險因素[26]。在南方漢族人群中，早期一項多中心研究顯示HLA-A*24:02為ASMs-MPE的通用危險因素[4]；后續研究陸續顯示HLA-B*13:01[10]、HLA-DRB1*04:06[11]可能與OXC-MPE有關，HLA-A*24:02與HLA-B*38:02[11]可能與CBZ-MEP有關，經薈萃分析后，HLA-A*24:02與HLA-A*30:01可能為芳香族ASMs-MPE的通用危險因素[11]。而漢族人群的多項研究顯示，無論是CBZ-MPE、OXC-MPE，還是其他芳香族ASMs-MPE均與HLA-B*15:02無明顯相關性[1, 4, 10, 27]。本研究在CBZ-MPE（CBZ皮疹組）和OXC-MPE（OXC皮疹組）中用高分辨率測序分型發現17個HLA-A基因分型和47個HLA-B基因分型，其中HLA-A*24:02和A*30:01與CBZ-MPE有關，尚未發現HLA-A或B基因型與OXC皮疹有相關性；將CBZ和OXC所致皮疹匯總綜合分析后發現HLA-A*24:02和A*30:01在皮疹組陽性率高于非皮疹組，提示HLA-A*24:02和A*30:01可能為芳香族ASMs-MPE的通用危險因素，與既往研究一致[11]。MPE與HLA的相關性在各個研究群體中的結論不同，推測可能與人群特異性、研究樣本量、藥物特異性等有關，需進一步擴大樣本量進行相關關系研究。
在本研究中，我們發現HLA-B*40:01在CBZ皮疹組陽性率為18%，明顯低于CBZ非皮疹組（40%），經皮疹匯總分析，亦發現HLA-B*40:01在皮疹組的陽性率明顯低于非皮疹組，提示HLA-B*40:01與CBZ-MPE、甚至ASMs-MPE存在負相關性。既往研究顯示HLA-B*40:01、 B*07:02與CBZ-SJS/TEN存在負相關性[24, 28]，在對MPE的研究分析中發現HLA-B*58:01、HLA-DRB1*03:01與CBZ-MPE存在負相關性，提示這些因素可能是避免發生MPE的保護因素[25]。但HLA與MPE是否存在確切的負相關等位基因，需在多個群體中大樣本進行研究與探討，其機制也有待進一步深入研究。
綜上，本研究結果提示HLA-A*24:02和A*30:01與CBZ導致的斑丘疹有關，可能是芳香族ASMs的通用危險因素；尚未發現HLA-A或B基因型與OXC皮疹有相關性，需進一步擴大樣本量或多中心薈萃分析。建議在應用CBZ前篩選HLA基因，提高用藥安全。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
