引用本文： 孫明霞, 華穎, 陳李蘭, 王健彪, 胡笑月, 王勝泉. MEF2C 基因突變導致的常染色體顯性智力低下 20 型一例. 癲癇雜志, 2021, 7(6): 560-562. doi: 10.7507/2096-0247.20210093 復制
常染色體顯性智力低下 20 型的主要臨床表現為重度精神發育遲滯、語言障礙、肌張力低下、目光呆滯以及刻板動作。另外，特殊面容特征包括前額寬闊、下巴短小、大口、上斜瞼裂、眉骨突出、短鼻且鼻孔前傾。部分患者伴有癲癇發作。Carvill 等[1]對 2 例精神發育遲滯伴癲癇性腦病的患者進行基因檢測，檢測到 MEF2C 基因雜合子突變，患者分別于 4、13 個月出現多種類型的癲癇發作，包括熱性驚厥、肌陣攣性發作、失神發作、強直陣攣性發作、失神發作和肌陣攣性抽搐。2 例均有腦電圖異常，1 例表現為認知退化和自閉癥譜系障礙。文章對我科診斷一例 MEF2C 基因突變導致常染色體顯性智力低下 20 型臨床表現及基因特點進行分析，并對國內外文獻進行復習。
病例介紹 患兒 女，1 歲 12 月齡。因“哭鬧半天，抽搐 1 次”于 2020 年 11 月 20 日入住我院兒神經內科，既往史：無抽搐病史，否認傳染病史、藥物過敏史，無手術外傷史及輸血史,否認食物、藥物等中毒史。出生史：患兒系 G2P2，足月順產，BW：2 700 g，無窒息搶救史，發育史：運動：目前不能獨走，語言：只能無意識叫“媽媽”，較正常同齡兒發育明顯落后，家族史：患兒父母健康，患兒父母否認特殊疾病史，有一哥哥，體健。入院查體：T：38.5 ℃，P：128 次/min，R：30 次/min，W：9.5 Kg，神志尚清，精神一般，呼吸尚平穩，后背部、右大腿各見一枚牛奶咖啡斑，前囟已閉，頭圍 47 cm，雙側瞳孔等大等圓，直徑 3 mm，對光反射靈敏，咽部稍充血，雙側扁桃體 II° 腫大，未見膿性分泌物，頸軟無抵抗，心、肺、腹查體無特殊，四肢肌力無法評估，肌張力偏低，腱反射存在，踝陣攣陽性，雙側巴彬斯基征陰性。
入院后相關檢查：血常規：WBC3.74×109/L，N42.8%，L41.3%，Hb118 g/L，PLT177×109/L，CRP3.3 mg/L。血氨：20.3 μmol/L；乳酸：2.7 mmol/L；凝血功能：PT 14.8s；尿便常規、肝腎功能、心肌酶、免疫功能、銅藍蛋白、甲狀腺五項均未見異常。感染指標：呼吸道病原體 IgM 九聯檢、單純皰疹病毒抗體、巨細胞病毒抗體、EB 病毒抗體分型均為陰性。頭部磁共振成像（MRI）（2020-11-20，圖 1）：小腦扁桃體下疝（Chiari-I 型）：波譜成像未見明顯異常。心電圖：房性節律。心臟彩超：未見異常。視頻腦電圖（2020-11-22，圖 2）：異常幼兒腦電圖（背景活動慢，睡眠期雙側額-中央、中央-頂、中線區小棘波發放）。
圖1
患兒頭部 MRI 平掃示：小腦扁桃體下疝（Chiari-I 型）；波譜成像未見明顯異常
圖2
患兒視頻腦電圖檢查示：異常幼兒腦電圖（背景活動慢，睡眠期雙側額-中央、中央-頂、中線區小棘波發放）
入院后給予維生素 B6 營養神經、小兒牛黃清心散退熱止驚及地榆升白片口服升白細胞及美芬那敏胺糖漿口服改善咳嗽癥狀等治療，1 個月后患兒基因檢測結果回報：MEF2C 基因 c.181_182del 雜合變異，父親無變異，母親無變異，提示該位點為新發變異（圖 3）。該變異關聯疾病為常染色體顯性智力低下 20 型，為致病性變異。因頭部 MRI 有小腦扁桃體下疝，至南京兒童醫院神經外科就診，如脊髓有空洞，建議手術治療，但手術不能改善患兒的語言、運動發育情況，家長拒絕手術治療。患兒后期門診隨診中，后出現多次無熱抽搐，伴有癲癇持續狀態，最先加用左乙拉西坦口服液，控制效果欠佳，后加用奧卡西平口服液，目前控制尚可，但智力、運動發育仍明顯落后于正常同齡兒。
圖3
基因突變患兒及父母親基因測序圖
討論 MEF2C 基因屬于轉錄因子肌細胞增強因子 2 家族，在肌細胞生成、前心區發育、神經嵴和顱面部發育及神經系統發育過程中具有關鍵作用。大多數患者該基因完全缺失，部分患者為該基因的部分缺失或突變[2]，或臨近調控區域缺失[3]。MEF2C 基因存在點突變和部分基因缺失。Irena Vre?ar 等[4]發現目前報道的 MEF2C 基因變異為新發突變和雜合突變。
MEF2C 基因突變已經被證實是一種基因突變[4]，它會引起智力障礙綜合癥，表現為癲癇發作、言語缺失、刻板動作、肌張力減低和行走受限，表型與 Rett’s 和 Angelman’s 綜合征有重疊。MEF2C 基因最初鑒定為 5q14.3 微缺失綜合征的表型基因[5-7]，俞冬熠等[8]報道過一例包含 MEF2C 基因的 5q14.3 微缺失導致嬰兒痙攣癥一家系的臨床及遺傳學研究。MEF2C 基因突變患者的不同臨床表現主要取決于基因突變引起的不同類型的變異，以幫助預后和遺傳咨詢。有研究報道提出，MEF2C 基因部分缺失導致相對較輕的臨床癥狀，預后也相對較好[9]。同時有研究報道存在 MEF2C 小基因缺失和基因內突變的患者更有可能獲取行走能力[10]。更有研究指出特別是部分 MEF2C 缺失的患者，從未出現過癲癇發作[7,11,12]。
MEF2C 基因突變患者的典型臨床特征突變包括嚴重的全面性發育遲緩、語言缺失、行走受限、癲癇、刻板行為等。胎兒期和新生兒期無典型的臨床表現，部分患兒表現為早期張力低、進食困難，還有可能會出現眼神交流不佳的情況。
本研究發現，受檢者檢測到 MEF2C 基因 c.181_182del 雜合變異，父親無變異，母親無變異，提示該位點為新發變異。該變異關聯疾病為常染色體顯性智力低下 20 型，為致病性變異。該變異的致病性尚未見文獻報道（所參考數據庫：HGMD）。該變異不屬于多態性變化，在人群中發生的頻率極低（所參考數據庫：1000Genomes、dbSNP）。患兒有明顯的全面性發育遲緩，有非常明顯的語言、運動障礙，并出現癲癇發作，甚至癲癇持續狀態，家長描述其生后早期即出現肌張力低下，伴有進食困難。結合該患兒的遺傳學、生物學及臨床表型，目前可診斷 MEF2C 基因突變導致的常染色體顯性智力低下 20 型。本次發現的基因突變為首次報道，擴充了 MEF2C 基因突變數據庫。
MEF2C 基因突變導致的常染色體顯性智力低下 20 型臨床表現高度可變，其表型與 Rett’s 和 Angelman’s 綜合征有重疊，目前無特效治療。臨床治療仍以康復訓練、對癥處理為主。
常染色體顯性智力低下 20 型的主要臨床表現為重度精神發育遲滯、語言障礙、肌張力低下、目光呆滯以及刻板動作。另外，特殊面容特征包括前額寬闊、下巴短小、大口、上斜瞼裂、眉骨突出、短鼻且鼻孔前傾。部分患者伴有癲癇發作。Carvill 等[1]對 2 例精神發育遲滯伴癲癇性腦病的患者進行基因檢測，檢測到 MEF2C 基因雜合子突變，患者分別于 4、13 個月出現多種類型的癲癇發作，包括熱性驚厥、肌陣攣性發作、失神發作、強直陣攣性發作、失神發作和肌陣攣性抽搐。2 例均有腦電圖異常，1 例表現為認知退化和自閉癥譜系障礙。文章對我科診斷一例 MEF2C 基因突變導致常染色體顯性智力低下 20 型臨床表現及基因特點進行分析，并對國內外文獻進行復習。
病例介紹 患兒 女，1 歲 12 月齡。因“哭鬧半天，抽搐 1 次”于 2020 年 11 月 20 日入住我院兒神經內科，既往史：無抽搐病史，否認傳染病史、藥物過敏史，無手術外傷史及輸血史,否認食物、藥物等中毒史。出生史：患兒系 G2P2，足月順產，BW：2 700 g，無窒息搶救史，發育史：運動：目前不能獨走，語言：只能無意識叫“媽媽”，較正常同齡兒發育明顯落后，家族史：患兒父母健康，患兒父母否認特殊疾病史，有一哥哥，體健。入院查體：T：38.5 ℃，P：128 次/min，R：30 次/min，W：9.5 Kg，神志尚清，精神一般，呼吸尚平穩，后背部、右大腿各見一枚牛奶咖啡斑，前囟已閉，頭圍 47 cm，雙側瞳孔等大等圓，直徑 3 mm，對光反射靈敏，咽部稍充血，雙側扁桃體 II° 腫大，未見膿性分泌物，頸軟無抵抗，心、肺、腹查體無特殊，四肢肌力無法評估，肌張力偏低，腱反射存在，踝陣攣陽性，雙側巴彬斯基征陰性。
入院后相關檢查：血常規：WBC3.74×109/L，N42.8%，L41.3%，Hb118 g/L，PLT177×109/L，CRP3.3 mg/L。血氨：20.3 μmol/L；乳酸：2.7 mmol/L；凝血功能：PT 14.8s；尿便常規、肝腎功能、心肌酶、免疫功能、銅藍蛋白、甲狀腺五項均未見異常。感染指標：呼吸道病原體 IgM 九聯檢、單純皰疹病毒抗體、巨細胞病毒抗體、EB 病毒抗體分型均為陰性。頭部磁共振成像（MRI）（2020-11-20，圖 1）：小腦扁桃體下疝（Chiari-I 型）：波譜成像未見明顯異常。心電圖：房性節律。心臟彩超：未見異常。視頻腦電圖（2020-11-22，圖 2）：異常幼兒腦電圖（背景活動慢，睡眠期雙側額-中央、中央-頂、中線區小棘波發放）。
圖1
患兒頭部 MRI 平掃示：小腦扁桃體下疝（Chiari-I 型）；波譜成像未見明顯異常
圖2
患兒視頻腦電圖檢查示：異常幼兒腦電圖（背景活動慢，睡眠期雙側額-中央、中央-頂、中線區小棘波發放）
入院后給予維生素 B6 營養神經、小兒牛黃清心散退熱止驚及地榆升白片口服升白細胞及美芬那敏胺糖漿口服改善咳嗽癥狀等治療，1 個月后患兒基因檢測結果回報：MEF2C 基因 c.181_182del 雜合變異，父親無變異，母親無變異，提示該位點為新發變異（圖 3）。該變異關聯疾病為常染色體顯性智力低下 20 型，為致病性變異。因頭部 MRI 有小腦扁桃體下疝，至南京兒童醫院神經外科就診，如脊髓有空洞，建議手術治療，但手術不能改善患兒的語言、運動發育情況，家長拒絕手術治療。患兒后期門診隨診中，后出現多次無熱抽搐，伴有癲癇持續狀態，最先加用左乙拉西坦口服液，控制效果欠佳，后加用奧卡西平口服液，目前控制尚可，但智力、運動發育仍明顯落后于正常同齡兒。
圖3
基因突變患兒及父母親基因測序圖
討論 MEF2C 基因屬于轉錄因子肌細胞增強因子 2 家族，在肌細胞生成、前心區發育、神經嵴和顱面部發育及神經系統發育過程中具有關鍵作用。大多數患者該基因完全缺失，部分患者為該基因的部分缺失或突變[2]，或臨近調控區域缺失[3]。MEF2C 基因存在點突變和部分基因缺失。Irena Vre?ar 等[4]發現目前報道的 MEF2C 基因變異為新發突變和雜合突變。
MEF2C 基因突變已經被證實是一種基因突變[4]，它會引起智力障礙綜合癥，表現為癲癇發作、言語缺失、刻板動作、肌張力減低和行走受限，表型與 Rett’s 和 Angelman’s 綜合征有重疊。MEF2C 基因最初鑒定為 5q14.3 微缺失綜合征的表型基因[5-7]，俞冬熠等[8]報道過一例包含 MEF2C 基因的 5q14.3 微缺失導致嬰兒痙攣癥一家系的臨床及遺傳學研究。MEF2C 基因突變患者的不同臨床表現主要取決于基因突變引起的不同類型的變異，以幫助預后和遺傳咨詢。有研究報道提出，MEF2C 基因部分缺失導致相對較輕的臨床癥狀，預后也相對較好[9]。同時有研究報道存在 MEF2C 小基因缺失和基因內突變的患者更有可能獲取行走能力[10]。更有研究指出特別是部分 MEF2C 缺失的患者，從未出現過癲癇發作[7,11,12]。
MEF2C 基因突變患者的典型臨床特征突變包括嚴重的全面性發育遲緩、語言缺失、行走受限、癲癇、刻板行為等。胎兒期和新生兒期無典型的臨床表現，部分患兒表現為早期張力低、進食困難，還有可能會出現眼神交流不佳的情況。
本研究發現，受檢者檢測到 MEF2C 基因 c.181_182del 雜合變異，父親無變異，母親無變異，提示該位點為新發變異。該變異關聯疾病為常染色體顯性智力低下 20 型，為致病性變異。該變異的致病性尚未見文獻報道（所參考數據庫：HGMD）。該變異不屬于多態性變化，在人群中發生的頻率極低（所參考數據庫：1000Genomes、dbSNP）。患兒有明顯的全面性發育遲緩，有非常明顯的語言、運動障礙，并出現癲癇發作，甚至癲癇持續狀態，家長描述其生后早期即出現肌張力低下，伴有進食困難。結合該患兒的遺傳學、生物學及臨床表型，目前可診斷 MEF2C 基因突變導致的常染色體顯性智力低下 20 型。本次發現的基因突變為首次報道，擴充了 MEF2C 基因突變數據庫。
MEF2C 基因突變導致的常染色體顯性智力低下 20 型臨床表現高度可變，其表型與 Rett’s 和 Angelman’s 綜合征有重疊，目前無特效治療。臨床治療仍以康復訓練、對癥處理為主。
