長期以來大量研究證實，癲癇發作具有晝夜節律，同一類型的癲癇在不同時間、不同狀態發作的頻率不同，其晝夜節律的形成由內源性、外源性等因素決定。明確癲癇發作的晝夜節律，總結規律，可以根據其發作節律進行干預及治療，有助于時間療法的開展，有效控制癲癇發作。本文就癲癇與晝夜節律的相互關系進行綜述。
引用本文： 柴長鳳, 侯曉軍. 癲癇發作的節律變化相關研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(6): 534-537. doi: 10.7507/2096-0247.20210089 復制
對于大多數癲癇患者而言，癲癇發作的不確定性給患者帶來了很大痛苦，但是仍然有很多癲癇患者的發作有固定時間周期，具備晝夜節律、月節律和/或年節律的特點，其發作遵循著患者特定循環模式[1-3]。本文對以往關于癲癇發作節律性變化的研究進行回顧總結、系統闡述，淺析癲癇的節律變化，對節律變化與癲癇發作的時間分布、預測等進行歸納、綜合分析，為癲癇治療尋找新的靶點，提供臨床精準診治。
1 概述
對癲癇節律性的研究自古就有，后來隨著長程視頻腦電圖監測技術的進展，有助于連續幾天觀察到癲癇 24 h 分布的節律性，進而將其晝夜節律進行量化。一項植入反應性神經刺激裝置的臨床研究歷時 9 年，隨訪數據分析發現，局灶性癲癇患者在 3 個時間尺度上有癲癇發作周期，分別為年節律、多日節律和晝夜節律，不同時間尺癲癇周期的患病率：年節律為 12%，多日節律（周到月）為 60%，晝夜節律為 89%。由此可見，晝夜節律和多日期節律更強且更常見[4]。
2 癲癇的節律變化的機制研究
癲癇的病理生理機制主要歸因于神經系統中興奮性和抑制性神經遞質失衡[5]。動物實驗發現許多神經遞質受體（如 GABA）和離子通道（如電壓依賴性鉀通道）都是受生理調控的。使用配體結合分析的研究表明位于大腦皮層和海馬的離子通道表達和神經遞質受體的活性具有晝夜節律的高度變異性［6. 7］。
目前研究認為主要有兩種機制可以參與調節人類和動物癲癇興奮性的晝夜變化。首先：生物鐘基因，如芳香烴受體核轉位蛋白和 CLOCK 直接或通過他們的轉錄因子 BMAL1-CLOCK 來調節癲癇興奮性[8, 9]，并影響與癲癇相關的其他基因的表達如 DBP、TEF、HLF[9-10]，由于小鼠缺乏這三種晝夜節律轉錄因子，故而極易發生與睡眠有關的癲癇[10]。一項組織病理學研究報道，局灶性皮層發育不良和結節性硬化患者癲癇組織中興奮性和抑制性神經元的 CLOCK 蛋白顯著減少[9]；此外在條件小鼠模型中，敲除興奮性錐體神經元 CLOCK 基因，則導致了睡眠時癲癇閾值的降低和癲癇發作的增加[9]。這些小鼠中 CLOCK 的缺失同時伴隨著樹突棘形成的減少，最終導致去極化偏移。但是在這些小鼠中，主生物鐘即視交叉上核的 CLOCK 功能仍保持正常，從而保持睡眠覺醒調節正常，這表明癲癇興奮性可能是皮層神經元自身 CLOCK 功能喪失的直接后果，而不是由視交叉上核活動介導的[9]。動物模型中，BMAL1 基因的缺失可以消除電誘導的全面性癲癇的晝夜變化[8]。除此之外，與野生型相比，沉默 BMAL1 將導致小鼠的癲癇閾值下降，這表明，BMAL1 參與癲癇興奮調節[8]。此外，CLOCK-BMAL1 復合體的下降，將會導致下游轉錄因子數量減少，包括 PAR bZIP 家族的轉錄因子，易于癲癇發生[9]。
另一個調節癲癇晝夜變化的機制是哺乳動物體內 mTOR 通路[11, 12]。mTOR 通路是調節細胞功能的主調節系統，同時也受生理節律的控制[12]，且其信號通路的異常與癲癇有關[13]。其他調節蛋白（如 GATOR1 復合體）突變，這些蛋白通常與 mTOR 結合從而抑制睡眠性癲癇患者 mTOR 通路的活性，表明對 mTOR 信號解除抑制也是睡眠相關過度運動性癲癇的潛在機制。
3 機體內源性和外源性因素對癲癇節律的影響
3.1 外源性影響對癲癇節律的影響
有些癲癇患者容易因壓力、不適當的運動、飲食、天氣、飲酒、服藥依從性等以及許多外源性因素而發作。
3.2 內源性影響對癲癇節律的影響
許多生物節律是由內源性的“節奏控制器”產生的，這些“節奏控制器”包括一個復雜的分子時鐘系統和激素通路，即使缺乏外部信號，這些通路也會循環不斷。這種內源性因素對癲癇節律的影響在動物實驗中已被證實[14]。
3.2.1 睡眠-覺醒節律對癲癇節律的影響
睡眠-覺醒周期和晝夜節律密切合作，共同調節睡眠。據估計，近一半的癲癇發生在睡眠中，且多發生在非快速眼動睡眠期（NREM），NREM 的 II 期為主[15]。有研究共納入 5 例全面性癲癇患者，結果表明睡眠具有更強的激活間期癲癇樣放電（ Interictal epileptiform discharges，IEDs）的作用[16]，即使午間小睡，IEDs 也會增加，這表明，睡眠對癲癇的調節作用很大。
3.2.2 激素分泌的周期性對癲癇節律的影響
早期激素對癲癇節律的影響的研究數據來源于女性月經期癲癇的研究[17]，但是這些數據不能解釋男性和兒童癲癇發作的周期性。癲癇的晝夜節律性與皮質醇的晝夜節律相似，尤其是清晨發作頻率增加和夜間相對安靜狀態。在成人和兒童癲癇患者中均可以觀察到，全面性癲癇和起源于頂葉的局灶性癲癇發作規律尤其遵循皮質醇的晝夜節律[18]。
3.2.3 其他周期性循環對癲癇節律的影響
除此之外，還有很多因素參與調節皮層的興奮性和癲癇發作的風險。比如，人體的代謝水平具有很強的晝夜節律，從而可以影響抗癲癇藥物的血藥濃度，進而影響癲癇的發作風險。電解質和代謝物質，比如鉀和支鏈氨基酸[19]，可以單獨影響癲癇發作的閾值。此外，炎癥可能在癲癇的節律上可能也存在一定的作用[20]。腸道微生物可能也參與調節癲癇的節律[21]。此外，神經可塑性機制可能也在其中有一定的作用[22]。
3.3 介于內部-外部因素之間對癲癇節律的影響
可以分為以下幾類[23]：① 影響新陳代謝和神經活動的外源性因素，如藥物、酒精和非法藥物；② 與環境相關的行為因素，如壓力或睡眠剝奪，外部因素誘發的某種行為可能導致癲癇發作；③ 特定的感覺持續存在導致某些罕見的反射性癲癇的發生；④ 任何腦部以外的循環因素都可以調節癲癇發作的閾值；⑤ 外源性或內部（如發熱）導致體溫變化。
4 癲癇的節律性表現
局灶性和原發全面性發作均在清晨出現明顯增加（4～7 點和 6～8 點）。局灶性癲癇在下午出現一個額外的峰值，全面性癲癇的發生則逐漸下降，遵循皮質醇的晝夜節律。局灶性癲癇中，尤其是頂葉癲癇，與皮質醇晝夜節律存在關聯，在清晨出現一個明顯的高峰，下午下降，盡管在晚上觀察到一個額外的高峰。雖然額葉和顳葉來源的癲癇發作頻率晝夜變化最小，但兩者的發作頻率均在清晨增加，下午也有一個峰值。有研究表明，新皮質顳葉癲癇和顳葉內側癲癇之間存在晝夜發作的差異，特別是顳葉內側癲癇的發作存在早晨高峰[24, 25]。全面性癲癇發作細分顯示，肌陣攣發作、陣攣發作、強直性發作和失張力發作在清晨增加。大多數癲癇發作類型都在早晨出現高峰，除了失張力癲癇發作在下午早些時候達到高峰。
以 4 小時為時間間隔，可以發現癲癇發作存在 19:00～23:00 額外高峰[26]。另一項研究以 3 小時為時間間隔表明，來源于額葉和頂葉的傾向于夜間發作，而來源于枕葉和內側顳葉的通常在白天發作[25]。枕葉癲癇在下午晚些時候，16:00～19:00 達到高峰，而頂葉癲癇發作最可能發生在清晨，4:0～7:00[25]。另一項研究，局灶性癲癇中，以 6 小時間隔分段，結果表明，在 17:00～23:00 有一個高峰，而在早晨 5:00～10:00 組成了另一個高峰[27]。額葉癲癇基本都發生在夜間和睡眠時[27]，最常見于 23:00～05:00[27]，或者 4:00～7:00［256］。
如果要比較顳葉來源和非顳葉來源的癲癇，則發現顳葉癲癇下午 15:00～19:00[27]或者 13:00～16:00 有一個明顯的高峰[25]。Hofstra 等[27]發現一個類似的高峰在 11:00～17:00。文獻研究表明，內側顳葉癲癇發作存在雙峰分布，高峰為晨 7:00～10:00 和下午晚些時候 16:00～19:00[28]。如果縮小監測時間間隔，以每小時計算的話，則 6:00～8:00 和 15:00～17:00 分布相似[24]。
兒童局灶性癲癇患者，額葉癲癇基本發生于睡眠時，而顳葉癲癇大部分發生在覺醒期[29]，即使在睡眠剝奪或減少 AEDs 后，仍存在這樣的節律性。
5 未來研究方向
在了解晝夜節律后對興奮和抑制機制的方面取得的進展，有助于尋找新的治療方法，包括基因治療或光遺傳學作為控制和監測神經元活動的工具[30]。由于 1/3 的癲癇患者對目前的治療無效，追蹤和利用癲癇發作的晝夜節律模式為加強病人管理提供了一個令人興奮的機會[1]。例如，時間療法的使用可以為癲癇患者帶來更加個性化和量身定制的治療策略。有研究已經考慮使用褪黑素來改善癲癇控制的可能性。然而，Cochrane 的一項綜述未得出任何關于褪黑素在降低癲癇發作頻率的結論[31]。
地西泮也可以改善生物鐘基因[32]。一項研究表明，丙戊酸具有破壞細胞培養中晝夜節律轉錄因子振蕩表達的能力，因此可能對晝夜節律產生深遠的影響[33]。有研究丙戊酸的毒性是否隨晝夜節律變化，結果表明，丙戊酸耐受性在小白鼠小憩時間的后半段是最佳的，這與人類夜晚的后半段睡眠相似[34]，因此如果此時給藥的話則不良反應最小。此外研究癲癇的節律問題可以用來開發預測可能發作的儀器[35]。
6 小結與展望
研究晝夜節律和癲癇之間的關系，能更好地理解癲癇的病理機制，給 1/3 難治性癲癇患者提供有效的藥物，對癲癇的預防和治療有重要的意義。
對于大多數癲癇患者而言，癲癇發作的不確定性給患者帶來了很大痛苦，但是仍然有很多癲癇患者的發作有固定時間周期，具備晝夜節律、月節律和/或年節律的特點，其發作遵循著患者特定循環模式[1-3]。本文對以往關于癲癇發作節律性變化的研究進行回顧總結、系統闡述，淺析癲癇的節律變化，對節律變化與癲癇發作的時間分布、預測等進行歸納、綜合分析，為癲癇治療尋找新的靶點，提供臨床精準診治。
1 概述
對癲癇節律性的研究自古就有，后來隨著長程視頻腦電圖監測技術的進展，有助于連續幾天觀察到癲癇 24 h 分布的節律性，進而將其晝夜節律進行量化。一項植入反應性神經刺激裝置的臨床研究歷時 9 年，隨訪數據分析發現，局灶性癲癇患者在 3 個時間尺度上有癲癇發作周期，分別為年節律、多日節律和晝夜節律，不同時間尺癲癇周期的患病率：年節律為 12%，多日節律（周到月）為 60%，晝夜節律為 89%。由此可見，晝夜節律和多日期節律更強且更常見[4]。
2 癲癇的節律變化的機制研究
癲癇的病理生理機制主要歸因于神經系統中興奮性和抑制性神經遞質失衡[5]。動物實驗發現許多神經遞質受體（如 GABA）和離子通道（如電壓依賴性鉀通道）都是受生理調控的。使用配體結合分析的研究表明位于大腦皮層和海馬的離子通道表達和神經遞質受體的活性具有晝夜節律的高度變異性［6. 7］。
目前研究認為主要有兩種機制可以參與調節人類和動物癲癇興奮性的晝夜變化。首先：生物鐘基因，如芳香烴受體核轉位蛋白和 CLOCK 直接或通過他們的轉錄因子 BMAL1-CLOCK 來調節癲癇興奮性[8, 9]，并影響與癲癇相關的其他基因的表達如 DBP、TEF、HLF[9-10]，由于小鼠缺乏這三種晝夜節律轉錄因子，故而極易發生與睡眠有關的癲癇[10]。一項組織病理學研究報道，局灶性皮層發育不良和結節性硬化患者癲癇組織中興奮性和抑制性神經元的 CLOCK 蛋白顯著減少[9]；此外在條件小鼠模型中，敲除興奮性錐體神經元 CLOCK 基因，則導致了睡眠時癲癇閾值的降低和癲癇發作的增加[9]。這些小鼠中 CLOCK 的缺失同時伴隨著樹突棘形成的減少，最終導致去極化偏移。但是在這些小鼠中，主生物鐘即視交叉上核的 CLOCK 功能仍保持正常，從而保持睡眠覺醒調節正常，這表明癲癇興奮性可能是皮層神經元自身 CLOCK 功能喪失的直接后果，而不是由視交叉上核活動介導的[9]。動物模型中，BMAL1 基因的缺失可以消除電誘導的全面性癲癇的晝夜變化[8]。除此之外，與野生型相比，沉默 BMAL1 將導致小鼠的癲癇閾值下降，這表明，BMAL1 參與癲癇興奮調節[8]。此外，CLOCK-BMAL1 復合體的下降，將會導致下游轉錄因子數量減少，包括 PAR bZIP 家族的轉錄因子，易于癲癇發生[9]。
另一個調節癲癇晝夜變化的機制是哺乳動物體內 mTOR 通路[11, 12]。mTOR 通路是調節細胞功能的主調節系統，同時也受生理節律的控制[12]，且其信號通路的異常與癲癇有關[13]。其他調節蛋白（如 GATOR1 復合體）突變，這些蛋白通常與 mTOR 結合從而抑制睡眠性癲癇患者 mTOR 通路的活性，表明對 mTOR 信號解除抑制也是睡眠相關過度運動性癲癇的潛在機制。
3 機體內源性和外源性因素對癲癇節律的影響
3.1 外源性影響對癲癇節律的影響
有些癲癇患者容易因壓力、不適當的運動、飲食、天氣、飲酒、服藥依從性等以及許多外源性因素而發作。
3.2 內源性影響對癲癇節律的影響
許多生物節律是由內源性的“節奏控制器”產生的，這些“節奏控制器”包括一個復雜的分子時鐘系統和激素通路，即使缺乏外部信號，這些通路也會循環不斷。這種內源性因素對癲癇節律的影響在動物實驗中已被證實[14]。
3.2.1 睡眠-覺醒節律對癲癇節律的影響
睡眠-覺醒周期和晝夜節律密切合作，共同調節睡眠。據估計，近一半的癲癇發生在睡眠中，且多發生在非快速眼動睡眠期（NREM），NREM 的 II 期為主[15]。有研究共納入 5 例全面性癲癇患者，結果表明睡眠具有更強的激活間期癲癇樣放電（ Interictal epileptiform discharges，IEDs）的作用[16]，即使午間小睡，IEDs 也會增加，這表明，睡眠對癲癇的調節作用很大。
3.2.2 激素分泌的周期性對癲癇節律的影響
早期激素對癲癇節律的影響的研究數據來源于女性月經期癲癇的研究[17]，但是這些數據不能解釋男性和兒童癲癇發作的周期性。癲癇的晝夜節律性與皮質醇的晝夜節律相似，尤其是清晨發作頻率增加和夜間相對安靜狀態。在成人和兒童癲癇患者中均可以觀察到，全面性癲癇和起源于頂葉的局灶性癲癇發作規律尤其遵循皮質醇的晝夜節律[18]。
3.2.3 其他周期性循環對癲癇節律的影響
除此之外，還有很多因素參與調節皮層的興奮性和癲癇發作的風險。比如，人體的代謝水平具有很強的晝夜節律，從而可以影響抗癲癇藥物的血藥濃度，進而影響癲癇的發作風險。電解質和代謝物質，比如鉀和支鏈氨基酸[19]，可以單獨影響癲癇發作的閾值。此外，炎癥可能在癲癇的節律上可能也存在一定的作用[20]。腸道微生物可能也參與調節癲癇的節律[21]。此外，神經可塑性機制可能也在其中有一定的作用[22]。
3.3 介于內部-外部因素之間對癲癇節律的影響
可以分為以下幾類[23]：① 影響新陳代謝和神經活動的外源性因素，如藥物、酒精和非法藥物；② 與環境相關的行為因素，如壓力或睡眠剝奪，外部因素誘發的某種行為可能導致癲癇發作；③ 特定的感覺持續存在導致某些罕見的反射性癲癇的發生；④ 任何腦部以外的循環因素都可以調節癲癇發作的閾值；⑤ 外源性或內部（如發熱）導致體溫變化。
4 癲癇的節律性表現
局灶性和原發全面性發作均在清晨出現明顯增加（4～7 點和 6～8 點）。局灶性癲癇在下午出現一個額外的峰值，全面性癲癇的發生則逐漸下降，遵循皮質醇的晝夜節律。局灶性癲癇中，尤其是頂葉癲癇，與皮質醇晝夜節律存在關聯，在清晨出現一個明顯的高峰，下午下降，盡管在晚上觀察到一個額外的高峰。雖然額葉和顳葉來源的癲癇發作頻率晝夜變化最小，但兩者的發作頻率均在清晨增加，下午也有一個峰值。有研究表明，新皮質顳葉癲癇和顳葉內側癲癇之間存在晝夜發作的差異，特別是顳葉內側癲癇的發作存在早晨高峰[24, 25]。全面性癲癇發作細分顯示，肌陣攣發作、陣攣發作、強直性發作和失張力發作在清晨增加。大多數癲癇發作類型都在早晨出現高峰，除了失張力癲癇發作在下午早些時候達到高峰。
以 4 小時為時間間隔，可以發現癲癇發作存在 19:00～23:00 額外高峰[26]。另一項研究以 3 小時為時間間隔表明，來源于額葉和頂葉的傾向于夜間發作，而來源于枕葉和內側顳葉的通常在白天發作[25]。枕葉癲癇在下午晚些時候，16:00～19:00 達到高峰，而頂葉癲癇發作最可能發生在清晨，4:0～7:00[25]。另一項研究，局灶性癲癇中，以 6 小時間隔分段，結果表明，在 17:00～23:00 有一個高峰，而在早晨 5:00～10:00 組成了另一個高峰[27]。額葉癲癇基本都發生在夜間和睡眠時[27]，最常見于 23:00～05:00[27]，或者 4:00～7:00［256］。
如果要比較顳葉來源和非顳葉來源的癲癇，則發現顳葉癲癇下午 15:00～19:00[27]或者 13:00～16:00 有一個明顯的高峰[25]。Hofstra 等[27]發現一個類似的高峰在 11:00～17:00。文獻研究表明，內側顳葉癲癇發作存在雙峰分布，高峰為晨 7:00～10:00 和下午晚些時候 16:00～19:00[28]。如果縮小監測時間間隔，以每小時計算的話，則 6:00～8:00 和 15:00～17:00 分布相似[24]。
兒童局灶性癲癇患者，額葉癲癇基本發生于睡眠時，而顳葉癲癇大部分發生在覺醒期[29]，即使在睡眠剝奪或減少 AEDs 后，仍存在這樣的節律性。
5 未來研究方向
在了解晝夜節律后對興奮和抑制機制的方面取得的進展，有助于尋找新的治療方法，包括基因治療或光遺傳學作為控制和監測神經元活動的工具[30]。由于 1/3 的癲癇患者對目前的治療無效，追蹤和利用癲癇發作的晝夜節律模式為加強病人管理提供了一個令人興奮的機會[1]。例如，時間療法的使用可以為癲癇患者帶來更加個性化和量身定制的治療策略。有研究已經考慮使用褪黑素來改善癲癇控制的可能性。然而，Cochrane 的一項綜述未得出任何關于褪黑素在降低癲癇發作頻率的結論[31]。
地西泮也可以改善生物鐘基因[32]。一項研究表明，丙戊酸具有破壞細胞培養中晝夜節律轉錄因子振蕩表達的能力，因此可能對晝夜節律產生深遠的影響[33]。有研究丙戊酸的毒性是否隨晝夜節律變化，結果表明，丙戊酸耐受性在小白鼠小憩時間的后半段是最佳的，這與人類夜晚的后半段睡眠相似[34]，因此如果此時給藥的話則不良反應最小。此外研究癲癇的節律問題可以用來開發預測可能發作的儀器[35]。
6 小結與展望
研究晝夜節律和癲癇之間的關系，能更好地理解癲癇的病理機制，給 1/3 難治性癲癇患者提供有效的藥物，對癲癇的預防和治療有重要的意義。