早期嬰兒癲癇性腦病（Early infantile epileptic encephalopathies，EIEE）是指于新生兒或嬰兒早期發病的一類癲癇，其頻繁的癲癇發作與癲癇放電對大腦發育和成熟極為有害，嚴重影響嬰幼兒的認知功能及感覺和運動發育^[1]。根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）對 EIEE 進行了命名及歸類，將 EIEE 主要分為大田原綜合征（Ohtahara syndrome）、West 綜合征（West syndrome）、Dravet 綜合征（Dravet syndrome）、早期嬰兒發育性和癲癇性腦病（Early infantile developmental and epilepsy encephalopathy）等，以及尚未明確分類的非綜合征性癲癇^{[2, 3]}。由于 EIEE 遺傳上具有高度異質性，人們根據基因分型已將 EIEE 分為 1～89 型，其中 SLC13A5 基因位于 17p13.1 編碼負責能量代謝的檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白，其變異可導致早發幼兒癲癇性腦病 25 型（EIEE25）。國內尚無相關病例的系統報道。本文總結 1 例 SLC13A5 復合雜合變異致早發幼兒癲癇性腦病 25 型（EIEE25）的患兒及其家庭成員的基因檢測結果。

病例介紹　患兒　男，9 月齡。出生 6 小時起抽搐，每天發作數次，出生后第 2 天發作表現為：左眼眨動，無明顯的四肢抽動，后逐漸表現為雙眼瞼及口角抽動，伴或不伴四肢屈曲抖動及口周發紺，持續約 1～2 min 好轉，有叢集性發作，發作頻繁 8～10 次/日，清醒時，四肢不自主運動，隨意揮舞。在當地醫院治療，曾注射維生素 B6 抽搐有所緩解，停用維生素 B6 后 1～2 天又出現驚跳發作，人工喂養，食欲可，大小便正常。2020 年 12 月 8 日首次就診佳木斯市中心醫院癲癇科，患兒近 3 個半月內每周發作 2～3 次，表現在睡眠中雙眼上翻、流涎、咂嘴、左側肢體抖動數十秒緩解。

患兒　G3P2，足月兒，剖宮產 BW 4.1 kg，否認缺氧窒息史，母孕期未見明顯異常。查體大運動發育明顯落后，9 個月仍不會豎頭、翻身、坐，手不能抓握，有視覺追蹤，乳牙未萌出。父親曾有吸毒史，近 8 年未接觸毒品，雙相情感障礙病史 10 年，在治療中，血壓正常。母親健康，曾因勞累過度、情緒激動導致流產 1 次。父母非近親結婚，哥哥：足月兒，剖宮產，生后第一天有抽搐發作，頭部核磁顯示”腦干發育異常”，生后 3 月齡去世，未行基因檢查。

輔助檢查：頭部核磁共振（MRI）示：未見明顯異常。斷層掃描（CT）示：額顳區蛛網膜下腔稍寬。患兒 21 天時，腦電圖（EEG）示：多灶性棘波、尖波發放，睡眠期著（高度失律趨勢），患兒 25 天時，EEG 示：右側中央區為主多灶性棘波、尖波發放（高度失律趨勢），患兒 2 月齡 5 天時，EEG 示：右側中央、頂、中后顳區慢波活動，雙側額、中央、頂區癲癇性放電。患兒 5 個月時，清醒安靜狀態下雙枕區可見 4～5 Hz 低波幅 θ 活動，夾雜少量低波幅 β 波，調節、調幅不良，兩側半球基本對稱，睜閉眼檢查不能配合。睡眠期可見睡眠紡錘波。睡眠期左頂、左中央區偶見單發尖慢波（圖 1）。血尿代謝篩查未見明顯異常，聽覺誘發電位未見明顯異常。

圖1 患兒 5 月齡時腦電圖表現

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獲患兒家屬知情同意后，對患兒家系行全外顯子組檢測和一代驗證，發現攜帶的 SLC13A5［c.1280C>T（p.Ser427Leu）/c.680C>T（p.Thr227Met）］復合雜合變異，為 HGMD 數據庫收錄的與早發幼兒癲癇性腦病 25 型相關的已知致病變異。SLC13A5 c.1280C>T（p.Ser427Leu）一代驗證結果變異來源于父親，母親未攜帶（圖2a，b）；SLC13A5 c.680C>T（p.Thr227Met）一代驗證結果變異來源于母親，父親未攜帶（圖2c，d）；

圖2 患兒及父母 SLC13A5 基因測序

a. 患兒 SLC13A5 基因 c.1280C>T（箭頭）；b. 患兒父親同位置堿基突變（箭頭）；c. 患兒 SLC13A5 基因 c.680C>T（箭頭）；d. 患兒母親同位置堿基突變（箭頭）

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文獻復習　以“SLC13A5”、“癲癇”為關鍵詞，在萬方數據庫、中國期刊全文數據庫檢索國內文獻未見相關報道。“SLC13A5”、“epilepsy”為關鍵詞在 Embase 數據庫、Pubmed 中檢索到 20 篇相關報道。共報道 94 例 SLC13A5 基因突變者，大部分 SLC13A5 基因突變者臨床表現為 SLC13A5 相關 EIEE 25 型，發育遲緩伴不同程度的認知障礙、牙齒發育不全、核磁表現為點狀腦白質病變。并在出生一天內出現癲癇發作，癲癇發作類型 3 種及以上，多種藥物控制不佳，多為藥物難治性癲癇，隨著年齡的增加，癲癇的嚴重程度會有所減輕。有趣的是，SLC13A5 基因還與 Kohlschütter–T?nz 綜合癥相關，94 例 SLC13A5 基因突變者中 11 例診斷為 KTZS，KTZS 與 SLC13A5 基因和 ROGDI 基因突變有關。且臨床表現與 EIEE 25 型相似，表明 SLC13A5 可能與 ROGDI 陰性 KTZS 相關，其蛋白產物可能在同一網絡、相互作用或生化途徑中發揮相同作用^[4]。本文總結了 14 例患兒的臨床特征，他們與本文患兒至少有一個等位基因相同。其中有 1 例與本文患兒基因突變位點完全相同（表 1），該患兒除了 SLC13A5 基因突變，同時患有 Herlitz 型大皰性表皮松解癥，6 周時死于敗血癥，尸檢顯示位于枕葉白質的膠質細胞增生^[5]。

表1 SLC13A5相關EIEE 25型文獻回顧

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討論　檸檬酸鹽作為一種關鍵代謝物，處于許多重要代謝途徑的交界處。最廣為人知的功能是其在三羧酸（TCA）循環中的作用，作為生成還原當量 NADH 和 FADH2 的起點，然后進入電子傳遞鏈生成 ATP。因此由 SLC13A5 基因編碼的檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白在能量代謝過程中起著重要的作用。在大腦中，檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白主要在神經元中表達，當星形膠質細胞分泌檸檬酸到細胞外介質中時，神經元中 SLC13A5 基因的潛在功能是介導三羧酸循環中檸檬酸的攝取和星形膠質細胞分泌檸檬酸的釋放，以便于隨后的代謝。在睪丸中，該轉運蛋白在精子中表達，也在線粒體所在的中段表達，精子中轉運蛋白功能是介導精液中檸檬酸的攝取，以便隨后在精子線粒體中進行高水平的新陳代謝，產生生物能量，從而支持精子的活動^[6]。除了能量代謝這一重要作用外，檸檬酸鹽也是脂肪酸和膽固醇生物合成的底物，所以檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白也是負責脂肪酸合成前體轉運的重要物質^[7]。在肝臟中，SLC13A5 基因在肝細胞的肝竇膜中表達，在肝竇血液攝取三羧酸循環中檸檬酸以供新陳代謝的過程起著重要的作用^[5]。因此通過肝臟阻斷鈉依賴性檸檬酸轉運蛋白，抑制肝臟細胞外檸檬酸攝取成為治療代謝紊亂（如糖尿病）的治療方法，也是減肥藥的潛在靶點^{[8, 9]}。

編碼檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白 SLC13A5 基因定位于染色體 17p13.1，由 11 個外顯子組成，具有真核和原核同源性。它編碼一種高度保守的同二聚體質膜鈉依賴性檸檬酸轉運蛋白，可調節代謝過程^{[7, 10]}。該基因在人類的大腦、肝臟、睪丸和牙齒中高度表達，Northern 印跡分析表明肝臟、腦和睪丸中存在 SLC13A5 基因的轉錄本^{[7, 11]}。其突變可導致 Na⁺/CT 功能障礙伴檸檬酸鹽攝取完全喪失^[10]。

近年來，人們發現 SLC13A5 基因突變的與早期嬰兒癲癇性腦病密切相關，EIEE 是發育性和癲癇性腦病最早出現的形式之一，其特征為在出生后第一年發生的難治性癲癇發作，通常與認知、感覺和運動異常相關，但其發作類型、EEG 模式、其他相關癥狀和結局高度可變^{[12, 13]}。EIEE 的病因包括腦結構畸形、先天性代謝缺陷和損傷以及遺傳因素。EIEE 在遺傳上具有高度異質性，目前已確定與 EIEE 相關的致病基因有 85 個^[14]，但只有約 50% 的病例有可識別的潛在遺傳因素，值得慶幸的是，EIEE 遺傳病因學的確定，大大提高了對疾病生理和病理方面的理解^[13]。在 EIEE 患者中發現影響離子通道、神經傳遞、轉運蛋白、神經元間連接、神經元內信號轉導、轉錄和翻譯、翻譯后修飾的致病性變體^[14]。其中編碼檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白的 SLC13A5 復合雜合和純合突變確定為與 EIEE25 型相關。

EIEE 25 型，呈常染色體隱性遺傳，臨床表現為小頭畸形、精神運動發育落后、語言能力缺乏、癲癇性腦病、癲癇持續狀態、多灶性癲癇發作，癲癇發作的嚴重程度和頻率往往隨著年齡的增長而改善。通常在出生后幾小時或幾天發病，還有不同程度的神經系統癥狀和體征，包括軸向張力減退、外周張力亢進、痙攣、共濟失調、舞蹈手足徐動癥、肌張力障礙。牙齒異常包括發育不全、臼齒磨損、牙釉質發育不全、牙齒發黃，EEG 顯示多灶性放電，腦成像顯示腦白質異常、髓鞘化延遲等^{[7, 10]}。

結合文獻及本研究共 95 例，分析 SLC13A5 基因突變者的臨床表型。大部分患者在出生 1 天內發病，最晚在出生 1 年內發病，癲癇發作類型包括局灶性運動伴無意識障礙（26 例）、全面強直陣攣發作（34 例）、失神（9 例）、強直（8 例）、肌陣攣（31 例）、嬰兒痙攣癥（2 例）以及不確定發作類型（2 例）。其中有 13 例患兒有熱性驚厥，10 例患兒核磁有點狀腦白質病變，但部分患兒由于信息不全或過早死亡，未能確定癲癇發作類型及核磁改變。可以肯定的是幾乎所有的患者都有不同程度的認知和運動發育遲緩，以及牙齒發育不全，本文患兒生后 6 小時發病，認知、運動發育遲緩，不能豎頭，只能發 a、o 音。由于年齡過小，乳牙未萌出，未觀察到其牙齒形態。EEG 主要表現為局灶性放電，可見放電部位不固定，且藥物治療效果不佳。因此本文患兒與既往報道的該基因突變病例表型相符，但不同個體存在表型的異質性，不同的突變位點臨床表現有所差異。尚需我們進一步研究其 SLC13A5 基因突變的發生機制。

目前，由于 SLC13A5 基因突變對兒童癲癇發生的分子機制尚不清楚。基于理論基礎，推測腦內檸檬酸鹽轉運缺陷可通過三種可能機制導致癲癇：① 檸檬酸鹽可能作為神經元中能量的重要來源，表明 Na⁺/C T 功能喪失可能導致能量缺乏，大腦能量衰竭，從而導致大腦發育延遲和癲癇^{[5, 15]}；② 作為 α-酮戊二酸的前體，檸檬酸鹽可通過 TCA 循環代謝生成谷氨酰胺和 GABA 的底物，SLC13A5 基因突變可導致谷氨酸和 GABA 的產生失衡，神經遞質失衡是癲癇和癲癇性腦病的一種眾所周知的病理改變^[16]；③ 檸檬酸鹽是二價陽離子（包括 Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺）的強效螯合劑。NMDA 受體的 NR2A 亞基具有鋅的高親和力變構結合位點。Zn²⁺占據該高親和力位點對 NMDA 受體功能有抑制作用，通過檸檬酸鹽螯合作用降低鋅水平似乎是一種導致興奮-抑制失衡和癲癇發作易感性的機制^[6]。

假設 Na⁺/C T 功能喪失導致大腦能量衰竭，生酮飲食可以作為能量替代來源，但 Hardies 等對 SLC13A5 相關癲癇的療效報告了與之矛盾的結果^[17]。在臨床上報道 GABA 能藥物（苯二氮卓類、苯巴比妥、司替戊醇等）和鈉通道阻滯劑（奧卡西平、氯硝西泮、拉莫三嗪、苯妥英等）可改善癲癇發作。乙酰唑胺作為碳酸酐酶抑制劑，也可改善癲癇發作^{[10, 18, 19]}。

綜上，本例 SLC13A5 基因突變致 EIEE 25 型患兒主要表現為生后第一天起病的局灶性發作，藥物難治性癲癇伴有嚴重的精神運動發育遲滯。通過對文獻的復習，了解到該基因突變的大多數患兒隨著年齡的增長，癲癇的嚴重程度會有所減輕。且對 GABA 能藥物、鈉通道阻滯劑等藥物有效，對于臨床表現類似的患兒，建議行基因檢測，以進行精準化治療和干預。

早期嬰兒癲癇性腦病（Early infantile epileptic encephalopathies，EIEE）是指于新生兒或嬰兒早期發病的一類癲癇，其頻繁的癲癇發作與癲癇放電對大腦發育和成熟極為有害，嚴重影響嬰幼兒的認知功能及感覺和運動發育^[1]。根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）對 EIEE 進行了命名及歸類，將 EIEE 主要分為大田原綜合征（Ohtahara syndrome）、West 綜合征（West syndrome）、Dravet 綜合征（Dravet syndrome）、早期嬰兒發育性和癲癇性腦病（Early infantile developmental and epilepsy encephalopathy）等，以及尚未明確分類的非綜合征性癲癇^{[2, 3]}。由于 EIEE 遺傳上具有高度異質性，人們根據基因分型已將 EIEE 分為 1～89 型，其中 SLC13A5 基因位于 17p13.1 編碼負責能量代謝的檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白，其變異可導致早發幼兒癲癇性腦病 25 型（EIEE25）。國內尚無相關病例的系統報道。本文總結 1 例 SLC13A5 復合雜合變異致早發幼兒癲癇性腦病 25 型（EIEE25）的患兒及其家庭成員的基因檢測結果。

病例介紹　患兒　男，9 月齡。出生 6 小時起抽搐，每天發作數次，出生后第 2 天發作表現為：左眼眨動，無明顯的四肢抽動，后逐漸表現為雙眼瞼及口角抽動，伴或不伴四肢屈曲抖動及口周發紺，持續約 1～2 min 好轉，有叢集性發作，發作頻繁 8～10 次/日，清醒時，四肢不自主運動，隨意揮舞。在當地醫院治療，曾注射維生素 B6 抽搐有所緩解，停用維生素 B6 后 1～2 天又出現驚跳發作，人工喂養，食欲可，大小便正常。2020 年 12 月 8 日首次就診佳木斯市中心醫院癲癇科，患兒近 3 個半月內每周發作 2～3 次，表現在睡眠中雙眼上翻、流涎、咂嘴、左側肢體抖動數十秒緩解。

患兒　G3P2，足月兒，剖宮產 BW 4.1 kg，否認缺氧窒息史，母孕期未見明顯異常。查體大運動發育明顯落后，9 個月仍不會豎頭、翻身、坐，手不能抓握，有視覺追蹤，乳牙未萌出。父親曾有吸毒史，近 8 年未接觸毒品，雙相情感障礙病史 10 年，在治療中，血壓正常。母親健康，曾因勞累過度、情緒激動導致流產 1 次。父母非近親結婚，哥哥：足月兒，剖宮產，生后第一天有抽搐發作，頭部核磁顯示”腦干發育異常”，生后 3 月齡去世，未行基因檢查。

輔助檢查：頭部核磁共振（MRI）示：未見明顯異常。斷層掃描（CT）示：額顳區蛛網膜下腔稍寬。患兒 21 天時，腦電圖（EEG）示：多灶性棘波、尖波發放，睡眠期著（高度失律趨勢），患兒 25 天時，EEG 示：右側中央區為主多灶性棘波、尖波發放（高度失律趨勢），患兒 2 月齡 5 天時，EEG 示：右側中央、頂、中后顳區慢波活動，雙側額、中央、頂區癲癇性放電。患兒 5 個月時，清醒安靜狀態下雙枕區可見 4～5 Hz 低波幅 θ 活動，夾雜少量低波幅 β 波，調節、調幅不良，兩側半球基本對稱，睜閉眼檢查不能配合。睡眠期可見睡眠紡錘波。睡眠期左頂、左中央區偶見單發尖慢波（圖 1）。血尿代謝篩查未見明顯異常，聽覺誘發電位未見明顯異常。

圖1 患兒 5 月齡時腦電圖表現

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獲患兒家屬知情同意后，對患兒家系行全外顯子組檢測和一代驗證，發現攜帶的 SLC13A5［c.1280C>T（p.Ser427Leu）/c.680C>T（p.Thr227Met）］復合雜合變異，為 HGMD 數據庫收錄的與早發幼兒癲癇性腦病 25 型相關的已知致病變異。SLC13A5 c.1280C>T（p.Ser427Leu）一代驗證結果變異來源于父親，母親未攜帶（圖2a，b）；SLC13A5 c.680C>T（p.Thr227Met）一代驗證結果變異來源于母親，父親未攜帶（圖2c，d）；

圖2 患兒及父母 SLC13A5 基因測序

a. 患兒 SLC13A5 基因 c.1280C>T（箭頭）；b. 患兒父親同位置堿基突變（箭頭）；c. 患兒 SLC13A5 基因 c.680C>T（箭頭）；d. 患兒母親同位置堿基突變（箭頭）

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文獻復習　以“SLC13A5”、“癲癇”為關鍵詞，在萬方數據庫、中國期刊全文數據庫檢索國內文獻未見相關報道。“SLC13A5”、“epilepsy”為關鍵詞在 Embase 數據庫、Pubmed 中檢索到 20 篇相關報道。共報道 94 例 SLC13A5 基因突變者，大部分 SLC13A5 基因突變者臨床表現為 SLC13A5 相關 EIEE 25 型，發育遲緩伴不同程度的認知障礙、牙齒發育不全、核磁表現為點狀腦白質病變。并在出生一天內出現癲癇發作，癲癇發作類型 3 種及以上，多種藥物控制不佳，多為藥物難治性癲癇，隨著年齡的增加，癲癇的嚴重程度會有所減輕。有趣的是，SLC13A5 基因還與 Kohlschütter–T?nz 綜合癥相關，94 例 SLC13A5 基因突變者中 11 例診斷為 KTZS，KTZS 與 SLC13A5 基因和 ROGDI 基因突變有關。且臨床表現與 EIEE 25 型相似，表明 SLC13A5 可能與 ROGDI 陰性 KTZS 相關，其蛋白產物可能在同一網絡、相互作用或生化途徑中發揮相同作用^[4]。本文總結了 14 例患兒的臨床特征，他們與本文患兒至少有一個等位基因相同。其中有 1 例與本文患兒基因突變位點完全相同（表 1），該患兒除了 SLC13A5 基因突變，同時患有 Herlitz 型大皰性表皮松解癥，6 周時死于敗血癥，尸檢顯示位于枕葉白質的膠質細胞增生^[5]。

表1 SLC13A5相關EIEE 25型文獻回顧

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討論　檸檬酸鹽作為一種關鍵代謝物，處于許多重要代謝途徑的交界處。最廣為人知的功能是其在三羧酸（TCA）循環中的作用，作為生成還原當量 NADH 和 FADH2 的起點，然后進入電子傳遞鏈生成 ATP。因此由 SLC13A5 基因編碼的檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白在能量代謝過程中起著重要的作用。在大腦中，檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白主要在神經元中表達，當星形膠質細胞分泌檸檬酸到細胞外介質中時，神經元中 SLC13A5 基因的潛在功能是介導三羧酸循環中檸檬酸的攝取和星形膠質細胞分泌檸檬酸的釋放，以便于隨后的代謝。在睪丸中，該轉運蛋白在精子中表達，也在線粒體所在的中段表達，精子中轉運蛋白功能是介導精液中檸檬酸的攝取，以便隨后在精子線粒體中進行高水平的新陳代謝，產生生物能量，從而支持精子的活動^[6]。除了能量代謝這一重要作用外，檸檬酸鹽也是脂肪酸和膽固醇生物合成的底物，所以檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白也是負責脂肪酸合成前體轉運的重要物質^[7]。在肝臟中，SLC13A5 基因在肝細胞的肝竇膜中表達，在肝竇血液攝取三羧酸循環中檸檬酸以供新陳代謝的過程起著重要的作用^[5]。因此通過肝臟阻斷鈉依賴性檸檬酸轉運蛋白，抑制肝臟細胞外檸檬酸攝取成為治療代謝紊亂（如糖尿病）的治療方法，也是減肥藥的潛在靶點^{[8, 9]}。

編碼檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白 SLC13A5 基因定位于染色體 17p13.1，由 11 個外顯子組成，具有真核和原核同源性。它編碼一種高度保守的同二聚體質膜鈉依賴性檸檬酸轉運蛋白，可調節代謝過程^{[7, 10]}。該基因在人類的大腦、肝臟、睪丸和牙齒中高度表達，Northern 印跡分析表明肝臟、腦和睪丸中存在 SLC13A5 基因的轉錄本^{[7, 11]}。其突變可導致 Na⁺/CT 功能障礙伴檸檬酸鹽攝取完全喪失^[10]。

近年來，人們發現 SLC13A5 基因突變的與早期嬰兒癲癇性腦病密切相關，EIEE 是發育性和癲癇性腦病最早出現的形式之一，其特征為在出生后第一年發生的難治性癲癇發作，通常與認知、感覺和運動異常相關，但其發作類型、EEG 模式、其他相關癥狀和結局高度可變^{[12, 13]}。EIEE 的病因包括腦結構畸形、先天性代謝缺陷和損傷以及遺傳因素。EIEE 在遺傳上具有高度異質性，目前已確定與 EIEE 相關的致病基因有 85 個^[14]，但只有約 50% 的病例有可識別的潛在遺傳因素，值得慶幸的是，EIEE 遺傳病因學的確定，大大提高了對疾病生理和病理方面的理解^[13]。在 EIEE 患者中發現影響離子通道、神經傳遞、轉運蛋白、神經元間連接、神經元內信號轉導、轉錄和翻譯、翻譯后修飾的致病性變體^[14]。其中編碼檸檬酸鈉偶聯轉運蛋白的 SLC13A5 復合雜合和純合突變確定為與 EIEE25 型相關。

EIEE 25 型，呈常染色體隱性遺傳，臨床表現為小頭畸形、精神運動發育落后、語言能力缺乏、癲癇性腦病、癲癇持續狀態、多灶性癲癇發作，癲癇發作的嚴重程度和頻率往往隨著年齡的增長而改善。通常在出生后幾小時或幾天發病，還有不同程度的神經系統癥狀和體征，包括軸向張力減退、外周張力亢進、痙攣、共濟失調、舞蹈手足徐動癥、肌張力障礙。牙齒異常包括發育不全、臼齒磨損、牙釉質發育不全、牙齒發黃，EEG 顯示多灶性放電，腦成像顯示腦白質異常、髓鞘化延遲等^{[7, 10]}。

結合文獻及本研究共 95 例，分析 SLC13A5 基因突變者的臨床表型。大部分患者在出生 1 天內發病，最晚在出生 1 年內發病，癲癇發作類型包括局灶性運動伴無意識障礙（26 例）、全面強直陣攣發作（34 例）、失神（9 例）、強直（8 例）、肌陣攣（31 例）、嬰兒痙攣癥（2 例）以及不確定發作類型（2 例）。其中有 13 例患兒有熱性驚厥，10 例患兒核磁有點狀腦白質病變，但部分患兒由于信息不全或過早死亡，未能確定癲癇發作類型及核磁改變。可以肯定的是幾乎所有的患者都有不同程度的認知和運動發育遲緩，以及牙齒發育不全，本文患兒生后 6 小時發病，認知、運動發育遲緩，不能豎頭，只能發 a、o 音。由于年齡過小，乳牙未萌出，未觀察到其牙齒形態。EEG 主要表現為局灶性放電，可見放電部位不固定，且藥物治療效果不佳。因此本文患兒與既往報道的該基因突變病例表型相符，但不同個體存在表型的異質性，不同的突變位點臨床表現有所差異。尚需我們進一步研究其 SLC13A5 基因突變的發生機制。

目前，由于 SLC13A5 基因突變對兒童癲癇發生的分子機制尚不清楚。基于理論基礎，推測腦內檸檬酸鹽轉運缺陷可通過三種可能機制導致癲癇：① 檸檬酸鹽可能作為神經元中能量的重要來源，表明 Na⁺/C T 功能喪失可能導致能量缺乏，大腦能量衰竭，從而導致大腦發育延遲和癲癇^{[5, 15]}；② 作為 α-酮戊二酸的前體，檸檬酸鹽可通過 TCA 循環代謝生成谷氨酰胺和 GABA 的底物，SLC13A5 基因突變可導致谷氨酸和 GABA 的產生失衡，神經遞質失衡是癲癇和癲癇性腦病的一種眾所周知的病理改變^[16]；③ 檸檬酸鹽是二價陽離子（包括 Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺）的強效螯合劑。NMDA 受體的 NR2A 亞基具有鋅的高親和力變構結合位點。Zn²⁺占據該高親和力位點對 NMDA 受體功能有抑制作用，通過檸檬酸鹽螯合作用降低鋅水平似乎是一種導致興奮-抑制失衡和癲癇發作易感性的機制^[6]。

假設 Na⁺/C T 功能喪失導致大腦能量衰竭，生酮飲食可以作為能量替代來源，但 Hardies 等對 SLC13A5 相關癲癇的療效報告了與之矛盾的結果^[17]。在臨床上報道 GABA 能藥物（苯二氮卓類、苯巴比妥、司替戊醇等）和鈉通道阻滯劑（奧卡西平、氯硝西泮、拉莫三嗪、苯妥英等）可改善癲癇發作。乙酰唑胺作為碳酸酐酶抑制劑，也可改善癲癇發作^{[10, 18, 19]}。

綜上，本例 SLC13A5 基因突變致 EIEE 25 型患兒主要表現為生后第一天起病的局灶性發作，藥物難治性癲癇伴有嚴重的精神運動發育遲滯。通過對文獻的復習，了解到該基因突變的大多數患兒隨著年齡的增長，癲癇的嚴重程度會有所減輕。且對 GABA 能藥物、鈉通道阻滯劑等藥物有效，對于臨床表現類似的患兒，建議行基因檢測，以進行精準化治療和干預。