難治性癲癇持續狀態（Refractor status epilepticus，RSE）是一種臨床神經危重急診，常導致嚴重的神經和認知功能損害，早期病因診斷是控制病情的關鍵^[1]。一般通過標準的診斷路徑即可明確大多數 RSE 的病因，例如患者不依從或擅自改變抗癲癇藥物（AEDs）治療、中毒、中樞神經系統感染、結構性腦損傷或腦發育異常、急性代謝失衡或乙醇撤除等，從而使頑固性發作得到有效控制^[2]。近年來，Tan 等^[3]（2010）通過對 200 余例少見的 RSE 研究，發現其中約 20% 患者病初檢查并無明確病因，起病過程疑似自身免疫性腦炎。

由于自身免疫性腦炎或感染性腦炎的診斷標準并不要求明確的致病性抗體或病原學依據，故流行病學調查發現這類以 RSE 為臨床特征的患者常誤判為“可能性腦炎”或稱“感染后腦炎”，其中約 60% 患者以新起病的頻繁癇性發作為特征，且迅速進行性加重，演變成持久的癲癇發作或持續狀態（SE）、RSE，甚至超級 RSE，持續數周至數月，病前無特殊病史和未發現明確的病因^{[4, 5]}。這類患者的特殊起病形式及發展過程可能使臨床病情分析復雜化，很容易被誤診為自身免疫性或感染后腦炎，甚至自身免疫性癲癇^{[6, 7]}。

1   術語和命名

這類病例臨床少見，但病情十分嚴重，常發作持續不止，但又缺乏明確的病因和特殊臨床依據，預后極差^{[8, 9]}。迄今為止，先后有許多學者發現了這種病情或臨床現象，并提出了各自的命名術語^[10]。如，“特發性災難性癲癇腦病（Idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy，ICEE）”，“發熱感染或發熱疾病相關性癲癇綜合征（Febrile infection or febrile illness-related epilepsy syndrome，FIRES）”，“急性腦炎伴難治性反復部分性發作（Acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures，AERRPS）”，（可能腦炎所致難治性癲癇持續狀態（Severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis，SRSEPE）“學齡兒童災難性癲癇（Devastating epilepsy in school-age children，DESC）”，“學齡期熱性感染反應性癲癇腦病（Febrile infection-related response epileptic encephalopathies of school age，FIRREES）”，“急性發熱后兒童難治性局灶性癲癇（Childhood refractory focal epilepsy following acute febrile encephalopathy）”^[11-16]。值得一提的是，Wilder-Smith 等^[17]（2005）將這種無活動性癲癇和其他前期相關神經疾病患者新起病 RSE 情況定義為新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）和 van Baalen 等（2010）對這類不可忽視的特殊病例研究后發現：大多數過去都是健康的青壯年和兒童，全面性檢查無明確病因，故首次定義為發熱感染相關性癲癇綜合征（FIRES），其中多數伴短暫的發熱前驅史^[7]。由于這類綜合征缺乏統一的定義和術語，臨床中很容易發生混淆，錯失早期診斷和治療時機，甚至誤導重要的診治路線，嚴重阻礙醫生和醫患之間的交流，限制了病因學及神經生物學的研究^[18]。

研究中發現一種有趣現象：嬰兒特發性偏身驚厥-偏癱及癲癇綜合征［Idiopathic hemiconvulsion- hemiplegia and epilepsy（IHHE）in infants］與成人多見的 NORSE 享有許多與 FIRES 相似的特點^[12]，目前認為這兩種綜合征可能是同一疾病在不同年齡或腦發育期的不同表現形式。因此，近期召開的 NORSE 和 FIRES 國際研討會提出一個共識定義：將 FIRES 作為 NORSE 的一個亞型^[13]

2   流行病學。

雖然 FIRES 也見于成人，但通常發生在兒童，起病高峰間于 4～9 歲，男孩多于女孩。基于一項德國前瞻性監測調查，發病率約 1/1 000 000^[14]，未發現遺傳傾向。FIRES 的預后很差，病死率高達 30%。急性期后常繼發難治性癲癇，66%～100% 的幸存者遺留認知和學習障礙^[15]。

3   新推薦的共識定義

2017 年在奧地利莎爾茨堡召開第 6 屆 London-Innsbruck 急性發作和 SE 研討會，全球多國專家共同對這種發熱相關的 RSE 綜合征進行了專題討論^[13]。其中 18 位成人和兒童癲癇、腦電圖（EEG）和神經重癥監護單元（ICU）專家在當地 NORSE 研究所（http://www.norseinstitute.org）的支助下，經過充分交流與討論，最終提出了 NORSE 和 FIRES 的共識標準定義，并得到國際危重醫學腦電圖監測研究聯盟（Critical Care EEG Monitoring Research Consortium，CCEMRC）的認可（https://www.acns.org/research/critical-care-eeg-monitoring-resea.ch-cosortium-ccemrc）^[16]。

3.1   NORSE 共識定義

指見于非活動性癲癇或非前期相關神經系統疾病患者發生的新起病 RSE 臨床表現或綜合征，不伴有明確的急性或活動性、結構性、中毒性或代謝性病因，如病毒感染或自身免疫性病因。經廣泛評估仍未發現確切原因，可稱為“隱匿性或病因不明的 NORSE”^[17]。

專家組認為：NORSE 不排除特殊病毒感染（如單純皰疹病毒-1）和新起病的自身免疫性綜合征，甚至起病 72 h 內診斷的這些病例［如抗中文全稱（N-methyl-D-aspartate，NMDA）腦炎］。將這些特殊病毒視為 NORSE 的可能病因旨在深入研究二者的病因及病理生理學，探討彼此的相互關系，比較不同實驗室檢測特異性抗體的陽性率^[18]。鑒別自身免疫性腦炎與 NORSE 的理由也一樣，目前診斷 NORSE 尚不能完全依賴當地實驗室的陽性結果和準確度。由于不同實驗室的技術條件差異，目前檢測神經元抗體的技術仍在不斷更新和進步，無論近期或遠期抗體檢測都可能出現假陽性或假陰性，即使當前腦脊液（CSF）抗體陰性者，未來也可能轉變新抗體陽性^[18]。反之，即使 NORSE 患者 CSF 抗體陽性，仍然需要隨訪，不可輕易斷定病因。

共識定義還強調：① NORSE 應包括遠期腦損傷和發作緩解 10 年和停藥 5 年的癲癇患者，但活動性患者除外^[13]；② 診斷 NORSE 需要評估 SE 共識指南中神經影像學、CSF 分析、毒理學及血液學等相關證據^[1]；③“隱匿性 NORSE”指經過數周廣泛病情檢查后仍然病因不明的 NORSE 亞類^[17]；④ NORSE 表現為超級 RSE 時，不必稱為 NORSE^[19]；⑤ NORSE 不包括意識完全清楚的 RSE，如癲癇部分持續狀態或 Kojewnikow 綜合征^[20]。

3.2   FIRES 共識定義

指伴有發熱感染前驅史的 NORSE 亞型，發熱通常出現在 RSE 之前 24 h～2 w 之間，且 SE 起病時伴或不伴雙相發熱現象。該定義適用于所有年齡段患者，但需排除發熱<24 h 兒童持久熱性驚厥和熱性 SE。FIRES 定義可能包含少數發熱>24 h 的特殊“熱性 SE”，甚至 RSE 病例，這種情況可能相似于其他 NORSE 的病理生理學，或許是該疾病譜的輕微表型^[13]。

3.3   NORSE 與 FIRES 相關綜合征的共識定義

3.3.1   嬰兒偏身驚厥-偏癱癲癇綜合征（IHHE）

指 2 歲以下嬰兒享有 FIRES 同樣的前驅低熱史，或起病時高熱不退，表現為一連串單側或繼發全面性頑固癲癇發作，RSE 影像學顯示單側大腦急性異常改變，可伴持續至少 24 h 的一過性偏癱、慢性癲癇及認知和運動功能殘疾，并除外明確的病毒性腦炎^[12]。

3.3.2   超級 RSE（SRSE）

指盡管經過恰當的麻醉藥物治療過程，或停藥和撤藥之后癲癇復發，頑固不止等情況，RSE 至少超過 24 h。常用處治的麻醉藥物包括咪達唑侖、丙泊酚、戊巴比妥、硫酚妥鈉及氯胺酮等^[19]。

3.3.3   持久的 RSE（PRSE）

指盡管采用了非麻醉劑的合理治療，RSE 持續不止至少 7 d 以上^[13]。

3.3.4   持久的超級 RSE（PSRSE）

指盡管采用了包括麻醉劑在內的持續合理治療，RSE 仍然繼續至少 7 d 以上^[13]。

4   病因及病理生理學

盡管各家提出了多種不同的發病機制，目前多數學者認為：FIRES 和 NORSE 很可能是炎癥介導免疫或自身免疫機制的結果^[21]。

隱匿性 NORSE 及 FIRES 都是以發作起病，數天內迅速進行性發作加重并演變成 RSE 或 SRSE 腦病為臨床特征，其中 FIRES 通常伴有感染發熱前驅史^[22]。不像慢性癲癇驟然起病表現出的耐藥性頑固性發作，或伴明顯神經系統癥狀和體征的感染性腦炎，NORSE（FIRES）中首次 RSE 通常持續數周至數月，起病表現酷似熱敏性癲癇綜合征，如 Dravet 綜合征（DS）和熱性驚厥附加癥，或發熱和感染誘發先天代謝異常或疾病所致驚厥，如線粒體疾病^{[23, 24]}。然而，FIRES 表現的頻繁發作或 RSE 常始于首次發熱感染之后數天，而不是第一次熱病起始或發熱持續不退或升溫過程中；病前身體健康無特殊疾病史，首次起病即發展成為 RSE，故不支持代謝性疾病或熱敏癲癇綜合征^[24]。而且，在一些受試患者中并未發現常見遺傳性癲癇如 SCN1A、POLG1 和 PCDH19 等基因突變^[25]。因此，目前認為這是一種發熱感染介導與遺傳背景因素相互作用的神經系統疾病，但仍缺乏足以解釋二者所有表現和獨特機制的充分證據^[21]。

近來研究發現，FIRES 患兒鞘內促炎細胞因子和趨化因子明顯高于血漿水平，其中幾種分子具有致驚作用，而且其他炎癥或非炎性神經疾病對照組的 CSF 中無類似發現，故推測這是一種中樞神經系統爆發性炎性反應^[21]。Sakuma 等^[26]（2015）對一組兒童 AERRPS 的綜合研究中發現：CSF 中促炎細胞因子（IL-6）、巨噬細胞趨化因子（MIF）和炎癥趨化因子（CXCL10 和 IL-8）選擇性上調；而多數 T 細胞相關細胞因子（IL-2 和 IL-17A）及穩態趨化因子（CCL21 和 CXCL12）卻保持不變或下調。這種反應可能是中樞神經系統 T 細胞、血管周圍及膠質細胞在數天內激活異常免疫功能，集聚大量活性致炎產物所致。然而，目前尚不清楚這種鞘內炎癥表現到底是 RSE 發作的原因或結果。而且這些促炎細胞因子和趨化因子暴發也不足以解釋 FIRES 引起的長時程 RSE，或許這些因素誘發了線粒體功能障礙和突觸可塑性改變等其他機制。不少研究發現：腫瘤相關的抗 LGI1 腦炎患者缺乏白細胞抗原（HLA）-DR7 或 HLA-DRB4 基因，故有人假設特異性 HLA 亞型等位基因或細胞因子通路與遺傳易感體質因素相關關，NORSE（FIRES）可能是遺傳特質與感染或/和自身免疫機制相互作用的結果^[27]。

另有研究發現，一組 FIRES 患兒的 CSF 中淋巴細胞異常增多并出現寡克隆帶，經過免疫調節治療后病情改善，一些作者推測這是一種嚴重的感染性腦炎^[28]，也有人定義為暴發性炎癥反應癲癇綜合征^[21]。因此，目前認為這是中樞神經系統感染與免疫系統相互作用的結果。該理論基于 FIRES 典型的起病及演變過程常始于發熱事件數天之后，正好符合感染發熱至 SE 起病的潛伏期。FIRES 患兒的 CSF 中促炎細胞因子和白細胞介素（IL）水平顯著高于其他無熱性 SE 或難治性癲癇，提示這種神經性炎癥不僅是癲癇發作激活的結果，更像是特定病因或遺傳因素觸發的炎癥免疫或自身免疫反應的升級放大機制^[29]。然而，迄今尚未發現 FIRES 患者腦活檢的典型腦炎改變，其他臨床因素似乎也不支持該假設^[4]：① FIRES 急性期發作通常較感染性腦炎發作更加嚴重，持續時間更長且控制更難，而腦炎后繼發難治性癲癇的風險更高^[29]；② 在 FIRES 患者中，發作起病后迅速發展成 SE 并直接轉變為慢性癲癇，而腦炎后繼發慢性癲癇通常有一個較長時間潛伏期^[28]；③ FIRES 的雙相發熱過程支持這是一個“感染觸發”的免疫炎癥反應過程，并非感染性疾病本身所致。熱性 SE 幾乎伴隨著中～高度發熱狀態，而 FIRES 通常起病于燒退數天之后，且多數為低熱，所以 FIRES 的發展過程提示感染炎癥發揮了重要但非獨立的作用，發熱本身似乎不是主要致病因素^{[12, 24]}。在這種情況下，一般炎癥發熱似乎不會促發急性發作事件，但通過廣泛和持續性降低發作閾值，同時聚集全身及腦源性炎性細胞因子，最終促成了 FIRES 風暴^[30]。也有人提出 FIRES 的雙相發熱過程可能激活了膠質細胞、神經元的免疫通路，破壞了血腦屏障的天然免疫保護功能，這種延后的神經炎性反應導致了發作快速加重并演變 RSE^[28]。這種免疫激活過程通常呈自限性，而內在遺傳因素可能是促進致癇升級和爆發不止的重要基礎；逐漸聚集的神經炎癥因子可能導致神經元異常過度興奮并惡性循環和/或引起大腦網絡致癇機制重塑^{[27, 28]}。上述 FIRES 的雙相臨床特征啟發了研究者探尋自身免疫炎癥的致病機制，但遺憾的是在這類患者中很少發現特定的自身抗體。惟有 1 例 FIRES 顯示抗 GABA 受體抗體陽性，并對靜脈注射氯胺酮和大劑量類固醇治療有效，而絕大多數患者對免疫治療卻鮮有反應^[29]。由此推測：這種自身免疫反應可能作為代謝性疾病或通道病變的觸發因素，在一些 FIRES 病例中發揮了介導作用，但尚缺乏基因突變的證據^[30]。

綜上所述，FIRES 的潛在致病機制可能是發熱性疾病或影響腦部的感染因素觸發特殊遺傳體質的自身免疫反應或兩者之間相互作用及不斷升級，從而形成雙重致癇打擊^[15]。鑒于本病臨床少見，起病過程不典型，潛在致病機制復雜及病例收集困難等特點，有必要建立全球多中心臨床注冊登記和生物標本庫，結合臨床免疫學和分子遺傳學研究，有望揭示其病因及病理生理學。

5   NORSE 與 FIRES 的臨床特征及爭議

患者通常始于輕微的非特異性發熱疾病（主要為上呼吸道感染，少見胃腸炎）或健康個體，24 h～2 w 后出現癲癇發作。數次發作起病之后，24 h 內病情迅速加重，最高可達 50～100 次/d，并進行性演變成持久的 SE 及 RSE 或 SRSE^[19]。調查發現半數 NORSE 患者起病時已退熱，少數伴短暫低熱。臨床發作主要表現為咀嚼樣抽動或面肌陣攣、流涎、頭頸偏轉伴及上肢或下肢抽搐或演變為雙側全面性發作，伴意識模糊和一過性神經體征。對于 FIRES 患兒來說，急性期一般持續數天至數月，在兩周高峰期內，每天發作可高達數百次，多呈全面性 RSE，甚至 SRSE^[22]。NORSE 以成年女性為主，而 FIRES 更常見男性兒童，常直接轉變成難治性癲癇，而不像感染后腦炎繼發慢性癲癇，一般需經過數月不等的潛伏期。

現有流行學調查資料提示 NORSE 與 FIRES 并非同一疾病或綜合征，理由如下^[31]：1）成年患者多遭遇 NORSE，而 FIRES 常侵害兒童；2）現有系列病例顯示這兩種疾病之間還可能存在其他差異：① FIRES 患兒通常伴有前驅發熱史或雙相病情經過，而 NORSE 中僅有 2/3 患者符合該特點。一些學者推測這個偏差可能是人為因素所致，因患兒父母通常較成年患者親戚報道病史更加可信，病史內容和采集方法可能有誤；其次，病例選擇標準和論文發表要求可能造成偏差。由于這類病例的入選標準缺乏堅實的科學依據，發熱只是入列 FIRES 的先決條件，而不是 NORSE 的必須條件，僅通過年齡和前期發熱史來選擇病例，難免會引起診斷誤差；② 調查資料顯示兒童 FIRSE 中男性占優勢，而成年女性多見 NORSE 的現象，這有可能源于現有病例收集過少或兒童未成熟腦發育特征，且性別差異特征亦見于其他多種疾病，如自身免疫及遺傳性疾病，故該現象不能斷然否定兩者是同一綜合征；③ 兩者的發作類型可能有所不同，包括 IHHE 與 NORSE，這可能反映了不同年齡相關大腦灰白質發育及神經網絡成熟的差異，并非兩種疾病。反之，在臨床其他方面，NORSE 與 FIRES 表現基本一致：均為首次發病，缺乏癲癇前驅史，病情迅速進展并演變成 RSE 或 SRSE，無明確病因，CSF 檢測和影像學掃描均無顯著性異常，并且目前尚未發現兩者相互矛盾的特殊證據^[26]。因此，最新共識標準將 FIRES 定義為 NORSE 的一個亞型，未來研究重點將破解普通自限性 SE 與 FIRES 及 NORSE 之間的不同或重疊病因及病理生理機制^[29]。

6   診斷方法

由于缺乏明確的生物學標記或基因檢測依據，大多數 NORSE（包括 FIRES）患者的早期診斷比較困難，但明確的發熱前驅病史（24 h～2 w），獨特的起病方式（突然發作起病、迅速進行性加重伴頻繁發作）和雙相臨床病程（多數起病時伴輕微感染或發熱已緩解），典型的發作類型（可能多種發作，以局灶起病雙側擴散為主）及特殊演變經過（頻繁發作及 RSE 或 SRSE），長久持續（長達數周至數月）及直接轉變為難治性癲癇，既往健康并無明確的慢性疾病或易感病因等臨床特點可作為重要臨床依據^[15]。

FIRES 患者起病時通常無明顯的急性感染中毒癥狀或頭痛、嘔吐等急性感染性腦炎和顱內高壓體征；免疫學檢查一般無特殊自身抗體陽性。起病時通常無認知行為異常及精神癥狀前驅史，否則支持其他診斷（如自身免疫性腦炎或顳葉癲癇）^[29]。NORSE 對多種 AEDs 聯合耐藥，RSE 持續不斷，延續長達數周或數月伴顯著認知障礙及神經功能缺陷成為更強的依據^[32]。

FIRES 定義為一種前期健康、發熱誘導及無明確病因的 NORSE，入院時應廣泛調查病情，早期警惕并提出合理的臨床判斷對爭取搶救時機至關重要。首先應努力排除急性起病的其他常見疾病，這些常見的癲癇發作或類似 SE 通常對常規或特殊治療有效，如 DS、FCD 及線粒體疾病^{[33, 34]}。因此，細致的病史采集（生產史、既往史、生長發育史、家族史）、全身性（外貌特征及肝脾腎）和神經體檢（認知和運動功能）及廣泛的實驗室資料（EEG、MRI 及常規和代謝異常）有助于快速查找病因，如擅自停止或改變 AEDs 方案、顱腦感染、急性或遠期腦損傷、急性中毒和代謝失衡。NORSE 和 FIRES 的 CSF 檢測一般陰性，可見輕-中度淋巴細胞增生，但常缺乏明確的病毒感染、自身免疫標記物（寡克隆帶）、副腫瘤抗原和抗神經元抗體（主要是抗 VGCK 復合物、抗 NMDA 受體、抗 AMPA 受體和抗 GABA_B 受體）^{[8, 26]}。

NORSE 及 FIRES 容易誤診為自身免疫性腦炎及自身免疫性癲癇。自身免疫性腦炎急性期（持續 2～3 個月）也常表現出頻繁的癇性發作。此時血清和 CSF 可發現相關抗神經元或副腫瘤抗體，或病毒感染前驅史，對免疫學治療有一定療效^[8]。部分患者經過治療發作緩解，但恢復一段時間后再次出現反復癲癇發作，定義為自身免疫性癲癇。此時可能仍有相關抗體產生的病理性致炎作用^[21]。自身免疫性腦炎急性期導致的神經元損傷、膠質細胞增生等腦結構異常，然后轉變成慢性癲癇，此時體內已無相關抗體作用，抗體檢測可以轉陰，但該過程至少需要觀察隨訪 1 年以上^[21]。2017 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）在病因學分類中將“免疫性”列為癲癇六大病因之一，自身免疫性癲癇定義為自身免疫功能障礙直接導致的腦部炎性病理改變，其癲癇發作是惟一或核心的臨床表現^[35]。由此可見，盡管這三種以頑固性癇性發作或 RSE 為突出表現的病理現象或綜合征具有各自不同的臨床特點，但明確的診斷及彼此本質的差異仍有待于收集更多病例資料并開展多學科合作研究。

雖然 EEG 不能鑒別 FIRES 與其他病因所致的 RSE 或自身免疫性腦炎，但常規及長程 EEG 監測有利于早期明確這些嚴重發作腦損傷的部位、范圍和程度，正確指導急性期治療、評估鎮靜水平和診斷非驚厥性 SE^[36]。NORSE 患者臨床多表現為全面性發作，但癥狀學常提示局灶性起始及雙側大腦擴散，EEG 顯示顳葉或外側裂周圍放電，并向島蓋部擴散。發作期這種局灶性伴雙側游走放電模式表明大腦廣泛性或多灶性受累；發作間期 EEG 顯示廣泛性慢波，或伴不對稱變化^[9]。回顧性分析一組 FIRSE 患兒的 EEG 提示：初始發作時間短，相對不頻繁，但逐漸演變成 SE；EEG 提示 β-δ 復合波酷似極度 δ 刷狀波；發作期呈現特征性腦電模式：典型表現為持久的局灶性快活動起始，逐漸演變為節律性規則的棘波或棘-慢復合波，放電活動呈游走變化或大腦雙側移行。但該 EEG 是否 FIRSE 的特征模式有待進一步證實^[36]。

NORSE 起病初期大多腦 MRI 掃描顯示陰性。早期（第一周）可見內側顳葉暫時性水腫和雙側顳區高信號，提示邊緣葉腦炎；或伴島葉和基底節區異常改變^[37]。6 個月隨訪發現雙側顳葉內側萎縮和 T2 加權高信號，但半數患者可能正常^[33]。正電子發射斷層掃描（PET）常顯示突出的大范圍低代謝改變，主要累及雙側眶-額回和顳-頂葉皮質^[33]。然而，許多特殊病因都可能導致兒童起病的長久性 SE，包括自身免疫性癲癇和發熱性 SE，感染發熱誘發 FCD 和 Alpers 綜合征等遺傳性癲癇感染所導致的 RSE^{[35, 38]}，因此，臨床診斷 RSE 的病因需要全面檢查和綜合分析。

7   治療措施

回顧性臨床分析顯示 NORSE 及 FIRES 對各種藥物的療效都不理想，缺乏針對性或特效治療。采用一線 AEDs 靜脈點滴：如苯二氮卓類（勞拉西泮、地西泮、咪達唑侖、氯硝西泮）和二線麻醉劑（苯巴比妥、戊巴比妥和硫噴妥鈉）可暫時性控制數小時至數天，甚至數周的驚厥活動^[1]。但這些 RSE 常隨著停藥而復發，且麻醉治療也不能改善患者的長期預后。根據 FIRES 可能源于感染觸發特殊遺傳特質與免疫系統異常互動的思路，臨床也試用免疫學治療，包括一線（靜脈甲基強的松龍（MPN）、免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換和口服潑尼松片），或二線治療（他克莫司，利妥昔單抗（TLZ），環磷酰胺，阿那白滯素等），因病例太少，成功治療經驗有限，療效尚不確定^{[15, 18]}。值得慶幸的是：現有研究發現生酮飲食（KD）、大麻二醇（CBS）和低體溫治療（THT）對 FIRES 有良好療效，非常值得臨床試用和推廣^[21]。劑量及用法詳見表 1。

7.1   抗癲癇藥物治療

對于多數 SE 初期，一般采用靜脈注射及點滴苯二氮卓類藥物（勞拉西泮、地西泮或氯硝西泮），結合標準抗驚厥治療（苯妥英、苯巴比妥、左乙拉西坦、丙戊酸、拉科酰胺）^[1]。FIRES 的癲癇發作通常對高劑量常規 AEDs 無效，于是應選用二線藥物誘導昏迷治療，注入麻醉劑咪達唑侖、巴比妥類、硫噴妥鈉等^［385］。巴比妥昏迷產生的爆發-抑制 EEG 已作為控制發作和管理心肺功能評價標準，因此，長程 VEEG 監測對于評估療效、防止呼吸衰竭和診斷臨床下發作至關重要。注意麻醉劑減量過程容易誘發癲癇復發，這時可添加托吡酯、普雷巴林及氯巴占進行輔助治療^[39]。

7.2   免疫治療

文獻報道 225 例 FIRES 和 101 例 NORSE 隱匿患者在急性期或慢性階段接受了免疫學治療，可惜無隨機對照組研究，資料來自單個或非對照病例或少量系列報道，故目前對 NORSE 使用免疫治療尚無共識^［390］。多數作者對這兩種綜合征試用了類似于自身免疫性腦炎處治方法，特別是一線免疫治療，但仍缺乏顯著的反應效果^[23]。

7.2.1   甲基強的松龍

（成人）1000 mg/d×3～5 d；（兒童）10～30 mg/（kg·d）×3～5 d，靜滴。

7.2.2   免疫球蛋白

其作用機制尚不清楚，可能抑制中樞神經系統產生過度的細胞因子而減輕病理反應。因收集病例較少，目前臨床研究的資料有限，療效尚不確定。靜脈點滴劑量為 0.4 g/（kg·d）×3～5 d；或 1.2～2 g/（kg·m）（月）^[7]。

7.2.3   血漿置換

其作用機制旨在降低各種特殊炎癥因子的血漿水平，從而減輕或控制 RSE，因臨床病例收集較少，目前療效尚不確定^[40]。

7.3   生酮飲食

富含高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白質，其作用機制酷似饑餓造成的酮癥生化狀態，具有抗癲癇活性、抗炎作用和神經保護活性^[31]。研究表明，KD 不僅首推急性發作及 RSE 患者的早期治療，而且適合難治性癲癇及腦病的長期管理，還能夠改善認知功能^[41]。動物試驗顯示 KD 可降低血漿促炎細胞因子水平^[41]。臨床研究證實不僅能控制發作，還可改善認知功能。2018 年國際生酮飲食研究組達成共識：KD 特別適用于 FIRES^[42]。有報道平均啟動 KD 后 5 d 或中位數 3.5 d 可控制 SRSE。另一組研究發現 6/7 例 KD 啟動 1～6 d 后出現酮癥，另 1 例 11 d 才發生酮癥（定義為血清 β-羥丁酸>1 mmol/L）。EEG 提示 KD 啟動后，發作負擔減輕及時間縮短，EEG 背景活動恢復及睡眠結構逐漸正常。4/7 例 KD 啟動 15 d 內發作消失，1 例在 KD 開始前停止麻醉治療，以減少呼吸道分泌物，2 例先經靜脈 KD 治療有效，待 SRSE 緩解之后逐漸改為經胃腸治療。隨訪發現 6 例 3 個月停用 KD，1 例食用 KD 1 年，其中 1 例停食后病情復發，故添加 VNS 后發作緩解。還有報道稱 KD 對 50%FIRES 患者產生了戲劇性療效，但該結果有待前瞻性對照研究證實^[15]。

7.4   大麻二醇

通過減少谷氨酸和 γ-氨基丁酸在大腦中的突觸傳遞而發揮抗炎和神經保護作用，減少興奮性神經遞質釋放可能會增加癲癇發作閾值。這是一種新上市的輔助 AED，美國 FDA 許適用于各種兒童難治性癲癇（如 DS 和 LGS）及 RSE。一組研究顯示 6/7 例 FIRES 患者口服 CBS 發作頻率減少和療程縮短^[43]。另一項 10 例 2～16 歲 SRES 兒童進行 CBD 治療的回顧性研究中，9 例開始治療 7 d 后，病情得到戲劇性緩解^[44]。

7.5   抗細胞因子治療

各種耐藥性癲癇均可發現小膠質細胞和星型細胞表達 IL-1 增強。動物研究表明炎性細胞因子如白細胞介素（IL）-1b、IL-6 和 TNFa 與驚厥密切相關；FIRES 患者腦脊液發現細胞因子水平顯著升高，由此促進了抗細胞因子治療難治性癲癇及 RSE 和 NORSE（FIRES）的研究^{[15, 32]}。

7.5.1   阿那白滯素

是人體白介素 1（IL-1）受體拮抗劑的重組劑，可抑制 βIL-1 生物作用。個例報道 32 月 FIRSE 幼女經 5 mg/kg，每日兩次。驚厥停止 6 個月后減量至每日 1 次復發。該藥物有效并良好耐受，患者治療后發作戲劇性減少，尚缺乏長期隨訪^[45]。

7.5.2   利妥昔單抗

是重組抗白細胞介素-6 受體（IL-6R）單克隆抗體，阻斷 IL-6 介導的信號傳導。現有資料表明：持久性癲癇發作后，特別是 NORSE 或 FIRES，血清中一些促炎細胞因子增加。雖然尚不清楚這種特殊炎癥是原發或繼發于癲癇發作，但腦脊液中 IL-6 升高提示炎癥介導促進了神經元損傷^[46]。臨床研究發現 TLZ 作為一種 IL-6R 拮抗劑，通過阻斷 IL-6 介導的信號傳導改善了難治性自身免疫性腦炎及 RSE，同時也證實炎性細胞因子參與了 FIRES 的病理過程。有作者報道兩例首發 RSE 患兒經注射 TLZ［4 mg/（kg·d）］先后 2 次間隔 7～10 d 治療后，發作逐漸緩解，最終停止；同時語言、行為及運動技能恢復正常。

7.6   低體溫治療

通過降低促炎細胞因子水平和保護血腦屏障完整性，保護神經元和產生抗炎作用。這是圍生期新生兒窒息和成年心搏驟停者保護腦功能和減輕腦神經元損傷的有效治療措施。2 例 FIRES 經中度 THT（33℃）后病情得到快速持續控制有力證明了該方法的療效^{[9, 15]}。

7.7   迷走神經刺激

有助于控制 SE 緩解后的癲癇活動。近期回顧性分析發現：迷走神經刺激（VNS）對各種常見 SE、全身性驚厥及 NORSE 均有良好療效。Meta 分析報道采用 VNS 對 Dravet 綜合征進行輔助治療，發作減少 50%，似乎對各種發作類型有效，但尚不確定是否真的適合 FIRES 或 NORSE 治療。系統回顧了 VNS 治療 RSE 的 17 項研究資料，76% 例發作停止，其中局灶性 RSE 占 25%^[47]。

7.8   其他治療

7.8.1   異丙酚

是一種治療 RSE 的有效麻醉藥物，但長時間使用可能引起兒童嚴重的異丙酚輸液綜合征（PIS）。用藥過程中>95% 患兒缺失典型的臨床特征表現（高甘油三酯血癥、發燒、肝大及心力衰竭），且其他異常體征如心律失常，心電圖改變也發生較晚，故很容易產生潛在致命性酸中毒、腎臟和心力衰竭并發癥。特別是當異丙酚給藥劑量>4 mg/（kg·h），超過 48 h 更容易發生 PIS^[48]。因此，持續靜脈點滴丙泊酚應嚴格控制速度和反復評估臨床發作及爆發-抑制 EEG，盡量考慮聯合鎮靜藥物治療，以防發生 PIS。

7.8.2   硫酸鎂

Shorvon 等（2011）報道 2 例 FIRES 患兒（2 歲和 16 歲）對多種 AEDs 耐藥，后經 MS 治療控制了頑固性發作。MS 連續輸注治療，血清鎂濃度為 2.1～5 mmol/L，其中 1 例發作減少，其血鎂濃度>3.0 mmol/L，未見不良反應。現有文獻顯示 MS 輸注可安全用于各種小兒 RSE 及 SRES，同理也可處治 FIRES 患兒的頑固性癲癇發作^[40]。

8   創立 NORSE 和 FIRES 注冊登記

為了促進這種少見重癥綜合征的研究和治療，積極發揮患者的組織作用，NORSE 研究所創立一個注冊模式，盡力收集全球范圍內的散發病例，構建一個生物樣本存儲庫，建立一個多中心研究途徑，并邀請遺傳學和免疫學專家，組織多學科合作研究機制，深度探討患者的臨床細節，加強其復雜致癇機制的基礎研究。NORSE 研究所設計了一個前瞻性注冊模式。CCEMRC 和兒科 SE 研究小組（pSERG；http://www.pserg.org）通過 2 個現有學術網站聯合了包括 50 個大學研究所進行合作。這個注冊登記計劃在 2 年內通過臨床醫生的共同努力，負責收集 100 例或更多 NORSE 和 FIRES 病例的臨床資料，包括早期危重情況的診治過程、運動和認知功能損害、遺傳性癲癇、神經影像學、EEG 和生物樣本（DNA、血漿、CSF 和腦組織）檢測、醫患交流情況、長期的認知能力和未來生活質量評估。專業人員和患者家庭都可在 www.norseinstitute.org.上查閱 NORSE 的相關信息。注冊登記范圍包括所有資質醫療機構確認的患者和基金募集來源^{[9, 12]}。

為了消除該注冊方法的局限，NORSE 研究所將這種基于家庭和患者的注冊系統發展成為了 Paratonnerre 協會的合作伙伴。（http://associationparatonnerre.org）。后者創建于 2012 年，一個支助 FIRES 患兒的歐洲協會，由患者、醫生和研究者組成。其目的旨在：① 聚集 FIRES 患者及家庭人群相互交流，促進臨床經驗共享；② 傳達 FIRSE 的資料和信息；③ 呈現 FIRES 患者的臨床情況，促進臨床研究和診治；④ 鼓勵社會基金捐助，提高科學研究水平。該協會由全球 160 成員和 3 個基金組織組成，現已接受了全球 150 個患者家庭成員。所有家庭和患者都強烈向往更好地理解這些疾病的病因、治療方法及療效，并積極參與注冊登記。另一方面，全球醫生和研究者正在努力研究這個少見綜合征。NORSE 研究所與最近創立的少見癲癇參考文獻歐洲互聯網（EPICAREERN）合作，共同改善 NORSE 和 FIRES 的注冊方法將促進更多患者加入及生物醫學研究^{[9, 12]}。

9   結論

NORSE 和 FIRES 是一種少見的難治性癲癇腦病及 RSE 綜合征，目前尚不清楚其臨床基礎、病因及病理生理學。通過推行標準術語及操作性定義，強化注冊，廣泛收集病例資料和建立生物標本庫，開展多學科和多中心研究，增進醫生、研究人員、患者及家庭之間的交流和溝通，深化對這些綜合征及相關疾病的理解和鑒別，有望不斷揭示其病因及發病機制，從而改善其診斷水平及臨床療效。

難治性癲癇持續狀態（Refractor status epilepticus，RSE）是一種臨床神經危重急診，常導致嚴重的神經和認知功能損害，早期病因診斷是控制病情的關鍵^[1]。一般通過標準的診斷路徑即可明確大多數 RSE 的病因，例如患者不依從或擅自改變抗癲癇藥物（AEDs）治療、中毒、中樞神經系統感染、結構性腦損傷或腦發育異常、急性代謝失衡或乙醇撤除等，從而使頑固性發作得到有效控制^[2]。近年來，Tan 等^[3]（2010）通過對 200 余例少見的 RSE 研究，發現其中約 20% 患者病初檢查并無明確病因，起病過程疑似自身免疫性腦炎。

由于自身免疫性腦炎或感染性腦炎的診斷標準并不要求明確的致病性抗體或病原學依據，故流行病學調查發現這類以 RSE 為臨床特征的患者常誤判為“可能性腦炎”或稱“感染后腦炎”，其中約 60% 患者以新起病的頻繁癇性發作為特征，且迅速進行性加重，演變成持久的癲癇發作或持續狀態（SE）、RSE，甚至超級 RSE，持續數周至數月，病前無特殊病史和未發現明確的病因^{[4, 5]}。這類患者的特殊起病形式及發展過程可能使臨床病情分析復雜化，很容易被誤診為自身免疫性或感染后腦炎，甚至自身免疫性癲癇^{[6, 7]}。

1   術語和命名

這類病例臨床少見，但病情十分嚴重，常發作持續不止，但又缺乏明確的病因和特殊臨床依據，預后極差^{[8, 9]}。迄今為止，先后有許多學者發現了這種病情或臨床現象，并提出了各自的命名術語^[10]。如，“特發性災難性癲癇腦病（Idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy，ICEE）”，“發熱感染或發熱疾病相關性癲癇綜合征（Febrile infection or febrile illness-related epilepsy syndrome，FIRES）”，“急性腦炎伴難治性反復部分性發作（Acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures，AERRPS）”，（可能腦炎所致難治性癲癇持續狀態（Severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis，SRSEPE）“學齡兒童災難性癲癇（Devastating epilepsy in school-age children，DESC）”，“學齡期熱性感染反應性癲癇腦病（Febrile infection-related response epileptic encephalopathies of school age，FIRREES）”，“急性發熱后兒童難治性局灶性癲癇（Childhood refractory focal epilepsy following acute febrile encephalopathy）”^[11-16]。值得一提的是，Wilder-Smith 等^[17]（2005）將這種無活動性癲癇和其他前期相關神經疾病患者新起病 RSE 情況定義為新發難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）和 van Baalen 等（2010）對這類不可忽視的特殊病例研究后發現：大多數過去都是健康的青壯年和兒童，全面性檢查無明確病因，故首次定義為發熱感染相關性癲癇綜合征（FIRES），其中多數伴短暫的發熱前驅史^[7]。由于這類綜合征缺乏統一的定義和術語，臨床中很容易發生混淆，錯失早期診斷和治療時機，甚至誤導重要的診治路線，嚴重阻礙醫生和醫患之間的交流，限制了病因學及神經生物學的研究^[18]。

研究中發現一種有趣現象：嬰兒特發性偏身驚厥-偏癱及癲癇綜合征［Idiopathic hemiconvulsion- hemiplegia and epilepsy（IHHE）in infants］與成人多見的 NORSE 享有許多與 FIRES 相似的特點^[12]，目前認為這兩種綜合征可能是同一疾病在不同年齡或腦發育期的不同表現形式。因此，近期召開的 NORSE 和 FIRES 國際研討會提出一個共識定義：將 FIRES 作為 NORSE 的一個亞型^[13]

2   流行病學。

雖然 FIRES 也見于成人，但通常發生在兒童，起病高峰間于 4～9 歲，男孩多于女孩。基于一項德國前瞻性監測調查，發病率約 1/1 000 000^[14]，未發現遺傳傾向。FIRES 的預后很差，病死率高達 30%。急性期后常繼發難治性癲癇，66%～100% 的幸存者遺留認知和學習障礙^[15]。

3   新推薦的共識定義

2017 年在奧地利莎爾茨堡召開第 6 屆 London-Innsbruck 急性發作和 SE 研討會，全球多國專家共同對這種發熱相關的 RSE 綜合征進行了專題討論^[13]。其中 18 位成人和兒童癲癇、腦電圖（EEG）和神經重癥監護單元（ICU）專家在當地 NORSE 研究所（http://www.norseinstitute.org）的支助下，經過充分交流與討論，最終提出了 NORSE 和 FIRES 的共識標準定義，并得到國際危重醫學腦電圖監測研究聯盟（Critical Care EEG Monitoring Research Consortium，CCEMRC）的認可（https://www.acns.org/research/critical-care-eeg-monitoring-resea.ch-cosortium-ccemrc）^[16]。

3.1   NORSE 共識定義

指見于非活動性癲癇或非前期相關神經系統疾病患者發生的新起病 RSE 臨床表現或綜合征，不伴有明確的急性或活動性、結構性、中毒性或代謝性病因，如病毒感染或自身免疫性病因。經廣泛評估仍未發現確切原因，可稱為“隱匿性或病因不明的 NORSE”^[17]。

專家組認為：NORSE 不排除特殊病毒感染（如單純皰疹病毒-1）和新起病的自身免疫性綜合征，甚至起病 72 h 內診斷的這些病例［如抗中文全稱（N-methyl-D-aspartate，NMDA）腦炎］。將這些特殊病毒視為 NORSE 的可能病因旨在深入研究二者的病因及病理生理學，探討彼此的相互關系，比較不同實驗室檢測特異性抗體的陽性率^[18]。鑒別自身免疫性腦炎與 NORSE 的理由也一樣，目前診斷 NORSE 尚不能完全依賴當地實驗室的陽性結果和準確度。由于不同實驗室的技術條件差異，目前檢測神經元抗體的技術仍在不斷更新和進步，無論近期或遠期抗體檢測都可能出現假陽性或假陰性，即使當前腦脊液（CSF）抗體陰性者，未來也可能轉變新抗體陽性^[18]。反之，即使 NORSE 患者 CSF 抗體陽性，仍然需要隨訪，不可輕易斷定病因。

共識定義還強調：① NORSE 應包括遠期腦損傷和發作緩解 10 年和停藥 5 年的癲癇患者，但活動性患者除外^[13]；② 診斷 NORSE 需要評估 SE 共識指南中神經影像學、CSF 分析、毒理學及血液學等相關證據^[1]；③“隱匿性 NORSE”指經過數周廣泛病情檢查后仍然病因不明的 NORSE 亞類^[17]；④ NORSE 表現為超級 RSE 時，不必稱為 NORSE^[19]；⑤ NORSE 不包括意識完全清楚的 RSE，如癲癇部分持續狀態或 Kojewnikow 綜合征^[20]。

3.2   FIRES 共識定義

指伴有發熱感染前驅史的 NORSE 亞型，發熱通常出現在 RSE 之前 24 h～2 w 之間，且 SE 起病時伴或不伴雙相發熱現象。該定義適用于所有年齡段患者，但需排除發熱<24 h 兒童持久熱性驚厥和熱性 SE。FIRES 定義可能包含少數發熱>24 h 的特殊“熱性 SE”，甚至 RSE 病例，這種情況可能相似于其他 NORSE 的病理生理學，或許是該疾病譜的輕微表型^[13]。

3.3   NORSE 與 FIRES 相關綜合征的共識定義

3.3.1   嬰兒偏身驚厥-偏癱癲癇綜合征（IHHE）

指 2 歲以下嬰兒享有 FIRES 同樣的前驅低熱史，或起病時高熱不退，表現為一連串單側或繼發全面性頑固癲癇發作，RSE 影像學顯示單側大腦急性異常改變，可伴持續至少 24 h 的一過性偏癱、慢性癲癇及認知和運動功能殘疾，并除外明確的病毒性腦炎^[12]。

3.3.2   超級 RSE（SRSE）

指盡管經過恰當的麻醉藥物治療過程，或停藥和撤藥之后癲癇復發，頑固不止等情況，RSE 至少超過 24 h。常用處治的麻醉藥物包括咪達唑侖、丙泊酚、戊巴比妥、硫酚妥鈉及氯胺酮等^[19]。

3.3.3   持久的 RSE（PRSE）

指盡管采用了非麻醉劑的合理治療，RSE 持續不止至少 7 d 以上^[13]。

3.3.4   持久的超級 RSE（PSRSE）

指盡管采用了包括麻醉劑在內的持續合理治療，RSE 仍然繼續至少 7 d 以上^[13]。

4   病因及病理生理學

盡管各家提出了多種不同的發病機制，目前多數學者認為：FIRES 和 NORSE 很可能是炎癥介導免疫或自身免疫機制的結果^[21]。

隱匿性 NORSE 及 FIRES 都是以發作起病，數天內迅速進行性發作加重并演變成 RSE 或 SRSE 腦病為臨床特征，其中 FIRES 通常伴有感染發熱前驅史^[22]。不像慢性癲癇驟然起病表現出的耐藥性頑固性發作，或伴明顯神經系統癥狀和體征的感染性腦炎，NORSE（FIRES）中首次 RSE 通常持續數周至數月，起病表現酷似熱敏性癲癇綜合征，如 Dravet 綜合征（DS）和熱性驚厥附加癥，或發熱和感染誘發先天代謝異常或疾病所致驚厥，如線粒體疾病^{[23, 24]}。然而，FIRES 表現的頻繁發作或 RSE 常始于首次發熱感染之后數天，而不是第一次熱病起始或發熱持續不退或升溫過程中；病前身體健康無特殊疾病史，首次起病即發展成為 RSE，故不支持代謝性疾病或熱敏癲癇綜合征^[24]。而且，在一些受試患者中并未發現常見遺傳性癲癇如 SCN1A、POLG1 和 PCDH19 等基因突變^[25]。因此，目前認為這是一種發熱感染介導與遺傳背景因素相互作用的神經系統疾病，但仍缺乏足以解釋二者所有表現和獨特機制的充分證據^[21]。

近來研究發現，FIRES 患兒鞘內促炎細胞因子和趨化因子明顯高于血漿水平，其中幾種分子具有致驚作用，而且其他炎癥或非炎性神經疾病對照組的 CSF 中無類似發現，故推測這是一種中樞神經系統爆發性炎性反應^[21]。Sakuma 等^[26]（2015）對一組兒童 AERRPS 的綜合研究中發現：CSF 中促炎細胞因子（IL-6）、巨噬細胞趨化因子（MIF）和炎癥趨化因子（CXCL10 和 IL-8）選擇性上調；而多數 T 細胞相關細胞因子（IL-2 和 IL-17A）及穩態趨化因子（CCL21 和 CXCL12）卻保持不變或下調。這種反應可能是中樞神經系統 T 細胞、血管周圍及膠質細胞在數天內激活異常免疫功能，集聚大量活性致炎產物所致。然而，目前尚不清楚這種鞘內炎癥表現到底是 RSE 發作的原因或結果。而且這些促炎細胞因子和趨化因子暴發也不足以解釋 FIRES 引起的長時程 RSE，或許這些因素誘發了線粒體功能障礙和突觸可塑性改變等其他機制。不少研究發現：腫瘤相關的抗 LGI1 腦炎患者缺乏白細胞抗原（HLA）-DR7 或 HLA-DRB4 基因，故有人假設特異性 HLA 亞型等位基因或細胞因子通路與遺傳易感體質因素相關關，NORSE（FIRES）可能是遺傳特質與感染或/和自身免疫機制相互作用的結果^[27]。

另有研究發現，一組 FIRES 患兒的 CSF 中淋巴細胞異常增多并出現寡克隆帶，經過免疫調節治療后病情改善，一些作者推測這是一種嚴重的感染性腦炎^[28]，也有人定義為暴發性炎癥反應癲癇綜合征^[21]。因此，目前認為這是中樞神經系統感染與免疫系統相互作用的結果。該理論基于 FIRES 典型的起病及演變過程常始于發熱事件數天之后，正好符合感染發熱至 SE 起病的潛伏期。FIRES 患兒的 CSF 中促炎細胞因子和白細胞介素（IL）水平顯著高于其他無熱性 SE 或難治性癲癇，提示這種神經性炎癥不僅是癲癇發作激活的結果，更像是特定病因或遺傳因素觸發的炎癥免疫或自身免疫反應的升級放大機制^[29]。然而，迄今尚未發現 FIRES 患者腦活檢的典型腦炎改變，其他臨床因素似乎也不支持該假設^[4]：① FIRES 急性期發作通常較感染性腦炎發作更加嚴重，持續時間更長且控制更難，而腦炎后繼發難治性癲癇的風險更高^[29]；② 在 FIRES 患者中，發作起病后迅速發展成 SE 并直接轉變為慢性癲癇，而腦炎后繼發慢性癲癇通常有一個較長時間潛伏期^[28]；③ FIRES 的雙相發熱過程支持這是一個“感染觸發”的免疫炎癥反應過程，并非感染性疾病本身所致。熱性 SE 幾乎伴隨著中～高度發熱狀態，而 FIRES 通常起病于燒退數天之后，且多數為低熱，所以 FIRES 的發展過程提示感染炎癥發揮了重要但非獨立的作用，發熱本身似乎不是主要致病因素^{[12, 24]}。在這種情況下，一般炎癥發熱似乎不會促發急性發作事件，但通過廣泛和持續性降低發作閾值，同時聚集全身及腦源性炎性細胞因子，最終促成了 FIRES 風暴^[30]。也有人提出 FIRES 的雙相發熱過程可能激活了膠質細胞、神經元的免疫通路，破壞了血腦屏障的天然免疫保護功能，這種延后的神經炎性反應導致了發作快速加重并演變 RSE^[28]。這種免疫激活過程通常呈自限性，而內在遺傳因素可能是促進致癇升級和爆發不止的重要基礎；逐漸聚集的神經炎癥因子可能導致神經元異常過度興奮并惡性循環和/或引起大腦網絡致癇機制重塑^{[27, 28]}。上述 FIRES 的雙相臨床特征啟發了研究者探尋自身免疫炎癥的致病機制，但遺憾的是在這類患者中很少發現特定的自身抗體。惟有 1 例 FIRES 顯示抗 GABA 受體抗體陽性，并對靜脈注射氯胺酮和大劑量類固醇治療有效，而絕大多數患者對免疫治療卻鮮有反應^[29]。由此推測：這種自身免疫反應可能作為代謝性疾病或通道病變的觸發因素，在一些 FIRES 病例中發揮了介導作用，但尚缺乏基因突變的證據^[30]。

綜上所述，FIRES 的潛在致病機制可能是發熱性疾病或影響腦部的感染因素觸發特殊遺傳體質的自身免疫反應或兩者之間相互作用及不斷升級，從而形成雙重致癇打擊^[15]。鑒于本病臨床少見，起病過程不典型，潛在致病機制復雜及病例收集困難等特點，有必要建立全球多中心臨床注冊登記和生物標本庫，結合臨床免疫學和分子遺傳學研究，有望揭示其病因及病理生理學。

5   NORSE 與 FIRES 的臨床特征及爭議

患者通常始于輕微的非特異性發熱疾病（主要為上呼吸道感染，少見胃腸炎）或健康個體，24 h～2 w 后出現癲癇發作。數次發作起病之后，24 h 內病情迅速加重，最高可達 50～100 次/d，并進行性演變成持久的 SE 及 RSE 或 SRSE^[19]。調查發現半數 NORSE 患者起病時已退熱，少數伴短暫低熱。臨床發作主要表現為咀嚼樣抽動或面肌陣攣、流涎、頭頸偏轉伴及上肢或下肢抽搐或演變為雙側全面性發作，伴意識模糊和一過性神經體征。對于 FIRES 患兒來說，急性期一般持續數天至數月，在兩周高峰期內，每天發作可高達數百次，多呈全面性 RSE，甚至 SRSE^[22]。NORSE 以成年女性為主，而 FIRES 更常見男性兒童，常直接轉變成難治性癲癇，而不像感染后腦炎繼發慢性癲癇，一般需經過數月不等的潛伏期。

現有流行學調查資料提示 NORSE 與 FIRES 并非同一疾病或綜合征，理由如下^[31]：1）成年患者多遭遇 NORSE，而 FIRES 常侵害兒童；2）現有系列病例顯示這兩種疾病之間還可能存在其他差異：① FIRES 患兒通常伴有前驅發熱史或雙相病情經過，而 NORSE 中僅有 2/3 患者符合該特點。一些學者推測這個偏差可能是人為因素所致，因患兒父母通常較成年患者親戚報道病史更加可信，病史內容和采集方法可能有誤；其次，病例選擇標準和論文發表要求可能造成偏差。由于這類病例的入選標準缺乏堅實的科學依據，發熱只是入列 FIRES 的先決條件，而不是 NORSE 的必須條件，僅通過年齡和前期發熱史來選擇病例，難免會引起診斷誤差；② 調查資料顯示兒童 FIRSE 中男性占優勢，而成年女性多見 NORSE 的現象，這有可能源于現有病例收集過少或兒童未成熟腦發育特征，且性別差異特征亦見于其他多種疾病，如自身免疫及遺傳性疾病，故該現象不能斷然否定兩者是同一綜合征；③ 兩者的發作類型可能有所不同，包括 IHHE 與 NORSE，這可能反映了不同年齡相關大腦灰白質發育及神經網絡成熟的差異，并非兩種疾病。反之，在臨床其他方面，NORSE 與 FIRES 表現基本一致：均為首次發病，缺乏癲癇前驅史，病情迅速進展并演變成 RSE 或 SRSE，無明確病因，CSF 檢測和影像學掃描均無顯著性異常，并且目前尚未發現兩者相互矛盾的特殊證據^[26]。因此，最新共識標準將 FIRES 定義為 NORSE 的一個亞型，未來研究重點將破解普通自限性 SE 與 FIRES 及 NORSE 之間的不同或重疊病因及病理生理機制^[29]。

6   診斷方法

由于缺乏明確的生物學標記或基因檢測依據，大多數 NORSE（包括 FIRES）患者的早期診斷比較困難，但明確的發熱前驅病史（24 h～2 w），獨特的起病方式（突然發作起病、迅速進行性加重伴頻繁發作）和雙相臨床病程（多數起病時伴輕微感染或發熱已緩解），典型的發作類型（可能多種發作，以局灶起病雙側擴散為主）及特殊演變經過（頻繁發作及 RSE 或 SRSE），長久持續（長達數周至數月）及直接轉變為難治性癲癇，既往健康并無明確的慢性疾病或易感病因等臨床特點可作為重要臨床依據^[15]。

FIRES 患者起病時通常無明顯的急性感染中毒癥狀或頭痛、嘔吐等急性感染性腦炎和顱內高壓體征；免疫學檢查一般無特殊自身抗體陽性。起病時通常無認知行為異常及精神癥狀前驅史，否則支持其他診斷（如自身免疫性腦炎或顳葉癲癇）^[29]。NORSE 對多種 AEDs 聯合耐藥，RSE 持續不斷，延續長達數周或數月伴顯著認知障礙及神經功能缺陷成為更強的依據^[32]。

FIRES 定義為一種前期健康、發熱誘導及無明確病因的 NORSE，入院時應廣泛調查病情，早期警惕并提出合理的臨床判斷對爭取搶救時機至關重要。首先應努力排除急性起病的其他常見疾病，這些常見的癲癇發作或類似 SE 通常對常規或特殊治療有效，如 DS、FCD 及線粒體疾病^{[33, 34]}。因此，細致的病史采集（生產史、既往史、生長發育史、家族史）、全身性（外貌特征及肝脾腎）和神經體檢（認知和運動功能）及廣泛的實驗室資料（EEG、MRI 及常規和代謝異常）有助于快速查找病因，如擅自停止或改變 AEDs 方案、顱腦感染、急性或遠期腦損傷、急性中毒和代謝失衡。NORSE 和 FIRES 的 CSF 檢測一般陰性，可見輕-中度淋巴細胞增生，但常缺乏明確的病毒感染、自身免疫標記物（寡克隆帶）、副腫瘤抗原和抗神經元抗體（主要是抗 VGCK 復合物、抗 NMDA 受體、抗 AMPA 受體和抗 GABA_B 受體）^{[8, 26]}。

NORSE 及 FIRES 容易誤診為自身免疫性腦炎及自身免疫性癲癇。自身免疫性腦炎急性期（持續 2～3 個月）也常表現出頻繁的癇性發作。此時血清和 CSF 可發現相關抗神經元或副腫瘤抗體，或病毒感染前驅史，對免疫學治療有一定療效^[8]。部分患者經過治療發作緩解，但恢復一段時間后再次出現反復癲癇發作，定義為自身免疫性癲癇。此時可能仍有相關抗體產生的病理性致炎作用^[21]。自身免疫性腦炎急性期導致的神經元損傷、膠質細胞增生等腦結構異常，然后轉變成慢性癲癇，此時體內已無相關抗體作用，抗體檢測可以轉陰，但該過程至少需要觀察隨訪 1 年以上^[21]。2017 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）在病因學分類中將“免疫性”列為癲癇六大病因之一，自身免疫性癲癇定義為自身免疫功能障礙直接導致的腦部炎性病理改變，其癲癇發作是惟一或核心的臨床表現^[35]。由此可見，盡管這三種以頑固性癇性發作或 RSE 為突出表現的病理現象或綜合征具有各自不同的臨床特點，但明確的診斷及彼此本質的差異仍有待于收集更多病例資料并開展多學科合作研究。

雖然 EEG 不能鑒別 FIRES 與其他病因所致的 RSE 或自身免疫性腦炎，但常規及長程 EEG 監測有利于早期明確這些嚴重發作腦損傷的部位、范圍和程度，正確指導急性期治療、評估鎮靜水平和診斷非驚厥性 SE^[36]。NORSE 患者臨床多表現為全面性發作，但癥狀學常提示局灶性起始及雙側大腦擴散，EEG 顯示顳葉或外側裂周圍放電，并向島蓋部擴散。發作期這種局灶性伴雙側游走放電模式表明大腦廣泛性或多灶性受累；發作間期 EEG 顯示廣泛性慢波，或伴不對稱變化^[9]。回顧性分析一組 FIRSE 患兒的 EEG 提示：初始發作時間短，相對不頻繁，但逐漸演變成 SE；EEG 提示 β-δ 復合波酷似極度 δ 刷狀波；發作期呈現特征性腦電模式：典型表現為持久的局灶性快活動起始，逐漸演變為節律性規則的棘波或棘-慢復合波，放電活動呈游走變化或大腦雙側移行。但該 EEG 是否 FIRSE 的特征模式有待進一步證實^[36]。

NORSE 起病初期大多腦 MRI 掃描顯示陰性。早期（第一周）可見內側顳葉暫時性水腫和雙側顳區高信號，提示邊緣葉腦炎；或伴島葉和基底節區異常改變^[37]。6 個月隨訪發現雙側顳葉內側萎縮和 T2 加權高信號，但半數患者可能正常^[33]。正電子發射斷層掃描（PET）常顯示突出的大范圍低代謝改變，主要累及雙側眶-額回和顳-頂葉皮質^[33]。然而，許多特殊病因都可能導致兒童起病的長久性 SE，包括自身免疫性癲癇和發熱性 SE，感染發熱誘發 FCD 和 Alpers 綜合征等遺傳性癲癇感染所導致的 RSE^{[35, 38]}，因此，臨床診斷 RSE 的病因需要全面檢查和綜合分析。

7   治療措施

回顧性臨床分析顯示 NORSE 及 FIRES 對各種藥物的療效都不理想，缺乏針對性或特效治療。采用一線 AEDs 靜脈點滴：如苯二氮卓類（勞拉西泮、地西泮、咪達唑侖、氯硝西泮）和二線麻醉劑（苯巴比妥、戊巴比妥和硫噴妥鈉）可暫時性控制數小時至數天，甚至數周的驚厥活動^[1]。但這些 RSE 常隨著停藥而復發，且麻醉治療也不能改善患者的長期預后。根據 FIRES 可能源于感染觸發特殊遺傳特質與免疫系統異常互動的思路，臨床也試用免疫學治療，包括一線（靜脈甲基強的松龍（MPN）、免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換和口服潑尼松片），或二線治療（他克莫司，利妥昔單抗（TLZ），環磷酰胺，阿那白滯素等），因病例太少，成功治療經驗有限，療效尚不確定^{[15, 18]}。值得慶幸的是：現有研究發現生酮飲食（KD）、大麻二醇（CBS）和低體溫治療（THT）對 FIRES 有良好療效，非常值得臨床試用和推廣^[21]。劑量及用法詳見表 1。

7.1   抗癲癇藥物治療

對于多數 SE 初期，一般采用靜脈注射及點滴苯二氮卓類藥物（勞拉西泮、地西泮或氯硝西泮），結合標準抗驚厥治療（苯妥英、苯巴比妥、左乙拉西坦、丙戊酸、拉科酰胺）^[1]。FIRES 的癲癇發作通常對高劑量常規 AEDs 無效，于是應選用二線藥物誘導昏迷治療，注入麻醉劑咪達唑侖、巴比妥類、硫噴妥鈉等^［385］。巴比妥昏迷產生的爆發-抑制 EEG 已作為控制發作和管理心肺功能評價標準，因此，長程 VEEG 監測對于評估療效、防止呼吸衰竭和診斷臨床下發作至關重要。注意麻醉劑減量過程容易誘發癲癇復發，這時可添加托吡酯、普雷巴林及氯巴占進行輔助治療^[39]。

7.2   免疫治療

文獻報道 225 例 FIRES 和 101 例 NORSE 隱匿患者在急性期或慢性階段接受了免疫學治療，可惜無隨機對照組研究，資料來自單個或非對照病例或少量系列報道，故目前對 NORSE 使用免疫治療尚無共識^［390］。多數作者對這兩種綜合征試用了類似于自身免疫性腦炎處治方法，特別是一線免疫治療，但仍缺乏顯著的反應效果^[23]。

7.2.1   甲基強的松龍

（成人）1000 mg/d×3～5 d；（兒童）10～30 mg/（kg·d）×3～5 d，靜滴。

7.2.2   免疫球蛋白

其作用機制尚不清楚，可能抑制中樞神經系統產生過度的細胞因子而減輕病理反應。因收集病例較少，目前臨床研究的資料有限，療效尚不確定。靜脈點滴劑量為 0.4 g/（kg·d）×3～5 d；或 1.2～2 g/（kg·m）（月）^[7]。

7.2.3   血漿置換

其作用機制旨在降低各種特殊炎癥因子的血漿水平，從而減輕或控制 RSE，因臨床病例收集較少，目前療效尚不確定^[40]。

7.3   生酮飲食

富含高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白質，其作用機制酷似饑餓造成的酮癥生化狀態，具有抗癲癇活性、抗炎作用和神經保護活性^[31]。研究表明，KD 不僅首推急性發作及 RSE 患者的早期治療，而且適合難治性癲癇及腦病的長期管理，還能夠改善認知功能^[41]。動物試驗顯示 KD 可降低血漿促炎細胞因子水平^[41]。臨床研究證實不僅能控制發作，還可改善認知功能。2018 年國際生酮飲食研究組達成共識：KD 特別適用于 FIRES^[42]。有報道平均啟動 KD 后 5 d 或中位數 3.5 d 可控制 SRSE。另一組研究發現 6/7 例 KD 啟動 1～6 d 后出現酮癥，另 1 例 11 d 才發生酮癥（定義為血清 β-羥丁酸>1 mmol/L）。EEG 提示 KD 啟動后，發作負擔減輕及時間縮短，EEG 背景活動恢復及睡眠結構逐漸正常。4/7 例 KD 啟動 15 d 內發作消失，1 例在 KD 開始前停止麻醉治療，以減少呼吸道分泌物，2 例先經靜脈 KD 治療有效，待 SRSE 緩解之后逐漸改為經胃腸治療。隨訪發現 6 例 3 個月停用 KD，1 例食用 KD 1 年，其中 1 例停食后病情復發，故添加 VNS 后發作緩解。還有報道稱 KD 對 50%FIRES 患者產生了戲劇性療效，但該結果有待前瞻性對照研究證實^[15]。

7.4   大麻二醇

通過減少谷氨酸和 γ-氨基丁酸在大腦中的突觸傳遞而發揮抗炎和神經保護作用，減少興奮性神經遞質釋放可能會增加癲癇發作閾值。這是一種新上市的輔助 AED，美國 FDA 許適用于各種兒童難治性癲癇（如 DS 和 LGS）及 RSE。一組研究顯示 6/7 例 FIRES 患者口服 CBS 發作頻率減少和療程縮短^[43]。另一項 10 例 2～16 歲 SRES 兒童進行 CBD 治療的回顧性研究中，9 例開始治療 7 d 后，病情得到戲劇性緩解^[44]。

7.5   抗細胞因子治療

各種耐藥性癲癇均可發現小膠質細胞和星型細胞表達 IL-1 增強。動物研究表明炎性細胞因子如白細胞介素（IL）-1b、IL-6 和 TNFa 與驚厥密切相關；FIRES 患者腦脊液發現細胞因子水平顯著升高，由此促進了抗細胞因子治療難治性癲癇及 RSE 和 NORSE（FIRES）的研究^{[15, 32]}。

7.5.1   阿那白滯素

是人體白介素 1（IL-1）受體拮抗劑的重組劑，可抑制 βIL-1 生物作用。個例報道 32 月 FIRSE 幼女經 5 mg/kg，每日兩次。驚厥停止 6 個月后減量至每日 1 次復發。該藥物有效并良好耐受，患者治療后發作戲劇性減少，尚缺乏長期隨訪^[45]。

7.5.2   利妥昔單抗

是重組抗白細胞介素-6 受體（IL-6R）單克隆抗體，阻斷 IL-6 介導的信號傳導。現有資料表明：持久性癲癇發作后，特別是 NORSE 或 FIRES，血清中一些促炎細胞因子增加。雖然尚不清楚這種特殊炎癥是原發或繼發于癲癇發作，但腦脊液中 IL-6 升高提示炎癥介導促進了神經元損傷^[46]。臨床研究發現 TLZ 作為一種 IL-6R 拮抗劑，通過阻斷 IL-6 介導的信號傳導改善了難治性自身免疫性腦炎及 RSE，同時也證實炎性細胞因子參與了 FIRES 的病理過程。有作者報道兩例首發 RSE 患兒經注射 TLZ［4 mg/（kg·d）］先后 2 次間隔 7～10 d 治療后，發作逐漸緩解，最終停止；同時語言、行為及運動技能恢復正常。

7.6   低體溫治療

通過降低促炎細胞因子水平和保護血腦屏障完整性，保護神經元和產生抗炎作用。這是圍生期新生兒窒息和成年心搏驟停者保護腦功能和減輕腦神經元損傷的有效治療措施。2 例 FIRES 經中度 THT（33℃）后病情得到快速持續控制有力證明了該方法的療效^{[9, 15]}。

7.7   迷走神經刺激

有助于控制 SE 緩解后的癲癇活動。近期回顧性分析發現：迷走神經刺激（VNS）對各種常見 SE、全身性驚厥及 NORSE 均有良好療效。Meta 分析報道采用 VNS 對 Dravet 綜合征進行輔助治療，發作減少 50%，似乎對各種發作類型有效，但尚不確定是否真的適合 FIRES 或 NORSE 治療。系統回顧了 VNS 治療 RSE 的 17 項研究資料，76% 例發作停止，其中局灶性 RSE 占 25%^[47]。

7.8   其他治療

7.8.1   異丙酚

是一種治療 RSE 的有效麻醉藥物，但長時間使用可能引起兒童嚴重的異丙酚輸液綜合征（PIS）。用藥過程中>95% 患兒缺失典型的臨床特征表現（高甘油三酯血癥、發燒、肝大及心力衰竭），且其他異常體征如心律失常，心電圖改變也發生較晚，故很容易產生潛在致命性酸中毒、腎臟和心力衰竭并發癥。特別是當異丙酚給藥劑量>4 mg/（kg·h），超過 48 h 更容易發生 PIS^[48]。因此，持續靜脈點滴丙泊酚應嚴格控制速度和反復評估臨床發作及爆發-抑制 EEG，盡量考慮聯合鎮靜藥物治療，以防發生 PIS。

7.8.2   硫酸鎂

Shorvon 等（2011）報道 2 例 FIRES 患兒（2 歲和 16 歲）對多種 AEDs 耐藥，后經 MS 治療控制了頑固性發作。MS 連續輸注治療，血清鎂濃度為 2.1～5 mmol/L，其中 1 例發作減少，其血鎂濃度>3.0 mmol/L，未見不良反應。現有文獻顯示 MS 輸注可安全用于各種小兒 RSE 及 SRES，同理也可處治 FIRES 患兒的頑固性癲癇發作^[40]。

8   創立 NORSE 和 FIRES 注冊登記

為了促進這種少見重癥綜合征的研究和治療，積極發揮患者的組織作用，NORSE 研究所創立一個注冊模式，盡力收集全球范圍內的散發病例，構建一個生物樣本存儲庫，建立一個多中心研究途徑，并邀請遺傳學和免疫學專家，組織多學科合作研究機制，深度探討患者的臨床細節，加強其復雜致癇機制的基礎研究。NORSE 研究所設計了一個前瞻性注冊模式。CCEMRC 和兒科 SE 研究小組（pSERG；http://www.pserg.org）通過 2 個現有學術網站聯合了包括 50 個大學研究所進行合作。這個注冊登記計劃在 2 年內通過臨床醫生的共同努力，負責收集 100 例或更多 NORSE 和 FIRES 病例的臨床資料，包括早期危重情況的診治過程、運動和認知功能損害、遺傳性癲癇、神經影像學、EEG 和生物樣本（DNA、血漿、CSF 和腦組織）檢測、醫患交流情況、長期的認知能力和未來生活質量評估。專業人員和患者家庭都可在 www.norseinstitute.org.上查閱 NORSE 的相關信息。注冊登記范圍包括所有資質醫療機構確認的患者和基金募集來源^{[9, 12]}。

為了消除該注冊方法的局限，NORSE 研究所將這種基于家庭和患者的注冊系統發展成為了 Paratonnerre 協會的合作伙伴。（http://associationparatonnerre.org）。后者創建于 2012 年，一個支助 FIRES 患兒的歐洲協會，由患者、醫生和研究者組成。其目的旨在：① 聚集 FIRES 患者及家庭人群相互交流，促進臨床經驗共享；② 傳達 FIRSE 的資料和信息；③ 呈現 FIRES 患者的臨床情況，促進臨床研究和診治；④ 鼓勵社會基金捐助，提高科學研究水平。該協會由全球 160 成員和 3 個基金組織組成，現已接受了全球 150 個患者家庭成員。所有家庭和患者都強烈向往更好地理解這些疾病的病因、治療方法及療效，并積極參與注冊登記。另一方面，全球醫生和研究者正在努力研究這個少見綜合征。NORSE 研究所與最近創立的少見癲癇參考文獻歐洲互聯網（EPICAREERN）合作，共同改善 NORSE 和 FIRES 的注冊方法將促進更多患者加入及生物醫學研究^{[9, 12]}。

9   結論

NORSE 和 FIRES 是一種少見的難治性癲癇腦病及 RSE 綜合征，目前尚不清楚其臨床基礎、病因及病理生理學。通過推行標準術語及操作性定義，強化注冊，廣泛收集病例資料和建立生物標本庫，開展多學科和多中心研究，增進醫生、研究人員、患者及家庭之間的交流和溝通，深化對這些綜合征及相關疾病的理解和鑒別，有望不斷揭示其病因及發病機制，從而改善其診斷水平及臨床療效。