兒童失神癲癇（Childhood absence epilepsy，CAE）是由多種遺傳病因引起的最常見的特發性全面性非驚厥性癲癇，與 CAE 預后相關的因素眾多，但目前尚未有確切共識的指南供臨床參考，本文對 CAE 患兒藥物治療、預后情況和預后影響因素作一綜述，以期能為 CAE 患兒臨床的診療實踐提供一定的參考和意見。
引用本文： 張珂, 王小姍. 兒童失神癲癇藥物治療預后的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(6): 510-514. doi: 10.7507/2096-0247.20210084 復制
兒童失神癲癇（Childhood absence epilepsy，CAE）是由多種遺傳病因引起的最常見的特發性全面性非驚厥性癲癇，約占兒童癲癇的10%。以短暫的意識受損和3～4Hz的棘慢波放電（Spike wave discharges，SWDs）為特征，通常發生在4至12歲之間，女孩多于男孩。CAE以往被認為是一種良性癲癇，因為大多數患兒經治療后預后較好，但近年來研究表明，CAE患兒可能具有較差的社會心理適應能力。此外，影響CAE預后的因素眾多，目前尚未有確切共識的指南供臨床參考，本文對CAE藥物治療及預后方面的研究進行綜述，以期能初步進行總結，為今后的臨床診療提供線索。
1 藥物治療方案
2013國際抗癲癇聯盟（ILAE）更新的指南將抗癲癇藥物（AEDs）：乙琥胺（Ethosuximide，ETX），丙戊酸（Valproic，VPA）確定為（A級），拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）可能（C級）確定為對初診或未治療的CAE患兒有效的初治單藥療法[1]。
1.1 乙琥胺
ETX的作用機制尚未很好的闡釋，一般認為它主要阻斷丘腦神經元中T型鈣通道產生的瞬時低閾值鈣電流，從而阻滯皮質-丘腦神經元產生的SWDs[2]，ETX被認為是CAE治療的一線藥物（一類證據）[3]，且在療效性方面優于LTG[4]。在動物模型研究中被證明有針對失神發作和減輕行為合并癥的抗癲癇作用[5]。在CAE患者中也被認為有潛在的疾病修飾作用[6]。但當其它全面性癲癇共存時，它不適合作為單一療法[7]。胃腸道不良反應是ETX最常見的不良反應，但它們很少是停藥的唯一原因[3]。這些良性且完全可逆的不良反應包括腹部不適、嘔吐、腹瀉和打嗝。可以采取隨食物服用藥物以及把藥物從液體形式轉換為膠囊形式的措施來改善胃腸不適。
1.2 丙戊酸
VPA為一種廣譜的AEDs，包含多種作用機制：VPA的治療機制可能是增加谷氨酸脫羧酶的活性，從而提升黑質中γ-氨基丁酸（GABA）的濃度，VPA作用于GABAA受體，增加GABA對突觸后膜的作用。另外，VPA可以影響鈉離子通道和鈣離子通道，發揮其綜合性抗癲癇作用[8, 9]。然而其作為抗失神作用的機制尚不明確。VPA被ILAE當作CAE的首選用藥之一[1]。一般當ETX失效時，VPA作為首選替代方案，但在國內由于一直無ETX，VPA為國內常用首選藥。另外，當全面性強直-陣攣（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS），肌陣攣發作時，推薦VPA為CAE初始單藥治療的首選藥物。但其不良反應較多，有些是劑量相關的，有些是特異的，較高的劑量可能會增加用藥風險。神經系統不良反應并不常見，包括細微的高頻震顫，頭暈等；精神狀態改變可能是VPA的不良反應，但在使用常規VPA劑量的CAE兒童中并不常見；VPA會導致個別患兒產生嚴重的肝功能損害；另外女性比男性體重增加的風險更高，且會導致女性內分泌功能紊亂如多囊卵巢綜合征、閉經、高胰島素血癥等[10, 11]。研究發現，VPA還會損害注意力等認知領域[12]。
1.3 拉莫三嗪
LTG是一種電壓和使用依賴性鈉通道阻滯劑，與其它鈉通道阻滯劑不同，它須有一種或多種其它尚未完全闡明的作用機制來解釋其在癲癇發作中的功效。一項小型開放標簽隨機試驗發現，LTG在CAE的初始治療中與VPA 等效，但在開始治療后一年才看到等效的癲癇控制，與VPA起效更快相比，LTG的延遲作用，可能歸因于LTG的緩慢劑量滴定。在LTG治療過程中，加量用藥需要維持較長時間，在患者無不良反應時，應在達到有效劑量時再評價療效[13]。LTG控制50%～56%接受治療的患者的失神發作，但它可能引起過敏性免疫反應[14]，使用LTG時需仔細咨詢滴定時間表和皮疹風險。
2 預后
CAE一般預后良好，癲癇緩解（Seizure-free，SF）通常發生在10～12歲之間，有時甚至更早。根據最近的隨機對照試驗，幾乎3/4的患者對一線或二線藥物完全有反應[4, 8]。Callenbach等[15]在他們的前瞻性研究中指出，癲癇的總持續時間和最終緩解的平均年齡分別為3.9年和9.5歲，其中在入組6個月以上仍有癲癇發作的兒童中，癲癇持續時間更長且更高。CAE患兒總體預后良好，只有少數患兒（7%）在12～17年的隨訪后仍有癲癇發作。但在回顧性研究中，緩解期患兒的代表性可能不足，導致明顯較低的緩解率。CAE的一些患者可能會發展為更難治的綜合征，如青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）、GTCS等。有研究表明，對初始治療無反應的患者，發生GTCS的風險更高，約10%～12% CAE患兒會發生GTCS，GTCS一般發生在失神發作后 5～10 年[16]。傳統觀點認為，CAE為良性癲癇的一種，但近年來的研究認為許多患兒仍有認知和行為的異常[17]。包括視覺注意力和視覺空間技能，語言學習和記憶以及言語能力方面的困難[18, 19]，認知異常可能持續存在，甚至在獲得SF之后[20, 21]。
3 影響預后的相關因素
3.1 診斷標準和研究設計
關于CAE的預后研究中，診斷準確性、診斷定義以及納入和排除標準方面的選擇偏差會導致不同的預后。ILAE在2017年關于CAE的定義為：① 起病年齡在4～12歲；② 以典型失神發作起病；③ 每日有多次失神發作；④ 腦電圖（EEG）背景活動正常，發作期為雙側對稱同步3～4 Hz SWDs；⑤ 神經系統查體無異常，發病前智力發育正常；⑥ 頭部影像學檢查無異常。許多傳統研究所得的觀點認為CAE預后不良的因素包括EEG特征不典型，發作前神經系統發育異常，智力低下，失神持續狀態，合并GTCS發作，合并肌陣攣發作等，但具備這些預后不良因素的患兒應被排除在嚴格的CAE診斷標準之外。Grosso等[22]證明了納入標準對結果的巨大影響。他們將 CAE 患者分為兩組，第一組基于ILAE分類[23]，第二組基于Loiseau提出的更嚴格的標準。第二組跟第一組比顯示出更高的終末緩解率（82% vs. 51%）、較低的GTCS發生率（8% vs. 30%）以及較低的停藥無復發率（0% vs. 22%）。因此，嚴格的診斷標準對于CAE而言有著重要作用。此外，不同預后也取決于結局的記錄還有研究設計的差異。并非所有研究都提供了確定SF的方法，發作記錄在大多數情況下是基于父母和患者那里獲得的病史，這些病史可能導致癲癇發作的漏報[24]。癲癇漏報增加了臨床結局測量的誤差，從而降低研究的統計能力[25]。若在早期研究中結果良好的患者更頻繁地退出，退出率的變化也可能影響結果。此外，隨訪時間的長短也影響預后的評估，隨著時間的推移，使用藥物治療患者的SF率比停用藥物治療的改善要小，這可能是因為持續癲癇發作的患者在隨訪中更傾向于繼續服用藥物，也可能是由于治療的異質性[26]。
3.2 治療史
初始藥物治療失敗預示著預后不良，難以達到SF，但大部分的相關研究是在成人中進行。Kwan和 Brodie的一項研究指出[27]，在一組9～93歲（中位年齡29歲）患者中，47% 的患者在第一次使用AEDs時達到SF。然而，若初始藥物因缺乏療效而失敗，那么只有11%的患者最終達到SF。Camfield等[28]的研究中對局部發作、原發性發作和繼發性全身性發作的癲癇患兒進行至少四年隨訪，83%患兒在治療的第一年只接受了單種AEDs，61%的患兒在隨訪結束（緩解）時不再需要AEDs治療，在第一年使用AEDs治療的患兒中，4%成為難治性癲癇。相比之下，17%在第一次使用AEDs治療后癲癇控制不充分，并接受了第二次AEDs，僅42%的癲癇完全緩解。且第一次AEDs未控制發作的患兒更可能出現神經功能缺陷和復雜的部分癲癇發作，29%患有難治性癲癇。Wirrel等[29]對一組CAE和JAE患者展開的隨訪，結果顯示初始AEDs治療失敗的患者與初始治療有效患者相比癲癇發作的緩解率較低（41% vs. 69%），進展到JME （32% vs. 10%）和難治性癲癇（17% vs. 2%）的率較高。如前所述，CAE治療常用藥為ETX，VPA和LTG，藥物的不同選擇也影響預后，盡管目前三種AEDs的療效比較的證據不夠強。一項雙盲隨機對照臨床實驗對453例CAE患兒進行隨訪，該研究得出的結論是，ETX和VPA對于CAE的初始單藥治療比 LTG更有效，并且在這兩者中，ETX是最理想的治療方法，因為它與較低的注意力不良反應風險相關[4]。
3.3 發作情況
Dlugos等[30]的研究表明，在AEDs治療前失神發作時間較長（EEG顯示最短癲癇持續時間>7.5 s）的患兒更易實現SF，而這一結果與AEDs的類型無關。典型失神發作的發作特征是短暫的活動停止，伴隨著其他一些特征的組合：凝視、睜眼、眨眼或其他眼瞼運動，以及嘴巴或四肢的自動癥。雖然失神發作臨床上可識別，但患者之間的個體差異巨大[31]。一項研究表明，幾乎所有失神發作的特征是活動暫停或凝視，但很少是唯一特征。其中一種失神發作的亞型：活動暫停/凝視和眼睛受累但沒有運動自動癥，會導致較差的治療結果，這可能與發作時皮質-丘腦網絡的不同部分被激活有關[32]。
3.4 分子機制
CAE是一種復雜的多基因疾病，涉及許多基因的參與，但個體基因遺傳特征對治療反應的影響尚不清楚。失神癲癇的病理生理學涉及T型鈣通道功能的改變，該通道介導在失神癲癇發作時被擾亂的丘腦皮質節律。Glauser等[33]在評估編碼T型鈣通道亞基的基因中的遺傳變異體與在CAE實驗中AEDs治療反應之間的聯系的研究表明，存在 CACNA1H 錯義突變（rs61734410/P640L），盡管其本身不是導致CAE疾病的變異，更常與ETX治療無反應有關，這一發現得到了體外神經生理學研究的支持。此外，編碼 P-糖蛋白（一種位于腸和腦毛細血管內皮細胞膜中的藥物外排轉運蛋白）基因的變異也可能導致不同的藥物反應，已知LTG 是一種P-糖蛋白底物的藥物，ABCB1 錯義變體（rs2032582、T2677G、S893A）中次等位基因（T）的存在更常與LTG治療的失效有關[34, 35] 。
3.5 腦電圖以及復雜腦網絡
視頻腦電圖特征中間期出現局灶性癇樣放電、間斷閃光刺激誘發典型失神發作預示著CAE首次藥物治療可能會失敗[36]。另外，所謂的“額葉失神”也預示著較差的治療結果[37] 。近年來的研究越來越傾向于CAE是一種腦網絡疾病，一項使用腦電圖-功能磁共振成像（EEG-fMRI）和腦磁圖（MEG）分析相結合的研究顯示，與對ETX治療有反應者的功能連接網絡相比，CAE無反應者在治療前的額葉皮層的局部連接增加，這種變化可能導致ETX對丘腦的作用失效[38]。此外一項研究推測，VPA耐藥和VPA藥物有反應患者相比可能是因為參與了SWDs網絡的不同部分[39]。此前一項利用MEG評估CAE治療結果的研究表明，發作期磁源定位在CAE患者的背外側內側額葉皮層可能是LTG初始治療失敗的原因，VPA控制發作的有效性可能與患者神經網絡的復雜性有關[40]。一項利用MEG的多頻段研究報告了在高頻段（80～250 Hz）局限于額葉的功能連接網絡可能與CAE患者治療無反應有關，而藥物失效與使用的AEDs種類無關[41]。腦網絡的改變與治療反應的關系尚不完全清晰，僅少數幾個研究報道了治療反應與腦網絡的關聯，未來還需擴大樣本量，采用更高質量的評估方法對其進行進一步探究。
4 小結與展望
目前國外治療CAE一般首選ETX，但國內一直無此藥。國內治療的AEDs種類不多，一般首選VPA且療效肯定，且如前所述，VPA療效比LTG較好。但CAE女性發病明顯多于男性，VPA可能會對女性生殖系統造成影響，這一點應格外引起醫生重視。雖然失神發作通常較頻繁，需注意療效和起效時間，但考慮到患者需長期服藥，安全性和耐受性的觀察也非常重要。AEDs應持續服用直至達到2年SF，停藥前可重復進行EEG甚至視頻腦電圖檢查，檢查時應過度換氣，若出現SWDs提示有失神發作的傾向，可能需要更長時間的藥物治療。成功治療的CAE患者的EEG 應該是正常的，或者顯示非常少見的全面性棘波或殘余。
CAE預后的影響因素眾多，很難得出明確的因果關系。許多研究是基于醫院的研究，包括在癲癇專科隨訪的患者，可能會導致人群是基于難治性癲癇患者，導致選擇偏倚；此外，一些CAE患者可能會去不同的醫院就診，這也會導致預后的結果測量存在誤差；預后的標準之一為發作頻率，但這是一個無法準確追溯的變量，結果的誤差無法避免；另外，很多研究的樣本并非同質，比如一部分患者被誤診為JAE。這些因素的存在都需要我們謹慎的將研究的結果擴大到整個CAE人群中。在臨床上，醫生應盡量使用嚴格的診斷標準，并在隨訪過程中協助患者及家長客觀而準確的監測癲癇的發作，對于自主報告的癲癇發作的頻率降低，應當謹慎對待；臨床的研究應多關注多模態神經影像學、高特異度和靈敏度設備等對癲癇發作的精準監測。此外，關于預后的關注點不應只在于發作頻率的降低，認知功能的恢復與否也應考慮在內，在控制發作和某些AEDs（如VPA）的使用會導致認知能力損害的利弊中，應仔細權衡藥物的選擇及其劑量。此外和癲癇發作頻率相比，癲癇患者的生活質量更與AEDs的不良反應或AEDs的使用數量相關[42, 43]，在臨床實踐中應追求個體化治療，對于CAE患兒生活質量的關注不應忽視。
兒童失神癲癇（Childhood absence epilepsy，CAE）是由多種遺傳病因引起的最常見的特發性全面性非驚厥性癲癇，約占兒童癲癇的10%。以短暫的意識受損和3～4Hz的棘慢波放電（Spike wave discharges，SWDs）為特征，通常發生在4至12歲之間，女孩多于男孩。CAE以往被認為是一種良性癲癇，因為大多數患兒經治療后預后較好，但近年來研究表明，CAE患兒可能具有較差的社會心理適應能力。此外，影響CAE預后的因素眾多，目前尚未有確切共識的指南供臨床參考，本文對CAE藥物治療及預后方面的研究進行綜述，以期能初步進行總結，為今后的臨床診療提供線索。
1 藥物治療方案
2013國際抗癲癇聯盟（ILAE）更新的指南將抗癲癇藥物（AEDs）：乙琥胺（Ethosuximide，ETX），丙戊酸（Valproic，VPA）確定為（A級），拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）可能（C級）確定為對初診或未治療的CAE患兒有效的初治單藥療法[1]。
1.1 乙琥胺
ETX的作用機制尚未很好的闡釋，一般認為它主要阻斷丘腦神經元中T型鈣通道產生的瞬時低閾值鈣電流，從而阻滯皮質-丘腦神經元產生的SWDs[2]，ETX被認為是CAE治療的一線藥物（一類證據）[3]，且在療效性方面優于LTG[4]。在動物模型研究中被證明有針對失神發作和減輕行為合并癥的抗癲癇作用[5]。在CAE患者中也被認為有潛在的疾病修飾作用[6]。但當其它全面性癲癇共存時，它不適合作為單一療法[7]。胃腸道不良反應是ETX最常見的不良反應，但它們很少是停藥的唯一原因[3]。這些良性且完全可逆的不良反應包括腹部不適、嘔吐、腹瀉和打嗝。可以采取隨食物服用藥物以及把藥物從液體形式轉換為膠囊形式的措施來改善胃腸不適。
1.2 丙戊酸
VPA為一種廣譜的AEDs，包含多種作用機制：VPA的治療機制可能是增加谷氨酸脫羧酶的活性，從而提升黑質中γ-氨基丁酸（GABA）的濃度，VPA作用于GABAA受體，增加GABA對突觸后膜的作用。另外，VPA可以影響鈉離子通道和鈣離子通道，發揮其綜合性抗癲癇作用[8, 9]。然而其作為抗失神作用的機制尚不明確。VPA被ILAE當作CAE的首選用藥之一[1]。一般當ETX失效時，VPA作為首選替代方案，但在國內由于一直無ETX，VPA為國內常用首選藥。另外，當全面性強直-陣攣（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS），肌陣攣發作時，推薦VPA為CAE初始單藥治療的首選藥物。但其不良反應較多，有些是劑量相關的，有些是特異的，較高的劑量可能會增加用藥風險。神經系統不良反應并不常見，包括細微的高頻震顫，頭暈等；精神狀態改變可能是VPA的不良反應，但在使用常規VPA劑量的CAE兒童中并不常見；VPA會導致個別患兒產生嚴重的肝功能損害；另外女性比男性體重增加的風險更高，且會導致女性內分泌功能紊亂如多囊卵巢綜合征、閉經、高胰島素血癥等[10, 11]。研究發現，VPA還會損害注意力等認知領域[12]。
1.3 拉莫三嗪
LTG是一種電壓和使用依賴性鈉通道阻滯劑，與其它鈉通道阻滯劑不同，它須有一種或多種其它尚未完全闡明的作用機制來解釋其在癲癇發作中的功效。一項小型開放標簽隨機試驗發現，LTG在CAE的初始治療中與VPA 等效，但在開始治療后一年才看到等效的癲癇控制，與VPA起效更快相比，LTG的延遲作用，可能歸因于LTG的緩慢劑量滴定。在LTG治療過程中，加量用藥需要維持較長時間，在患者無不良反應時，應在達到有效劑量時再評價療效[13]。LTG控制50%～56%接受治療的患者的失神發作，但它可能引起過敏性免疫反應[14]，使用LTG時需仔細咨詢滴定時間表和皮疹風險。
2 預后
CAE一般預后良好，癲癇緩解（Seizure-free，SF）通常發生在10～12歲之間，有時甚至更早。根據最近的隨機對照試驗，幾乎3/4的患者對一線或二線藥物完全有反應[4, 8]。Callenbach等[15]在他們的前瞻性研究中指出，癲癇的總持續時間和最終緩解的平均年齡分別為3.9年和9.5歲，其中在入組6個月以上仍有癲癇發作的兒童中，癲癇持續時間更長且更高。CAE患兒總體預后良好，只有少數患兒（7%）在12～17年的隨訪后仍有癲癇發作。但在回顧性研究中，緩解期患兒的代表性可能不足，導致明顯較低的緩解率。CAE的一些患者可能會發展為更難治的綜合征，如青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）、GTCS等。有研究表明，對初始治療無反應的患者，發生GTCS的風險更高，約10%～12% CAE患兒會發生GTCS，GTCS一般發生在失神發作后 5～10 年[16]。傳統觀點認為，CAE為良性癲癇的一種，但近年來的研究認為許多患兒仍有認知和行為的異常[17]。包括視覺注意力和視覺空間技能，語言學習和記憶以及言語能力方面的困難[18, 19]，認知異常可能持續存在，甚至在獲得SF之后[20, 21]。
3 影響預后的相關因素
3.1 診斷標準和研究設計
關于CAE的預后研究中，診斷準確性、診斷定義以及納入和排除標準方面的選擇偏差會導致不同的預后。ILAE在2017年關于CAE的定義為：① 起病年齡在4～12歲；② 以典型失神發作起病；③ 每日有多次失神發作；④ 腦電圖（EEG）背景活動正常，發作期為雙側對稱同步3～4 Hz SWDs；⑤ 神經系統查體無異常，發病前智力發育正常；⑥ 頭部影像學檢查無異常。許多傳統研究所得的觀點認為CAE預后不良的因素包括EEG特征不典型，發作前神經系統發育異常，智力低下，失神持續狀態，合并GTCS發作，合并肌陣攣發作等，但具備這些預后不良因素的患兒應被排除在嚴格的CAE診斷標準之外。Grosso等[22]證明了納入標準對結果的巨大影響。他們將 CAE 患者分為兩組，第一組基于ILAE分類[23]，第二組基于Loiseau提出的更嚴格的標準。第二組跟第一組比顯示出更高的終末緩解率（82% vs. 51%）、較低的GTCS發生率（8% vs. 30%）以及較低的停藥無復發率（0% vs. 22%）。因此，嚴格的診斷標準對于CAE而言有著重要作用。此外，不同預后也取決于結局的記錄還有研究設計的差異。并非所有研究都提供了確定SF的方法，發作記錄在大多數情況下是基于父母和患者那里獲得的病史，這些病史可能導致癲癇發作的漏報[24]。癲癇漏報增加了臨床結局測量的誤差，從而降低研究的統計能力[25]。若在早期研究中結果良好的患者更頻繁地退出，退出率的變化也可能影響結果。此外，隨訪時間的長短也影響預后的評估，隨著時間的推移，使用藥物治療患者的SF率比停用藥物治療的改善要小，這可能是因為持續癲癇發作的患者在隨訪中更傾向于繼續服用藥物，也可能是由于治療的異質性[26]。
3.2 治療史
初始藥物治療失敗預示著預后不良，難以達到SF，但大部分的相關研究是在成人中進行。Kwan和 Brodie的一項研究指出[27]，在一組9～93歲（中位年齡29歲）患者中，47% 的患者在第一次使用AEDs時達到SF。然而，若初始藥物因缺乏療效而失敗，那么只有11%的患者最終達到SF。Camfield等[28]的研究中對局部發作、原發性發作和繼發性全身性發作的癲癇患兒進行至少四年隨訪，83%患兒在治療的第一年只接受了單種AEDs，61%的患兒在隨訪結束（緩解）時不再需要AEDs治療，在第一年使用AEDs治療的患兒中，4%成為難治性癲癇。相比之下，17%在第一次使用AEDs治療后癲癇控制不充分，并接受了第二次AEDs，僅42%的癲癇完全緩解。且第一次AEDs未控制發作的患兒更可能出現神經功能缺陷和復雜的部分癲癇發作，29%患有難治性癲癇。Wirrel等[29]對一組CAE和JAE患者展開的隨訪，結果顯示初始AEDs治療失敗的患者與初始治療有效患者相比癲癇發作的緩解率較低（41% vs. 69%），進展到JME （32% vs. 10%）和難治性癲癇（17% vs. 2%）的率較高。如前所述，CAE治療常用藥為ETX，VPA和LTG，藥物的不同選擇也影響預后，盡管目前三種AEDs的療效比較的證據不夠強。一項雙盲隨機對照臨床實驗對453例CAE患兒進行隨訪，該研究得出的結論是，ETX和VPA對于CAE的初始單藥治療比 LTG更有效，并且在這兩者中，ETX是最理想的治療方法，因為它與較低的注意力不良反應風險相關[4]。
3.3 發作情況
Dlugos等[30]的研究表明，在AEDs治療前失神發作時間較長（EEG顯示最短癲癇持續時間>7.5 s）的患兒更易實現SF，而這一結果與AEDs的類型無關。典型失神發作的發作特征是短暫的活動停止，伴隨著其他一些特征的組合：凝視、睜眼、眨眼或其他眼瞼運動，以及嘴巴或四肢的自動癥。雖然失神發作臨床上可識別，但患者之間的個體差異巨大[31]。一項研究表明，幾乎所有失神發作的特征是活動暫停或凝視，但很少是唯一特征。其中一種失神發作的亞型：活動暫停/凝視和眼睛受累但沒有運動自動癥，會導致較差的治療結果，這可能與發作時皮質-丘腦網絡的不同部分被激活有關[32]。
3.4 分子機制
CAE是一種復雜的多基因疾病，涉及許多基因的參與，但個體基因遺傳特征對治療反應的影響尚不清楚。失神癲癇的病理生理學涉及T型鈣通道功能的改變，該通道介導在失神癲癇發作時被擾亂的丘腦皮質節律。Glauser等[33]在評估編碼T型鈣通道亞基的基因中的遺傳變異體與在CAE實驗中AEDs治療反應之間的聯系的研究表明，存在 CACNA1H 錯義突變（rs61734410/P640L），盡管其本身不是導致CAE疾病的變異，更常與ETX治療無反應有關，這一發現得到了體外神經生理學研究的支持。此外，編碼 P-糖蛋白（一種位于腸和腦毛細血管內皮細胞膜中的藥物外排轉運蛋白）基因的變異也可能導致不同的藥物反應，已知LTG 是一種P-糖蛋白底物的藥物，ABCB1 錯義變體（rs2032582、T2677G、S893A）中次等位基因（T）的存在更常與LTG治療的失效有關[34, 35] 。
3.5 腦電圖以及復雜腦網絡
視頻腦電圖特征中間期出現局灶性癇樣放電、間斷閃光刺激誘發典型失神發作預示著CAE首次藥物治療可能會失敗[36]。另外，所謂的“額葉失神”也預示著較差的治療結果[37] 。近年來的研究越來越傾向于CAE是一種腦網絡疾病，一項使用腦電圖-功能磁共振成像（EEG-fMRI）和腦磁圖（MEG）分析相結合的研究顯示，與對ETX治療有反應者的功能連接網絡相比，CAE無反應者在治療前的額葉皮層的局部連接增加，這種變化可能導致ETX對丘腦的作用失效[38]。此外一項研究推測，VPA耐藥和VPA藥物有反應患者相比可能是因為參與了SWDs網絡的不同部分[39]。此前一項利用MEG評估CAE治療結果的研究表明，發作期磁源定位在CAE患者的背外側內側額葉皮層可能是LTG初始治療失敗的原因，VPA控制發作的有效性可能與患者神經網絡的復雜性有關[40]。一項利用MEG的多頻段研究報告了在高頻段（80～250 Hz）局限于額葉的功能連接網絡可能與CAE患者治療無反應有關，而藥物失效與使用的AEDs種類無關[41]。腦網絡的改變與治療反應的關系尚不完全清晰，僅少數幾個研究報道了治療反應與腦網絡的關聯，未來還需擴大樣本量，采用更高質量的評估方法對其進行進一步探究。
4 小結與展望
目前國外治療CAE一般首選ETX，但國內一直無此藥。國內治療的AEDs種類不多，一般首選VPA且療效肯定，且如前所述，VPA療效比LTG較好。但CAE女性發病明顯多于男性，VPA可能會對女性生殖系統造成影響，這一點應格外引起醫生重視。雖然失神發作通常較頻繁，需注意療效和起效時間，但考慮到患者需長期服藥，安全性和耐受性的觀察也非常重要。AEDs應持續服用直至達到2年SF，停藥前可重復進行EEG甚至視頻腦電圖檢查，檢查時應過度換氣，若出現SWDs提示有失神發作的傾向，可能需要更長時間的藥物治療。成功治療的CAE患者的EEG 應該是正常的，或者顯示非常少見的全面性棘波或殘余。
CAE預后的影響因素眾多，很難得出明確的因果關系。許多研究是基于醫院的研究，包括在癲癇專科隨訪的患者，可能會導致人群是基于難治性癲癇患者，導致選擇偏倚；此外，一些CAE患者可能會去不同的醫院就診，這也會導致預后的結果測量存在誤差；預后的標準之一為發作頻率，但這是一個無法準確追溯的變量，結果的誤差無法避免；另外，很多研究的樣本并非同質，比如一部分患者被誤診為JAE。這些因素的存在都需要我們謹慎的將研究的結果擴大到整個CAE人群中。在臨床上，醫生應盡量使用嚴格的診斷標準，并在隨訪過程中協助患者及家長客觀而準確的監測癲癇的發作，對于自主報告的癲癇發作的頻率降低，應當謹慎對待；臨床的研究應多關注多模態神經影像學、高特異度和靈敏度設備等對癲癇發作的精準監測。此外，關于預后的關注點不應只在于發作頻率的降低，認知功能的恢復與否也應考慮在內，在控制發作和某些AEDs（如VPA）的使用會導致認知能力損害的利弊中，應仔細權衡藥物的選擇及其劑量。此外和癲癇發作頻率相比，癲癇患者的生活質量更與AEDs的不良反應或AEDs的使用數量相關[42, 43]，在臨床實踐中應追求個體化治療，對于CAE患兒生活質量的關注不應忽視。