神經系統在人體發育中正常發揮著作用與許多因素有關，最為重要的是相互聯系的神經細胞，當其結構和功能發生變化時可能導致癲癇等神經疾病的發生。原鈣粘蛋白（Protocadherins，PCDH）是鈣粘蛋白家族（Cadherin Super family）中最大的亞類，包括 14 個同源蛋白和四個反義長鏈非編碼 RNA。PCDH 蛋白質在鈣存在的情況下介導神經組織中的細胞粘附，廣泛參與了突觸形成、神經元間連接及大腦發育等過程。作為神經發育過程中結構和功能的基本單位，神經元通過特殊的細胞間連接與其他神經細胞組成功能性神經回路，其細胞連接方式對于正常的神經功能的發揮起到重要作用。包括 PCDH 蛋白在內的細胞粘附分子是神經元之間識別、連接和相互作用的分子基礎，促進了功能性神經元回路的形成。已有研究表明編碼 PCDH 蛋白的基因發生變異時可導致癲癇的發生，但具體的發病機制和致病過程尚不清楚。本文主要圍繞 PCDH 蛋白與癲癇的關系，結合同源基因進化、基因表達和基因功能等方面的解析，梳理了近年來 PCDH 蛋白參與癲癇發病機制的最新進展。
引用本文： 姜燕, 孔慶霞. 原鈣粘蛋白與癲癇相關性研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(6): 519-524. doi: 10.7507/2096-0247.20210086 復制
眾所周知，癲癇是一種神經系統疾病，也是最常見的腦部疾病之一，全世界有超過 7000 萬人罹患癲癇。癲癇的發生對人的社會關系、職業、身體和心理健康都會造成有害影響[1]。基因組技術的進步正在揭示常見癲癇的復雜遺傳結構[2, 3]。相關研究表明，癲癇病因十分復雜，而非單純病因所能解釋的疾病，其為多種危險因素和強烈遺傳傾向的癥狀復合體。目前病因分為六類：遺傳相關、結構相關、代謝相關、感染相關、免疫相關和未知[3]。但其發生的具體病因、主要的發病機制及如何進行有效的控制尚未完全清楚。
選擇性細胞間粘附、細胞連接是生物體正常發育、促進組織器官的結構與功能統一的關鍵，這在神經系統中體現地尤為突出。即使在成年，由于年齡或學習的影響，大腦的結構也會發生特定的改變。具有正常結構和功能的神經元上的樹突和棘突通過興奮性/抑制性傳導形成了功能正常的神經回路。這些是在發育過程中通過與周圍神經元和膠質細胞的離散接觸，進而在每個神經元中形成的。在這些細胞-細胞接觸的地方，由特定的細胞粘附分子負責啟動目標識別，后者促進了樹突的生長、突觸前和突觸后的分化以及突觸功能的成熟[4]。大腦形態發育受突觸的支配，突觸的形成又由細胞粘附分子決定。粘附分子架起突觸間隙的橋梁，并通過同嗜性接觸決定神經元之間的選擇性連接。
在上述背景下，神經元粘附成為一個主要的未被詳盡探索的生物過程，而這個過程是由包括 PCDH 在內的多種細胞粘附分子所介導。與許多其他鈣粘蛋白一樣，PCDH 蛋白在中樞神經系統（CNS）發育過程中起主要作用，包括了神經元之間的相互連接、遷移、突觸可塑性和信號轉導[5]。最近研究表明，包括 PCDH 蛋白在內的多種細胞粘附分子在細胞間粘附、樹突的分枝和功能調控、樹突自我回避和軸突引導中發揮重要作用[6-8]。它們通過形成細胞表面的多樣性和特異性，定了單個神經元的細胞特性，影響了腦核形成、軸突遷移和突觸形成等。當這些編碼鈣粘蛋白的基因發生突變時可能會導致癲癇等神經疾病的發生。許多文獻證明了 PCDH 蛋白家族與人類神經病理學的相關性[9]。目前 PCDH 基因家族的個別基因的致病突變已被報道，包括一些編碼離子通道亞單位的成員和其他涉及突觸功能或腦發育的基因[10]。例如 δ-PCDH 的突變，包括 δ1-和 δ2-PCDH，都與人類疾病有關，尤其與神經發育障礙和癌癥有關[11]。其中 PCDH7 與 PCDH19 與癲癇的聯系最為緊密，但其參與的神經信號通路等具體機制尚未研究清楚，為我們進一步探索癲癇發病的分子機制提供新的研究方向[12]。
1 PCDH 基因在神經系統中的表達
目前認為有幾個主要的細胞粘附分子家族，包括鈣粘蛋白和免疫球蛋白超家族。細胞粘附由不同類型的跨膜分子介導，其中最突出的是鈣粘蛋白（Cadherins，CDH）。CDH 家族由幾個亞家族組成，包括經典的鈣粘蛋白（I 型和 II 型）、原鈣粘蛋白、橋粒鈣粘蛋白、Flamingo/CELSR 和相關蛋白，它們都在胞外結構域中含有多個鈣粘蛋白基序。PCDH 蛋白是鈣粘蛋白超家族中最大的亞類[13]。多個鈣粘蛋白和原鈣粘蛋白基因在大腦皮層神經元中組合表達[14]，PCDH 基因主要在大腦等 CNS 中表達[15]，其表達情況具有中樞神經系統特異性（CNS-specific manner），可能受機體發育的嚴密調控。依據 PCDH 蛋白的促進細胞粘附特性和 PCDH 基因的中樞神經系統表達特異性，推測它們可能參與并調控神經系統的發育過程，其編碼基因發生突變后可能導致癲癇發生的幾率增加。
2 PCDH 蛋白家族
PCDH 蛋白含有若干胞外鈣粘蛋白結構域、一個跨膜結構域和一個可以進行選擇性剪接的胞漿尾巴，巧妙地在細胞膜上行使其功能。該基因家族全部成員包括：PCDH1，PCDH7～10，PCDH8P1，PCDH9-AS1～4（Long Antisense RNA），PCDH11X（X-Linked），PCDH11Y（Y-Linked），PCDH12，PCDH15，PCDH17～20。PCDH 蛋白的成員在常染色體和性染色體中均有分布，其中只有 PCDH19、PCDH11X 和 PCDH11Y 位于性染色體，其余均分布在 4、10 或 13 號染色體。此外 PCDH 也是一大類單通道跨膜糖蛋白，由聚集性和非聚集性 PCDH 兩個亞家族組成。聚集性是鈣粘蛋白超家族中最大的亞群，又可分為三個較小的基因簇：PCDH-α、-β 和-γ 家族。PCDH-α 家族最初是在小鼠腦中發現的，并被命名為“鈣粘蛋白相關神經元受體”（CNR）[16]。非聚集性 PCDH 在中樞神經系統中廣泛表達，參與同型細胞粘附、神經元遷移、神經回路的形成和突觸塑性[8]。通過對非聚集性 PCDH 全序列系統發育分析，將其進一步劃分為 3 個亞組：δ1（PCDH1、PCDH7、PCDH9 和 PCDH20）、δ2（PCDH8、PCDH10、PCDH12、PCDH17、PCDH18 和 PCDH19）和 ε（PCDH15）[15]。部分 PCDH 基因的系統發育樹見圖 1。
圖1
部分 PCDH 基因系統發育樹
ACTB 和 RPLP0 為持家基因，作為非組織特異性表達的參照基因
3 PCDH 與癲癇
人類的原鈣粘蛋白功能障礙與神經系統疾病有關，如癲癇和智力低下[17]。PCDH7、PCDH10、PCDH12 和 PCDH19 的變異已被報道與癲癇性腦病（Epileptic Encephalopathy）等神經系統疾病有關[18]。PCDH10 蛋白在嗅覺系統、黑質紋狀體投射、橄欖小腦投射和視覺系統等功能系統的局部環路中有表達[19]。PCDH12 的突變與先天性小頭畸形和精神分裂有關[6, 11]。PCDH19 的變異與癲癇的關系已被確定，被認為是繼 SCN1A 之后癲癇中最常見的突變基因之一[20]。
3.1 PCDH7 與癲癇
PCDH7 是非聚集性 PCDH 的成員，又稱 BH（腦，心）原鈣粘蛋白。該基因在 CNS（神經元、星形膠質細胞）中表達（圖 2a、2b），特別是在丘腦皮質環路和海馬區，并且與包括癲癇在內的中樞神經系統疾病有關[10, 21, 22]。近年來，有研究暗示了 PCDH7 在大腦功能中的作用：PCDH7 已被認為是 MECP2 的神經元靶基因，MECP2 基因發生突變會導致 Rett 綜合征，表現為神經發育減退并反復發作。其發病機制是 MECP2 可以與 PCDH7 的啟動子區域結合并下調其 mRNA 水平；全基因組關聯研究（GWAS）表明 PCDH7 與癲癇有關，是導致睡眠時間縮短的危險因素，并與抗精神病藥物的治療反應有關。所有數據都表明 PCDH7 可能在大腦和突觸中發揮作用，但其潛在機制在未來仍有待闡明[21, 22]。
圖2
PCDH 基因在人體各組織、器官和各類神經細胞中的表達
研究發現 PCDH7 是 GluN1-NTD 的潛在結合伙伴。PCDH7 基因的表達與 GRIN1 在神經元中共存，并發現 PCDH7 富含突觸后密度（PSD）。當 PCDH7 過度表達時，會導致樹突棘“崩潰”，并減少 NMDAR 電流。NMDAR 是谷氨酸門控離子通道的一個亞類，是由兩個 GluN1 亞基和兩個 GluN2A-D/GluN3A-B 亞基組成的異構體。NMDAR 是突觸形成和突觸傳遞的重要調節器。NMDAR 的功能障礙（多動或功能減退）與多種 CNS 疾病有關，包括癲癇、老年癡呆以及精神疾病。最近對人類癲癇全基因組關聯研究的 Meta 分析表明 PCDH7 是這些疾病的潛在危險因素[7]。綜上所述，PCDH7 是一個突觸定位的、與 GluN1 相互作用的蛋白，它調節突觸的形態和功能[22]。當其某個基因片段發生突變時導致癲癇的發生。
3.2 PCDH19 與癲癇
PCDH19 是一種鈣依賴性細胞間相互作用和二聚化的蛋白質，是鈣粘蛋白超家族的一種細胞粘附分子，在大腦發育過程中高度表達，尤其在是神經元中（圖 2a、2b）。作為一種膜蛋白，PCDH19 由 6 個胞外鈣粘蛋白重復序列、一個跨膜結構域和一個 c-末端胞內尾巴組成，具有兩個保守基序（CM1 和 CM2）[23-25]。根據 PCDH19 的粘附性和最近支持 PCDH19 參與神經元遷移和分選的研究結果，PCDH19 被認為在神經元回路及其正確的組裝過程中介導細胞間的識別。盡管取得了這些進展，但 PCDH19 生物學功能的大部分方面仍然不清楚[25]。它存在于與癲癇有關的結構，特別是在邊緣區域（如杏仁核、海馬和下丘腦腹側）和皮質。首先海馬結構相連的區域顯著表達，如內嗅皮層、外側隔和基底外側杏仁復合體，小腦和下丘腦，表達也很明顯，而且它還位于體內突觸小體和體外突觸中，表明它具有突觸功能。還在中樞神經系統、人類神經干細胞和祖細胞（NSPC）中高表達，參與多種神經元信號通路，但是確切功能目前尚不清楚[8, 14, 20, 24, 26-28]。
新一代測序的最新進展導致發現了許多癲癇的單基因病因，占其他原因不明癲癇的主要部分。與SCN1A一起，PCDH19是最常見的涉及癲癇的基因之一[29]。編碼 PCDH19 的基因發生突變會導致一種被稱為 EIEE9 的癲癇綜合征，該基因位于 X 染色體，其變異會引起一種只發生于女性的癲癇（Female-restricted form of epilepsy），其特征是早發性癲癇發作、認知障礙和自閉癥特征，此外還有各種行為問題和睡眠失調[25]。盡管被認為是癲癇的第二大流行基因，但人們對它參與的細胞間通路知之甚少。雖然在理解 PCDH19 和其他 δ-PCDH 的細胞粘附的分子基礎方面取得了進展，并且對這些蛋白的發育作用有了深入的了解，但它們細胞表面相互作用下游的細胞內途徑還沒有很好地確定。確定 PCDH19 與之相互作用的細胞內蛋白網絡既可以揭示 PCDH19 可能的細胞作用，又可以深入了解其分子機制。這對于理解 PCDH19 的生物學是至關重要的，并有助于闡明 PCDH19 突變是如何導致癲癇的[11]。
首先在體內，PCDH19 在胚胎發育和出生后第一周的下調會影響神經元的遷移和形態成熟，并增加癲癇的易感性[30]。而且最近有報道稱 PCDH19 與 GABA 受體的 α 亞基（GABA 受體）結合，調節其表面可用性和微小抑制性突觸后電流（MIPSCs）。有些研究了 PCDH19 對 GABA 受體的調節功能是否延伸到介導緊張性電流的突觸外受體池。事實上，后者在信息處理的基礎上塑造了神經元的興奮性和網絡特性。這些發現確定 PCDH19 是 GABAAR 介導的緊張性傳遞和 GABAARs 門控的關鍵決定因素，并首次提供了對 PCDH19 相關的過度興奮性和共病的機械性見解。PCDH19 是否還可能影響 GABAAR 介導的緊張性電流尚不清楚。這是一個相關的問題，因為緊張性傳遞驅動發育中的大腦中神經元的遷移和形態成熟，并且是成人大腦中神經元興奮性的關鍵決定因素。更廣泛地說，緊張性抑制通過塑造神經元網絡活動，參與癲癇、睡眠和認知過程[25]。總之，結構和功能缺陷可能歸因于 GABA 能系統功能的改變，特別是考慮到 PCDH19 與突觸和突觸外 GABA 結合的能力，后者負責 GABA 的營養作用。然而，在體內觀察到的表型可能有不止一種機制。尤其是對于 PCDH19 的親和性跨粘附特性及其與細胞骨架調節劑的相互作用，因為它們提供了驅動神經元遷移和發育的額外機制。因此，下一個挑戰將是揭示 PCDH19 功能喪失對細胞粘附、細胞骨架動力學和 GABA 能信號的影響，從而揭示這些通路在神經元回路發育和癲癇相關性疾病中的貢獻[30]。相關文獻還稱 PCDH19 和 NCDH 在邊緣結構內的某些區域有廣泛重疊的表達模式。這兩種蛋白之間可能存在的分子復合體可能對邊緣結構的分化具有調節作用，如細胞遷移、灰質成熟和突觸發生。當基因功能紊亂時，可能會發生神經網絡功能障礙，并為 PCDH19 相關癲癇的病理生理學機制提供基礎[31]。
4 小結與展望
綜上，PCDH 是樹突發育和功能形成的關鍵調節因子，不僅作為黏附分子介導細胞之間的粘附及突觸間的連接，而且還可以作為受體參與細胞間的信號傳導。在神經管定位、灰質分化、神經回路形成、脊椎形態、突觸形成、突觸重構及神經元遷移等方面發揮重要作用。PCDH 亞型的組合表達也為細胞創造了非常多樣化的粘附特異性。最新研究表明癲癇是一組異質性疾病，通常與嚴重的共患病有關，如智力殘疾和皮膚疾病。當 PCDH 基因發生突變時，其黏連功能不再正常發揮作用，進而影響突出形成及連接、神經信號通路轉導，最終導致癲癇的發生。包括 PCDH 基因在內的許多癲癇的遺傳基礎仍待闡明，隨著基因組學技術進步和基因測序廣泛應用，未來對于 PCDH 與癲癇疾病相關性研究會更加深入與透徹[23]。因此，我們研究 PCDH 蛋白與癲癇的關系，有助于了解一些癲癇發病的過程及其分子機制，以期發現對神經發育障礙干預的新的、潛在的治療靶點，推動減少此類病因導致的癲癇發生。
眾所周知，癲癇是一種神經系統疾病，也是最常見的腦部疾病之一，全世界有超過 7000 萬人罹患癲癇。癲癇的發生對人的社會關系、職業、身體和心理健康都會造成有害影響[1]。基因組技術的進步正在揭示常見癲癇的復雜遺傳結構[2, 3]。相關研究表明，癲癇病因十分復雜，而非單純病因所能解釋的疾病，其為多種危險因素和強烈遺傳傾向的癥狀復合體。目前病因分為六類：遺傳相關、結構相關、代謝相關、感染相關、免疫相關和未知[3]。但其發生的具體病因、主要的發病機制及如何進行有效的控制尚未完全清楚。
選擇性細胞間粘附、細胞連接是生物體正常發育、促進組織器官的結構與功能統一的關鍵，這在神經系統中體現地尤為突出。即使在成年，由于年齡或學習的影響，大腦的結構也會發生特定的改變。具有正常結構和功能的神經元上的樹突和棘突通過興奮性/抑制性傳導形成了功能正常的神經回路。這些是在發育過程中通過與周圍神經元和膠質細胞的離散接觸，進而在每個神經元中形成的。在這些細胞-細胞接觸的地方，由特定的細胞粘附分子負責啟動目標識別，后者促進了樹突的生長、突觸前和突觸后的分化以及突觸功能的成熟[4]。大腦形態發育受突觸的支配，突觸的形成又由細胞粘附分子決定。粘附分子架起突觸間隙的橋梁，并通過同嗜性接觸決定神經元之間的選擇性連接。
在上述背景下，神經元粘附成為一個主要的未被詳盡探索的生物過程，而這個過程是由包括 PCDH 在內的多種細胞粘附分子所介導。與許多其他鈣粘蛋白一樣，PCDH 蛋白在中樞神經系統（CNS）發育過程中起主要作用，包括了神經元之間的相互連接、遷移、突觸可塑性和信號轉導[5]。最近研究表明，包括 PCDH 蛋白在內的多種細胞粘附分子在細胞間粘附、樹突的分枝和功能調控、樹突自我回避和軸突引導中發揮重要作用[6-8]。它們通過形成細胞表面的多樣性和特異性，定了單個神經元的細胞特性，影響了腦核形成、軸突遷移和突觸形成等。當這些編碼鈣粘蛋白的基因發生突變時可能會導致癲癇等神經疾病的發生。許多文獻證明了 PCDH 蛋白家族與人類神經病理學的相關性[9]。目前 PCDH 基因家族的個別基因的致病突變已被報道，包括一些編碼離子通道亞單位的成員和其他涉及突觸功能或腦發育的基因[10]。例如 δ-PCDH 的突變，包括 δ1-和 δ2-PCDH，都與人類疾病有關，尤其與神經發育障礙和癌癥有關[11]。其中 PCDH7 與 PCDH19 與癲癇的聯系最為緊密，但其參與的神經信號通路等具體機制尚未研究清楚，為我們進一步探索癲癇發病的分子機制提供新的研究方向[12]。
1 PCDH 基因在神經系統中的表達
目前認為有幾個主要的細胞粘附分子家族，包括鈣粘蛋白和免疫球蛋白超家族。細胞粘附由不同類型的跨膜分子介導，其中最突出的是鈣粘蛋白（Cadherins，CDH）。CDH 家族由幾個亞家族組成，包括經典的鈣粘蛋白（I 型和 II 型）、原鈣粘蛋白、橋粒鈣粘蛋白、Flamingo/CELSR 和相關蛋白，它們都在胞外結構域中含有多個鈣粘蛋白基序。PCDH 蛋白是鈣粘蛋白超家族中最大的亞類[13]。多個鈣粘蛋白和原鈣粘蛋白基因在大腦皮層神經元中組合表達[14]，PCDH 基因主要在大腦等 CNS 中表達[15]，其表達情況具有中樞神經系統特異性（CNS-specific manner），可能受機體發育的嚴密調控。依據 PCDH 蛋白的促進細胞粘附特性和 PCDH 基因的中樞神經系統表達特異性，推測它們可能參與并調控神經系統的發育過程，其編碼基因發生突變后可能導致癲癇發生的幾率增加。
2 PCDH 蛋白家族
PCDH 蛋白含有若干胞外鈣粘蛋白結構域、一個跨膜結構域和一個可以進行選擇性剪接的胞漿尾巴，巧妙地在細胞膜上行使其功能。該基因家族全部成員包括：PCDH1，PCDH7～10，PCDH8P1，PCDH9-AS1～4（Long Antisense RNA），PCDH11X（X-Linked），PCDH11Y（Y-Linked），PCDH12，PCDH15，PCDH17～20。PCDH 蛋白的成員在常染色體和性染色體中均有分布，其中只有 PCDH19、PCDH11X 和 PCDH11Y 位于性染色體，其余均分布在 4、10 或 13 號染色體。此外 PCDH 也是一大類單通道跨膜糖蛋白，由聚集性和非聚集性 PCDH 兩個亞家族組成。聚集性是鈣粘蛋白超家族中最大的亞群，又可分為三個較小的基因簇：PCDH-α、-β 和-γ 家族。PCDH-α 家族最初是在小鼠腦中發現的，并被命名為“鈣粘蛋白相關神經元受體”（CNR）[16]。非聚集性 PCDH 在中樞神經系統中廣泛表達，參與同型細胞粘附、神經元遷移、神經回路的形成和突觸塑性[8]。通過對非聚集性 PCDH 全序列系統發育分析，將其進一步劃分為 3 個亞組：δ1（PCDH1、PCDH7、PCDH9 和 PCDH20）、δ2（PCDH8、PCDH10、PCDH12、PCDH17、PCDH18 和 PCDH19）和 ε（PCDH15）[15]。部分 PCDH 基因的系統發育樹見圖 1。
圖1
部分 PCDH 基因系統發育樹
ACTB 和 RPLP0 為持家基因，作為非組織特異性表達的參照基因
3 PCDH 與癲癇
人類的原鈣粘蛋白功能障礙與神經系統疾病有關，如癲癇和智力低下[17]。PCDH7、PCDH10、PCDH12 和 PCDH19 的變異已被報道與癲癇性腦病（Epileptic Encephalopathy）等神經系統疾病有關[18]。PCDH10 蛋白在嗅覺系統、黑質紋狀體投射、橄欖小腦投射和視覺系統等功能系統的局部環路中有表達[19]。PCDH12 的突變與先天性小頭畸形和精神分裂有關[6, 11]。PCDH19 的變異與癲癇的關系已被確定，被認為是繼 SCN1A 之后癲癇中最常見的突變基因之一[20]。
3.1 PCDH7 與癲癇
PCDH7 是非聚集性 PCDH 的成員，又稱 BH（腦，心）原鈣粘蛋白。該基因在 CNS（神經元、星形膠質細胞）中表達（圖 2a、2b），特別是在丘腦皮質環路和海馬區，并且與包括癲癇在內的中樞神經系統疾病有關[10, 21, 22]。近年來，有研究暗示了 PCDH7 在大腦功能中的作用：PCDH7 已被認為是 MECP2 的神經元靶基因，MECP2 基因發生突變會導致 Rett 綜合征，表現為神經發育減退并反復發作。其發病機制是 MECP2 可以與 PCDH7 的啟動子區域結合并下調其 mRNA 水平；全基因組關聯研究（GWAS）表明 PCDH7 與癲癇有關，是導致睡眠時間縮短的危險因素，并與抗精神病藥物的治療反應有關。所有數據都表明 PCDH7 可能在大腦和突觸中發揮作用，但其潛在機制在未來仍有待闡明[21, 22]。
圖2
PCDH 基因在人體各組織、器官和各類神經細胞中的表達
研究發現 PCDH7 是 GluN1-NTD 的潛在結合伙伴。PCDH7 基因的表達與 GRIN1 在神經元中共存，并發現 PCDH7 富含突觸后密度（PSD）。當 PCDH7 過度表達時，會導致樹突棘“崩潰”，并減少 NMDAR 電流。NMDAR 是谷氨酸門控離子通道的一個亞類，是由兩個 GluN1 亞基和兩個 GluN2A-D/GluN3A-B 亞基組成的異構體。NMDAR 是突觸形成和突觸傳遞的重要調節器。NMDAR 的功能障礙（多動或功能減退）與多種 CNS 疾病有關，包括癲癇、老年癡呆以及精神疾病。最近對人類癲癇全基因組關聯研究的 Meta 分析表明 PCDH7 是這些疾病的潛在危險因素[7]。綜上所述，PCDH7 是一個突觸定位的、與 GluN1 相互作用的蛋白，它調節突觸的形態和功能[22]。當其某個基因片段發生突變時導致癲癇的發生。
3.2 PCDH19 與癲癇
PCDH19 是一種鈣依賴性細胞間相互作用和二聚化的蛋白質，是鈣粘蛋白超家族的一種細胞粘附分子，在大腦發育過程中高度表達，尤其在是神經元中（圖 2a、2b）。作為一種膜蛋白，PCDH19 由 6 個胞外鈣粘蛋白重復序列、一個跨膜結構域和一個 c-末端胞內尾巴組成，具有兩個保守基序（CM1 和 CM2）[23-25]。根據 PCDH19 的粘附性和最近支持 PCDH19 參與神經元遷移和分選的研究結果，PCDH19 被認為在神經元回路及其正確的組裝過程中介導細胞間的識別。盡管取得了這些進展，但 PCDH19 生物學功能的大部分方面仍然不清楚[25]。它存在于與癲癇有關的結構，特別是在邊緣區域（如杏仁核、海馬和下丘腦腹側）和皮質。首先海馬結構相連的區域顯著表達，如內嗅皮層、外側隔和基底外側杏仁復合體，小腦和下丘腦，表達也很明顯，而且它還位于體內突觸小體和體外突觸中，表明它具有突觸功能。還在中樞神經系統、人類神經干細胞和祖細胞（NSPC）中高表達，參與多種神經元信號通路，但是確切功能目前尚不清楚[8, 14, 20, 24, 26-28]。
新一代測序的最新進展導致發現了許多癲癇的單基因病因，占其他原因不明癲癇的主要部分。與SCN1A一起，PCDH19是最常見的涉及癲癇的基因之一[29]。編碼 PCDH19 的基因發生突變會導致一種被稱為 EIEE9 的癲癇綜合征，該基因位于 X 染色體，其變異會引起一種只發生于女性的癲癇（Female-restricted form of epilepsy），其特征是早發性癲癇發作、認知障礙和自閉癥特征，此外還有各種行為問題和睡眠失調[25]。盡管被認為是癲癇的第二大流行基因，但人們對它參與的細胞間通路知之甚少。雖然在理解 PCDH19 和其他 δ-PCDH 的細胞粘附的分子基礎方面取得了進展，并且對這些蛋白的發育作用有了深入的了解，但它們細胞表面相互作用下游的細胞內途徑還沒有很好地確定。確定 PCDH19 與之相互作用的細胞內蛋白網絡既可以揭示 PCDH19 可能的細胞作用，又可以深入了解其分子機制。這對于理解 PCDH19 的生物學是至關重要的，并有助于闡明 PCDH19 突變是如何導致癲癇的[11]。
首先在體內，PCDH19 在胚胎發育和出生后第一周的下調會影響神經元的遷移和形態成熟，并增加癲癇的易感性[30]。而且最近有報道稱 PCDH19 與 GABA 受體的 α 亞基（GABA 受體）結合，調節其表面可用性和微小抑制性突觸后電流（MIPSCs）。有些研究了 PCDH19 對 GABA 受體的調節功能是否延伸到介導緊張性電流的突觸外受體池。事實上，后者在信息處理的基礎上塑造了神經元的興奮性和網絡特性。這些發現確定 PCDH19 是 GABAAR 介導的緊張性傳遞和 GABAARs 門控的關鍵決定因素，并首次提供了對 PCDH19 相關的過度興奮性和共病的機械性見解。PCDH19 是否還可能影響 GABAAR 介導的緊張性電流尚不清楚。這是一個相關的問題，因為緊張性傳遞驅動發育中的大腦中神經元的遷移和形態成熟，并且是成人大腦中神經元興奮性的關鍵決定因素。更廣泛地說，緊張性抑制通過塑造神經元網絡活動，參與癲癇、睡眠和認知過程[25]。總之，結構和功能缺陷可能歸因于 GABA 能系統功能的改變，特別是考慮到 PCDH19 與突觸和突觸外 GABA 結合的能力，后者負責 GABA 的營養作用。然而，在體內觀察到的表型可能有不止一種機制。尤其是對于 PCDH19 的親和性跨粘附特性及其與細胞骨架調節劑的相互作用，因為它們提供了驅動神經元遷移和發育的額外機制。因此，下一個挑戰將是揭示 PCDH19 功能喪失對細胞粘附、細胞骨架動力學和 GABA 能信號的影響，從而揭示這些通路在神經元回路發育和癲癇相關性疾病中的貢獻[30]。相關文獻還稱 PCDH19 和 NCDH 在邊緣結構內的某些區域有廣泛重疊的表達模式。這兩種蛋白之間可能存在的分子復合體可能對邊緣結構的分化具有調節作用，如細胞遷移、灰質成熟和突觸發生。當基因功能紊亂時，可能會發生神經網絡功能障礙，并為 PCDH19 相關癲癇的病理生理學機制提供基礎[31]。
4 小結與展望
綜上，PCDH 是樹突發育和功能形成的關鍵調節因子，不僅作為黏附分子介導細胞之間的粘附及突觸間的連接，而且還可以作為受體參與細胞間的信號傳導。在神經管定位、灰質分化、神經回路形成、脊椎形態、突觸形成、突觸重構及神經元遷移等方面發揮重要作用。PCDH 亞型的組合表達也為細胞創造了非常多樣化的粘附特異性。最新研究表明癲癇是一組異質性疾病，通常與嚴重的共患病有關，如智力殘疾和皮膚疾病。當 PCDH 基因發生突變時，其黏連功能不再正常發揮作用，進而影響突出形成及連接、神經信號通路轉導，最終導致癲癇的發生。包括 PCDH 基因在內的許多癲癇的遺傳基礎仍待闡明，隨著基因組學技術進步和基因測序廣泛應用，未來對于 PCDH 與癲癇疾病相關性研究會更加深入與透徹[23]。因此，我們研究 PCDH 蛋白與癲癇的關系，有助于了解一些癲癇發病的過程及其分子機制，以期發現對神經發育障礙干預的新的、潛在的治療靶點，推動減少此類病因導致的癲癇發生。
