阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）和癲癇（Epilepsy，EP）是神經內科常見的慢性疾病，臨床上發現AD和EP共病的情況并不少見。目前普遍認為AD是癲癇發作的危險因素，而癲癇發作加劇了患者的認知障礙，降低了患者的生活質量，給患者及家庭造成沉重的負擔。隨著研究的不斷進展，我們發現AD和EP在流行病學、發病機制、治療等方面存在相關性，我們通過查閱相關文獻資料對阿爾茨海默癥與癲癇共病的相關性作一簡要綜述，以期為臨床工作提供一定的幫助。
引用本文： 劉杰, 任惠. 阿爾茨海默癥和癲癇共病的發病機制和治療相關研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(6): 515-518. doi: 10.7507/2096-0247.20210085 復制
阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）和癲癇（Epilepsy，EP）是神經內科常見的慢性疾病。AD是導致癡呆的最主要疾病，隨著研究不斷進展，學者們發現AD人群中的癲癇發作是正常人的6倍，AD伴癲癇發作的患病率為10%～22%[1]。其中老年人首次無誘因的癲癇發作約11%與AD相關。因此，一方面AD是癲癇發作的危險因素，而另一方面癲癇發作加劇了患者的認知障礙[2]。所以AD伴發癲癇發作會造成患者神經退變加劇、使認知功能損害更嚴重，以及癥狀快速進展。對AD伴癲癇的發病機制、臨床表現、診斷及治療等進行深入了解和研究，將會為臨床工作提供巨大的幫助。
1 AD合并癲癇的發病機制
1.1 離子通道調節
AD患者的大腦中β-分泌酶1（BACE1）具有較高的活性，可以導致神經變性。BACE1可以裂解電壓門控鈉通道（Navβ2）的β2亞單位，從而調節Nav1α-亞基水平并控制細胞表面鈉電流密度，鈉通道功能的喪失可能會導致癲癇發作[3]。BACE1還可以通過其蛋白水解作用裂解電壓門控鈉通道（Nav1.6.63）的β4亞單位，使其介導的通道關閉，裂解的同時會產生異常放電，從而促進癲癇發作[4]。KCNQ2和KCNQ3鉀離子通道具有維持神經元興奮與抑制的平衡功能，BACE1則通過增加KCNQ2/3鉀離子通道電流幅度，增加了神經元的興奮性[4]。此外，研究發現KCNQ2缺失的AD小鼠中出現神經過度興奮，導致小老鼠出現癲癇和記憶力障礙[5]。
1.2 海馬硬化
癲癇患者中存在海馬、顳葉皮質、杏仁復合體等處的神經退行性變，其中以海馬硬化最具特點。顳葉癲癇中海馬硬化是最主要的病因，海馬硬化可以導致神經元丟失，最終導致海馬硬化區域神經元興奮與抑制平衡被破壞，導致神經元高度同步化異常放電[6]。AD的病理改變是腦萎縮，其中海馬萎縮導致神經元丟失最為嚴重[6]。相關臨床分析AD和癲癇共病的患者中頭部MRI發現海馬硬化[7]。在AD和EP的動物模型中，同樣發現海馬內嗅區的Ⅱ層和Ⅲ層神經元丟失，而神經元丟失引起癲癇發作[8]，并且AD小鼠在腦電監測中可見小鼠的海馬和皮質頻繁發放尖波、棘波，因此海馬硬化可能是AD和EP共同的病理基礎之一[9]。
1.3 Aβ沉積
除了神經元的凋亡，AD的另外一個重要的病理機制是腦內β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）沉積，Aβ首先沉積在海馬，然后逐漸發展至整個大腦皮層，Aβ可能導致神經元高興奮性和突觸退化[10]。研究人員在AD小鼠在腦電監測中發現海馬和皮質等Aβ大量沉積區域表現出現頻繁的尖波、棘波[11]，說明Aβ的沉積和大腦皮層的興奮性增加有關。同時研究發現這類以Aβ沉積為特征的AD小鼠在早期發生癲癇卻沒有發現明顯的神經元缺失[11]，這可能和不同濃度Aβ對神經元電活動的影響不同有關：低濃度的Aβ促進突觸傳遞，但較高濃度的Aβ抑制突觸活性[11]。在早期AD中，Aβ在腦內呈低濃度，促進作用導致神經元過度興奮,臨床上表現為癲癇發作[12]；中晚期AD中，當Aβ達到較高濃度時，突觸功能障礙和抑制占優勢，臨床上隨之表現出認知障礙[12]。
此外，在癲癇發作機制中的神經遞質學說以興奮遞質谷氨酸與抑制遞質γ-氨基丁酸（GABA）的作用最為重要[13]。Aβ可能干擾突觸跨膜轉運蛋白（谷氨酸轉運蛋白）的結構和功能，引起細胞外谷氨酸濃度增加，調節神經元興奮性并導致癲癇發作[14]。并且，在AD患者與AD動物模型中均發現抑制遞質GABA下降[15]。因此，由Aβ沉積導致的興奮遞質谷氨酸與抑制遞質GABA的失平衡也可能是導致AD伴癲癇發作的機制之一。
1.4 Tau蛋白
Tau蛋白的過度磷酸化與AD患者中的癲癇發作存在密切關系，Tau蛋白可能導致興奮性遞質釋放和重新捕獲的失衡、抑制性神經遞質、神經元細胞骨架結構改變、突觸丟失和神經炎癥，這些變化有利于高度同步異常放電發生，造成反復癲癇發作，并逐漸出現認知障礙[16]。顳葉癲癇（TLE）患者腦組織的組織病理學研究表明，神經原纖維纏結（NFT）中存在Aβ沉積物和過度磷酸化的Tau蛋白聚集[17]；Aβ可以與卷曲蛋白受體相互作用，抑制Wnt/β-catenin信號傳導途徑，然后造成Tau蛋白的過度磷酸化和GSK3β的活性增加，最終導致海馬內神經元的過度興奮[16]。另一項研究中，Tau敲除小鼠中觀察到Tau表達的減少可以防止癲癇發作[18]。Tau蛋白可能會調節興奮性氨基酸與受體的結合，抑制Tau蛋白的產生可以減少癲癇發作的程度和頻率[19]。
1.5 遺傳因素
1.5.1 載脂蛋白E基因
載脂蛋白E（APOE）基因是AD的重要危險因素。位于19號染色體上APOE基因存在三個等位基因：APOE2、APOE3和APOE4，APOE是一種脂質轉運蛋白，在中樞神經系統中廣泛表達，其中APOE4基因顯著的存在會增加 AD 的風險，而ApoE2基因具有很好的保護作用[20]。APOE4可以加劇Aβ在大腦內的沉積[20]。研究發現在亞洲人群中，雖然APOE的基因多態性在顳葉癲癇和對照組之間無明顯的差別，但是癲癇患者中血漿內APOE水平明顯高于正常人[21]。而一項Meta分析也發現APOE4基因與癲癇發作關系密切，并且APOE4基因與癲癇發作呈劑量依賴性正相關，APOE4基因可能是促成癲癇發作的主要原因之一[22]。由此可見APOE4基因可能是AD和癲癇共病的發病機制之一。
1.5.2 人淀粉樣前體蛋白（hAPP）基因
人淀粉樣前體蛋白（hAPP）基因位于21號染色體上，共表達4種淀粉前體蛋白:695、714、751 和 770。hAPP基因突變可以促進Aβ的產生，導致大量Aβ沉積，逐漸出現AD的病理生理改變。研究人員在小鼠腦內過量表達hAPP基因，導致海馬內及大腦皮層大量Aβ沉積，運用此機制建立了AD動物模型[23]。建立AD動物模型后，發現AD小鼠出現癲癇發作，并在腦電監測中可見海馬和皮質頻繁的尖波、棘波[11]。所以hAPP基因在AD伴癲癇的發病中扮演者重要角色。
1.5.3 早衰素-1和早衰素-2基因
位于14號染色體上的衰素-1（Presenilin 1，PS1）基因和位于1號染色體上的早衰素-2（Presenilin 2，PS2）基因是常染色體顯性遺傳的家族性AD的重要遺傳風險。研究發現常染色體顯性遺傳的家族性AD患者在病程早期就可以出現嚴重的認知障礙，同時癲癇發作的頻率和程度也比其他類型的AD患者要嚴重很多，這類AD患者的癲癇發作率高達83%[24]。PS1和PS2基因突變可以導致Aβ大量產生，進引起神經網絡的異常興奮，導致認知下降和癲癇發作[25]。此外，PS1和PS2基因突變還可以不需要Aβ的介導，而使神經興奮性失控直接刺激產生癲癇發作[25]。
1.6 大腦網絡結構
功能性大腦神經網絡結構可能參與AD伴癲癇發作。一項研究中，研究者使用計算模型在AD患者中觀察到振蕩減慢和功能連接改變的腦電圖變化，說明AD患者的大腦中樞局部區域擁有高水平的神經元活動[26]。另一項在PET的記錄中，在大腦局部中分布著高Aβ沉積的區域，并同時觀察到皮質的高興奮性[27]。這些研究可能解釋了AD伴癲癇的患者存在大腦局部網絡結構興奮性增加。隨著進一步的研究，學者們發現AD產生的癲癇發作不僅僅是局部網絡興奮性增加，可能還與大規模功能網絡結構改變相關[28]。一項關于記錄了18例AD和非癡呆的患者在靜息狀態下的腦磁圖（MEG）[29]和另外一項研究靜息狀態AD患者大腦在功能磁共振成像（rsfMRI）中的改變[30]，均發現AD患者中存在大規模網絡結構的改變。有趣的是，在一項癲癇發作期間的腦電圖研究中，發現大規模網絡結構改變可能在大腦產生局灶性和全面性癲癇發作中起到關鍵作用[31]。最后，一項最新研究通過記錄21例AD患者和26例健康對照者的EEG，將計算模型和電生理數據相結合，發現隨著皮層組織的興奮性增加，AD模擬組比健康對照組更可能發生癲癇，從而提出AD中的大規模腦網絡結構改變可能導致癲癇發作[32]。
2 治療
目前AD和癲癇共病的治療主要是抗癲癇藥物（AEDs）治療，抗癲癇藥物對AD伴癲癇比普通癲癇患者更加敏感，常規治療劑量就可明顯減少癲癇發作[33]。一項來自梅奧診所的回顧性研究證實了這一觀點：該研究收集了從1986年—2006年AD伴癲癇的患者共1 738例，發現79%的患者對AEDs治療有極好的反應。目前并不推薦AD患者沒有臨床發作或者腦電圖異常改變就開始于預防性藥物治療[34]。一旦依靠臨床表現及腦電圖等輔助檢查診斷明確為AD伴癲癇，便可以開始予AEDs治療癲癇[35]。用藥是需要綜合考慮患者癲癇發作類型、年齡、共病，藥物相互作用、藥物劑量、不良反應、藥物成本等方面。治療的原則：盡早、合理選擇、小劑量起始、緩慢加量、單藥優先及避免藥物之間相互作用[34]。
AEDs分傳統型AEDs和新型AEDs，傳統型AEDs：苯妥英鈉（PTH）、卡馬西平（CBZ）、丙戊酸鈉（VPA）、苯巴比妥(PB)、乙虎胺、地西泮、氯硝西泮等；新型抗癲癇藥：左乙拉西坦（LEV）、拉莫三嗪（LTG）、加巴噴丁（GBP）、布瓦西坦、奧卡西平、托吡酯、唑尼沙胺、氨已烯酸、普瑞巴林、拉科酰胺、吡侖帕奈、大麻二醇等[36]。AD伴癲癇患者的藥物選擇上，新型AEDs優于傳統的AEDs（PHT、PB、CBZ、VPA），服藥的患者通常年齡較大，新型AEDs不良反應少，藥物相互作用少，療效佳[37]。相關實驗室研究，在AD動物模型中LEV顯著改善突觸傳遞缺陷、學習和記憶缺陷，從而改善了AD小鼠的癲癇發作和認知障礙[38]。臨床研究中， LEV給藥1 000～1 500 mg/d治療AD伴癲癇的患者，1年無發作率高達72%[39]。一項LEV 500～2 000 mg/d、LTG 25～100 mg/d、PB 50～100 mg/d在AD合并癲癇治療的隨機對照試驗中，發現三者療效相當， 有效率分別為：LEV 71%、LTG 59%、PB64%，但LEV和LTG不良反應明顯少于PB，且LTG對情緒的改善作用明顯[40]。另外一項對比CBP、LTG和CBZ的研究中，發現LTG和GBP的耐受性明顯更好[41]。此外，一些藥物由于嗜睡、步態異常、認知損害、注意力分散等不良反應不推薦作為一線藥物使用，比如VPA、PTH、托吡酯等[35]。因此，LTG和LEV是目前作為低劑量單一療法的兩個最佳治療選擇[42]。另外在單一用藥下效果欠佳者，兩種不同作用方式的AEDs組合在低劑量下給藥可能是AD伴癲癇的可行治療選擇[43]。
3 小結
隨著AD和癲癇共病的研究不斷深入，越來越多的研究人員發現兩者發病機制、治療是相互疊加和交織的，我們不能再以孤立的眼光區看待他們。我們從離子通道、神經元缺失、Aβ沉積、Tau蛋白和遺傳因素等不同機制中研究了AD和癲癇的相關性，并在藥物治療上給予了一定程度的建議，但目前發病機制仍不明確、治療策略也尚無統一的標準，在未來研究中，我們仍需進一步探索AD伴癲癇的發病機制和治療方法。
阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）和癲癇（Epilepsy，EP）是神經內科常見的慢性疾病。AD是導致癡呆的最主要疾病，隨著研究不斷進展，學者們發現AD人群中的癲癇發作是正常人的6倍，AD伴癲癇發作的患病率為10%～22%[1]。其中老年人首次無誘因的癲癇發作約11%與AD相關。因此，一方面AD是癲癇發作的危險因素，而另一方面癲癇發作加劇了患者的認知障礙[2]。所以AD伴發癲癇發作會造成患者神經退變加劇、使認知功能損害更嚴重，以及癥狀快速進展。對AD伴癲癇的發病機制、臨床表現、診斷及治療等進行深入了解和研究，將會為臨床工作提供巨大的幫助。
1 AD合并癲癇的發病機制
1.1 離子通道調節
AD患者的大腦中β-分泌酶1（BACE1）具有較高的活性，可以導致神經變性。BACE1可以裂解電壓門控鈉通道（Navβ2）的β2亞單位，從而調節Nav1α-亞基水平并控制細胞表面鈉電流密度，鈉通道功能的喪失可能會導致癲癇發作[3]。BACE1還可以通過其蛋白水解作用裂解電壓門控鈉通道（Nav1.6.63）的β4亞單位，使其介導的通道關閉，裂解的同時會產生異常放電，從而促進癲癇發作[4]。KCNQ2和KCNQ3鉀離子通道具有維持神經元興奮與抑制的平衡功能，BACE1則通過增加KCNQ2/3鉀離子通道電流幅度，增加了神經元的興奮性[4]。此外，研究發現KCNQ2缺失的AD小鼠中出現神經過度興奮，導致小老鼠出現癲癇和記憶力障礙[5]。
1.2 海馬硬化
癲癇患者中存在海馬、顳葉皮質、杏仁復合體等處的神經退行性變，其中以海馬硬化最具特點。顳葉癲癇中海馬硬化是最主要的病因，海馬硬化可以導致神經元丟失，最終導致海馬硬化區域神經元興奮與抑制平衡被破壞，導致神經元高度同步化異常放電[6]。AD的病理改變是腦萎縮，其中海馬萎縮導致神經元丟失最為嚴重[6]。相關臨床分析AD和癲癇共病的患者中頭部MRI發現海馬硬化[7]。在AD和EP的動物模型中，同樣發現海馬內嗅區的Ⅱ層和Ⅲ層神經元丟失，而神經元丟失引起癲癇發作[8]，并且AD小鼠在腦電監測中可見小鼠的海馬和皮質頻繁發放尖波、棘波，因此海馬硬化可能是AD和EP共同的病理基礎之一[9]。
1.3 Aβ沉積
除了神經元的凋亡，AD的另外一個重要的病理機制是腦內β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）沉積，Aβ首先沉積在海馬，然后逐漸發展至整個大腦皮層，Aβ可能導致神經元高興奮性和突觸退化[10]。研究人員在AD小鼠在腦電監測中發現海馬和皮質等Aβ大量沉積區域表現出現頻繁的尖波、棘波[11]，說明Aβ的沉積和大腦皮層的興奮性增加有關。同時研究發現這類以Aβ沉積為特征的AD小鼠在早期發生癲癇卻沒有發現明顯的神經元缺失[11]，這可能和不同濃度Aβ對神經元電活動的影響不同有關：低濃度的Aβ促進突觸傳遞，但較高濃度的Aβ抑制突觸活性[11]。在早期AD中，Aβ在腦內呈低濃度，促進作用導致神經元過度興奮,臨床上表現為癲癇發作[12]；中晚期AD中，當Aβ達到較高濃度時，突觸功能障礙和抑制占優勢，臨床上隨之表現出認知障礙[12]。
此外，在癲癇發作機制中的神經遞質學說以興奮遞質谷氨酸與抑制遞質γ-氨基丁酸（GABA）的作用最為重要[13]。Aβ可能干擾突觸跨膜轉運蛋白（谷氨酸轉運蛋白）的結構和功能，引起細胞外谷氨酸濃度增加，調節神經元興奮性并導致癲癇發作[14]。并且，在AD患者與AD動物模型中均發現抑制遞質GABA下降[15]。因此，由Aβ沉積導致的興奮遞質谷氨酸與抑制遞質GABA的失平衡也可能是導致AD伴癲癇發作的機制之一。
1.4 Tau蛋白
Tau蛋白的過度磷酸化與AD患者中的癲癇發作存在密切關系，Tau蛋白可能導致興奮性遞質釋放和重新捕獲的失衡、抑制性神經遞質、神經元細胞骨架結構改變、突觸丟失和神經炎癥，這些變化有利于高度同步異常放電發生，造成反復癲癇發作，并逐漸出現認知障礙[16]。顳葉癲癇（TLE）患者腦組織的組織病理學研究表明，神經原纖維纏結（NFT）中存在Aβ沉積物和過度磷酸化的Tau蛋白聚集[17]；Aβ可以與卷曲蛋白受體相互作用，抑制Wnt/β-catenin信號傳導途徑，然后造成Tau蛋白的過度磷酸化和GSK3β的活性增加，最終導致海馬內神經元的過度興奮[16]。另一項研究中，Tau敲除小鼠中觀察到Tau表達的減少可以防止癲癇發作[18]。Tau蛋白可能會調節興奮性氨基酸與受體的結合，抑制Tau蛋白的產生可以減少癲癇發作的程度和頻率[19]。
1.5 遺傳因素
1.5.1 載脂蛋白E基因
載脂蛋白E（APOE）基因是AD的重要危險因素。位于19號染色體上APOE基因存在三個等位基因：APOE2、APOE3和APOE4，APOE是一種脂質轉運蛋白，在中樞神經系統中廣泛表達，其中APOE4基因顯著的存在會增加 AD 的風險，而ApoE2基因具有很好的保護作用[20]。APOE4可以加劇Aβ在大腦內的沉積[20]。研究發現在亞洲人群中，雖然APOE的基因多態性在顳葉癲癇和對照組之間無明顯的差別，但是癲癇患者中血漿內APOE水平明顯高于正常人[21]。而一項Meta分析也發現APOE4基因與癲癇發作關系密切，并且APOE4基因與癲癇發作呈劑量依賴性正相關，APOE4基因可能是促成癲癇發作的主要原因之一[22]。由此可見APOE4基因可能是AD和癲癇共病的發病機制之一。
1.5.2 人淀粉樣前體蛋白（hAPP）基因
人淀粉樣前體蛋白（hAPP）基因位于21號染色體上，共表達4種淀粉前體蛋白:695、714、751 和 770。hAPP基因突變可以促進Aβ的產生，導致大量Aβ沉積，逐漸出現AD的病理生理改變。研究人員在小鼠腦內過量表達hAPP基因，導致海馬內及大腦皮層大量Aβ沉積，運用此機制建立了AD動物模型[23]。建立AD動物模型后，發現AD小鼠出現癲癇發作，并在腦電監測中可見海馬和皮質頻繁的尖波、棘波[11]。所以hAPP基因在AD伴癲癇的發病中扮演者重要角色。
1.5.3 早衰素-1和早衰素-2基因
位于14號染色體上的衰素-1（Presenilin 1，PS1）基因和位于1號染色體上的早衰素-2（Presenilin 2，PS2）基因是常染色體顯性遺傳的家族性AD的重要遺傳風險。研究發現常染色體顯性遺傳的家族性AD患者在病程早期就可以出現嚴重的認知障礙，同時癲癇發作的頻率和程度也比其他類型的AD患者要嚴重很多，這類AD患者的癲癇發作率高達83%[24]。PS1和PS2基因突變可以導致Aβ大量產生，進引起神經網絡的異常興奮，導致認知下降和癲癇發作[25]。此外，PS1和PS2基因突變還可以不需要Aβ的介導，而使神經興奮性失控直接刺激產生癲癇發作[25]。
1.6 大腦網絡結構
功能性大腦神經網絡結構可能參與AD伴癲癇發作。一項研究中，研究者使用計算模型在AD患者中觀察到振蕩減慢和功能連接改變的腦電圖變化，說明AD患者的大腦中樞局部區域擁有高水平的神經元活動[26]。另一項在PET的記錄中，在大腦局部中分布著高Aβ沉積的區域，并同時觀察到皮質的高興奮性[27]。這些研究可能解釋了AD伴癲癇的患者存在大腦局部網絡結構興奮性增加。隨著進一步的研究，學者們發現AD產生的癲癇發作不僅僅是局部網絡興奮性增加，可能還與大規模功能網絡結構改變相關[28]。一項關于記錄了18例AD和非癡呆的患者在靜息狀態下的腦磁圖（MEG）[29]和另外一項研究靜息狀態AD患者大腦在功能磁共振成像（rsfMRI）中的改變[30]，均發現AD患者中存在大規模網絡結構的改變。有趣的是，在一項癲癇發作期間的腦電圖研究中，發現大規模網絡結構改變可能在大腦產生局灶性和全面性癲癇發作中起到關鍵作用[31]。最后，一項最新研究通過記錄21例AD患者和26例健康對照者的EEG，將計算模型和電生理數據相結合，發現隨著皮層組織的興奮性增加，AD模擬組比健康對照組更可能發生癲癇，從而提出AD中的大規模腦網絡結構改變可能導致癲癇發作[32]。
2 治療
目前AD和癲癇共病的治療主要是抗癲癇藥物（AEDs）治療，抗癲癇藥物對AD伴癲癇比普通癲癇患者更加敏感，常規治療劑量就可明顯減少癲癇發作[33]。一項來自梅奧診所的回顧性研究證實了這一觀點：該研究收集了從1986年—2006年AD伴癲癇的患者共1 738例，發現79%的患者對AEDs治療有極好的反應。目前并不推薦AD患者沒有臨床發作或者腦電圖異常改變就開始于預防性藥物治療[34]。一旦依靠臨床表現及腦電圖等輔助檢查診斷明確為AD伴癲癇，便可以開始予AEDs治療癲癇[35]。用藥是需要綜合考慮患者癲癇發作類型、年齡、共病，藥物相互作用、藥物劑量、不良反應、藥物成本等方面。治療的原則：盡早、合理選擇、小劑量起始、緩慢加量、單藥優先及避免藥物之間相互作用[34]。
AEDs分傳統型AEDs和新型AEDs，傳統型AEDs：苯妥英鈉（PTH）、卡馬西平（CBZ）、丙戊酸鈉（VPA）、苯巴比妥(PB)、乙虎胺、地西泮、氯硝西泮等；新型抗癲癇藥：左乙拉西坦（LEV）、拉莫三嗪（LTG）、加巴噴丁（GBP）、布瓦西坦、奧卡西平、托吡酯、唑尼沙胺、氨已烯酸、普瑞巴林、拉科酰胺、吡侖帕奈、大麻二醇等[36]。AD伴癲癇患者的藥物選擇上，新型AEDs優于傳統的AEDs（PHT、PB、CBZ、VPA），服藥的患者通常年齡較大，新型AEDs不良反應少，藥物相互作用少，療效佳[37]。相關實驗室研究，在AD動物模型中LEV顯著改善突觸傳遞缺陷、學習和記憶缺陷，從而改善了AD小鼠的癲癇發作和認知障礙[38]。臨床研究中， LEV給藥1 000～1 500 mg/d治療AD伴癲癇的患者，1年無發作率高達72%[39]。一項LEV 500～2 000 mg/d、LTG 25～100 mg/d、PB 50～100 mg/d在AD合并癲癇治療的隨機對照試驗中，發現三者療效相當， 有效率分別為：LEV 71%、LTG 59%、PB64%，但LEV和LTG不良反應明顯少于PB，且LTG對情緒的改善作用明顯[40]。另外一項對比CBP、LTG和CBZ的研究中，發現LTG和GBP的耐受性明顯更好[41]。此外，一些藥物由于嗜睡、步態異常、認知損害、注意力分散等不良反應不推薦作為一線藥物使用，比如VPA、PTH、托吡酯等[35]。因此，LTG和LEV是目前作為低劑量單一療法的兩個最佳治療選擇[42]。另外在單一用藥下效果欠佳者，兩種不同作用方式的AEDs組合在低劑量下給藥可能是AD伴癲癇的可行治療選擇[43]。
3 小結
隨著AD和癲癇共病的研究不斷深入，越來越多的研究人員發現兩者發病機制、治療是相互疊加和交織的，我們不能再以孤立的眼光區看待他們。我們從離子通道、神經元缺失、Aβ沉積、Tau蛋白和遺傳因素等不同機制中研究了AD和癲癇的相關性，并在藥物治療上給予了一定程度的建議，但目前發病機制仍不明確、治療策略也尚無統一的標準，在未來研究中，我們仍需進一步探索AD伴癲癇的發病機制和治療方法。