抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）在癲癇患者的治療中起著重要的作用，因為大多數患者需要長期的抗驚厥治療。由于高達 30% 的患者對藥物治療不耐受，因此需要選擇新的治療。單藥治療是新診斷癲癇治療的金標準，如果第一次治療不成功，可以選擇第二次單藥治療。拉考沙胺（Lacosamide，LCM）和吡侖帕奈（Perampanel，PER）是第三代新型 ASMs，最新被批準用于局灶性癲癇的單藥治療。PER 對 α-氨基-3-羥基-5-甲基 4-異惡唑丙酸（AMPA）受體具有獨特的和選擇性的作用模式。LCM 通過選擇性地增強電壓門控鈉通道的慢失活來發揮作用。文章對拉考沙胺和吡侖帕奈的作用機制、藥物代謝動力學，以及作為單藥治療在癲癇患者中的有效性及安全性等方面作一綜述，以期為臨床醫師提供用藥參考，利于癲癇的個體化治療。
引用本文： 渠蕊, 陳旭勤, 戴園園. 拉考沙胺和吡侖帕奈單藥治療癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 350-354. doi: 10.7507/2096-0247.20210057 復制
癲癇是最常見和最嚴重的神經系統疾病之一，影響著全世界約 5 000 多萬人[1]。盡管目前有多達 28 種不同的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）[2]，但仍有大約 1/3 的患者癲癇發作難以控制[3, 4]。因此，具有新的作用機制的 ASMs 引起了人們極大的興趣，這將會提高癲癇治療的療效。2008 年以后國際監管機構批準上市的 ASMs 被稱為第三代 ASMs，包括拉考沙胺（Lacosamide，LCM）、盧非酰胺（Rufinamide）、瑞替加濱、吡侖帕奈（Perampanel，PER）、醋酸艾司利卡西平以及布瓦西坦[5, 6]。其中 LCM、PER 和盧非酰胺具有新的作用機制。目前在中國上市的第三代 ASMs 包括 LCM 和 PER。單藥治療是治療新診斷癲癇的金標準。癲癇患者接受單藥治療有兩種方式：① 初始單藥治療（Primary monotherapy，PM））：未服用 ASMs 的新診斷癲癇患者開始選擇一種 ASMs 治療；② 轉換單藥療法（Conversion monotherapy，CM）：服用多種 ASMs 的患者通過逐漸減少 ASMs 轉換為一種藥物治療[7]。約有 50%～70% 的患者通過單藥治療獲得癲癇緩解[8]。單藥治療在依從性、藥物之間相互作用和可能的成本方面優于多藥治療。一種新的 ASMs 的評估遵循一種逐步的方法：首先確定其作為一種輔助治療與安慰劑在治療難治性癲癇發作方面的療效，然后該藥物可能作為一線單一療法進行研究[9]。最新的 ASMs 最初僅允許作為添加治療使用，作為單一療法使用的授權可能需要幾年時間。非盲試驗和特殊癲癇綜合征適應證被推薦支持單一療法的使用[10]。LCM 和 PER 獲得單藥治療批準的途徑也不例外。現就 LCM 和 PER 的作用機制、藥物代謝動力學，以及在癲癇患者中單藥治療的有效性、安全性等方面作一綜述，以期為臨床用藥提供參考。
1 藥物概況、藥效學和藥代動力學
1.1 拉考沙胺
LCM 是一種功能性氨基酸，通過選擇性增強電壓門控鈉通道的緩慢失活來穩定過度興奮的神經細胞膜，從而起到抗癲癇作用[11]。LCM 除選擇性作用于慢失活鈉通道外，抑制腦衰反應調節蛋白 2（Collapsin response mediator protein 2，CRMP2）被認為是 LCM 抗癲癇作用的候選靶點。動物實驗表明，LCM 可調節 CRMP2 和磷酸化 CRMP2 的表達，減少海馬神經元的丟失，并抑制 CRMP2 介導的軸突生長，從而在預防苔蘚纖維發芽和癲癇發生中發揮作用[12, 13]。此外，遺傳性部分性癲癇模型的研究表明，星形膠質細胞半通道功能亢進與癲癇的發病機制有關，LCM 可通過抑制激活的星形膠質細胞半通道功能，而抑制星形膠質細胞釋放谷氨酸和腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP），從而起到抗癲癇作用[14]。LCM 每日兩次，最高 400 mg/d，口服后吸收迅速，0.5～4 h 達血藥濃度峰值，3 天后達穩態血藥濃度，血漿蛋白結合率低于 15%，約 40% 以未改變的活性藥物在腎臟排泄，60% 通過代謝降解，主要由細胞色素 P450（CYP450）酶中的 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 酶代謝。血漿消除半衰期在青年受試者為 12～14 h，老年人為 14～16 h，在輕度到重度腎損害和終末期腎損害患者分別約為 18 h 和 20 h。不同性別、體重、種族間無需調整 LCM 的劑量[15]。
作為唯一一種高度選擇性作用于鈉離子通道慢失活的阻滯劑，LCM 于 2008 年在歐盟率先上市，被批準用于 16 歲及以上癲癇患者局灶性發作的添加治療。2017 年被美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟藥品管理局（EMA）批準用于 4 歲及以上患者的局灶性癲癇的單藥治療和添加治療[16, 17]。LCM 于 2019 年 3 月在我國上市。它是第一個在中國上市的第三代新型 ASMs。2021 年 2 月由中國國家藥品監督管理局正式批準 LCM 單藥治療 4 歲及以上的局灶性癲癇患者。在歐洲，單藥治療時，LCM 的最大批準劑量為 600 mg/d，作為添加治療時為 400 mg/d[17]。LCM 對癲癇患者的認知和行為有正向改善作用，能顯著改善癲癇患者的執行功能和言語記憶[18, 19]。精神共患病在癲癇患者中很常見，據估計，20%～30% 的癲癇患者伴有精神障礙[20]，LCM 可改善癲癇患者的情緒及精神狀態[21]。一項關于 LCM 與卡馬西平治療局灶性癲癇的 Ⅲ 期國際隨機雙盲試驗數據發現卡馬西平升高血脂，而 LCM 對血脂沒有影響，支持 LCM 作為新發局灶性癲癇的合適選擇[22]。據報道 LCM 可引起肝酶升高[23]、低鈉血癥[24]、骨密度減低[25]，此外已有 LCM 心臟毒副作用的報道，使用 LCM 的癲癇患者誘發出心房顫動[26]、完全性房室傳導阻滯[27]、QRS 延長[28]，持續性室性心動過速[29]等，當藥物劑量過高時心臟不良反應則更為明顯，臨床醫生在開具 LCM 處方時需要意識到上述潛在的不良藥物作用，并給予適當評估和監測。
1.2 吡侖帕奈
PER 是突觸后神經元上離子型 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid，AMPA）受體拮抗劑，通過與 AMPA 受體非競爭性結合，從而抑制谷氨酸誘導的過度神經傳遞，發揮抗癲癇作用[30]。即使在谷氨酸水平升高時也不會被谷氨酸取代，維持拮抗 AMPA 受體的作用，延長藥物作用時間。在治療劑量下，PER 被認為僅阻斷一小部分 AMPA 受體電流，足以延緩癲癇樣放電，同時保留大多數正常的突觸傳遞[30]。PER 口服給藥后，吸收迅速且完全，空腹狀態藥物作用的峰值時間為 0.5～2.5 h。進食并不會影響其吸收程度，但會減慢吸收速度，藥物的峰值濃度較空腹狀態時低 28%～40%，并伴有藥物作用峰值時間延遲 2～3 h。半衰期平均為 105 h，肝功能不全者半衰期延長。PER 具有較高的蛋白質結合率（>95%）和較長的半衰期（～105 h），主要由細胞色素 P450（CYP）3A4 代謝，使用 CYP 誘導劑（如奧卡西平）會降低 1/2～2/3 的 PER 血藥濃度。該藥在體內的排泄 30% 經尿液，約 70% 經糞便，另有少量可經唾液[31, 32]。
PER 是第一個獲得監管批準的 AMPA 受體拮抗劑。2012 年，美國 FDA 批準 PER 口服片劑上市，并僅可作為添加治療用于 12 歲及以上的局灶性癲癇發作患者。2017 年 7 月，美國 FDA 批準了 PER 作為單一療法的補充新藥申請，用于 12 歲及以上癲癇患者的局灶性發作，包括局灶性伴全面強直陣攣發作的治療[33]。日本在 2020 年 1 月獲得 PER 單藥治療的適應癥。PER 于 2019 年 9 月在我國上市，每天一次用于 12 歲及以上局灶性癲癇的添加治療，在 2020 年 7 月拿到單藥治療的免臨床批準。這使得更多的患者可以選擇單劑 ASMs 治療。不良反應監管試驗中報告的 PER 最常見的不良反應是頭暈、嗜睡、疲勞、易怒、惡心和跌倒[33]及體重增加[34]等。同時，使用 PER 最大的問題是，每天劑量為 8mg 或更多時，PER 容易引起或加重精神和行為不良事件，尤其是憤怒、敵意和攻擊[35]。關于認知功能的變化，美國和英國的一項研究對 12～18 歲的使用 PER 治療的局灶性癲癇患者進行認知功能隨訪評估，結果顯示 PER 治療組與安慰劑組在整體認知評分上無差異，在其他一些領域有細微的差異：相較于安慰劑組，使用 PER 治療的患者情景記憶能力得到了一定的改善，但其連續性注意力和記憶速度均有所下降。總的來說，PER 對兒童認知功能的影響較小[36, 37]。
2 臨床試驗階段的療效和耐受性
2.1 臨床試驗階段拉考沙胺單藥治療的療效和耐受性
LCM 使神經元鈉通道緩慢失活。一項 Ⅲ 期雙盲轉單藥研究（SP902；NCT00520741）是 2007 年 8 月至 2012 年 12 月在美國、加拿大、歐洲和澳大利亞進行的以 16～70 歲的局灶性癲癇患者作為研究對象的試驗。共 425 例局灶性癲癇患者入組，其中共有 271 例（63.8%）完成了 LCM 的 CM（即服用多種 ASMs 的患者通過逐漸減少 ASMs 轉換為 LCM 單藥治療）。在 400 mg/d 組中，41.7% 的患者在 10 周單藥治療期間發作頻率比基線下降≥ 50%，14.9% 保持癲癇無發作。在 300 mg/d 組中，癲癇發作頻率降低≥50% 或變為癲癇無發作的患者比例與 400 mg/d 組相當[38]。兩項非盲轉單藥試驗，其中一項為前瞻性試驗[39]，另一項為回顧性試驗[40]。對 58 例患者進行的非盲前瞻性單中心研究顯示，在停用聯合 ASMs 1 年后，LCM 單藥治療的保留率為 63.8%，其中 32 例患者（55.2%）癲癇無發作[39]。對西班牙 6 個癲癇中心收集的 66 例患者進行的回顧性研究顯示，2/3 的患者使用 LCM 單一療法可達到癲癇無發作[40]。SP0993 型（NCT01243177）是在歐洲、北美和亞太地區的 29 個國家 185 個地點（癲癇專科或普通神經病學中心）進行的一項 Ⅲ 期、多中心、隨機、雙盲、非劣效性試驗[41]，用來比較 LCM 和卡馬西平控釋片（Controlled-release carbamazepine，CBZ-CR）單藥治療癲癇患者的有效性和安全性。共 888 例局灶性癲癇患者入組，隨機分配治療藥物，444 例服用 LCM 的患者和 442 例服用 CBZ-CR 的患者被納入完整分析數據集。在這項大規模的雙盲試驗中，在完整的分析數據集中，超過 6 個月的隨訪期，328 例（74%）LCM 單藥治療和 332 例（75%）接受 CBZ-CR 單藥的患者報告了藥物相關性不良事件，分別有 47 例（11%）和 69 例（16%），出現了導致停藥的藥物相關性緊急不良事件。LCM 單藥治療組 327 例（74%）和 CBZ-CR 單藥治療組 308 例（70%）達到癲癇無發作。研究結果顯示 LCM 單藥治療局灶性癲癇的安全性及有效性并不劣于 CBZ-CR。LCM 作為一線單藥治療，對于年齡在 16 歲及以上的新診斷局灶性癲癇患者具有良好的療效和耐受性，是新診斷癲癇患者的一種合適的治療選擇[41]。多中心、雙盲研究（SP902；NCT00520741）最常見的藥物相關性不良反應（>10%）為頭暈（24.0%）、頭痛（14.4%）、惡心（13.4%）、驚厥（11.5%）、嗜睡（10.4%）和疲勞（10.1%）；大多數藥物相關性不良反應（74.1%）為輕度至中度。17 例患者（4%，均接受 400 mg/d）出現嚴重的藥物相關性不良反應[38]。
2.2 臨床試驗階段吡侖帕奈單藥治療的療效和耐受性
PER 是一種高效、選擇性的 AMPA 型谷氨酸受體拮抗劑，具有廣譜的抗驚厥活性和新穎的作用機制，是合理綜合治療的首選藥物[4]。Kwan 等[42]在 9 個Ⅱ期和Ⅲ期研究的非盲延期階段（Open-labelextension，OLEx）部分中，報道了患者轉為 PER 單藥治療的病例。在參與 OLEx 研究的 2245 例患者中，7 例具有耐藥性的局灶性癲癇患者，停用了所有除 PER 外其他所有 ASMs，轉為 PER 單藥治療。患者接受 PER 單藥治療的持續時間長達 1099 天（>3 年）。大多數模式劑量為 12 mg。其中 5 例患者在基線檢查和最后 13 周單藥治療期間的總體癲癇發作頻率降低≥90%，其中 3 例患者無癲癇發作。PER 單藥治療總體療效良好，單藥治療有效性與輔助治療的臨床和上市后經驗一致。5 例患者在 PER 單藥治療期間最常見的緊急不良反應事件（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）是精神疾病（2 例患者），包括易怒、情緒波動、緊張和驚恐發作。PER 單藥治療安全性與 PER 輔助治療相似。342 號研究（NCT03201900；FREEDOM）[43]是一項非盲性、單臂、Ⅲ 期臨床研究。它是日本和韓國首次對年齡在 12 歲及以上的新診斷的局灶起源癇性發作（Focal-onset seizures，FOS）繼發或不繼發全面性癇性發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）的癲癇患者進行 PER 單藥治療的研究。對最初診斷為局灶性發作的癲癇患者進行 PER 單藥治療（4 mg/d，或癲癇發作后滴定至 8 mg/d）的研究。在 26 周的維持期內，4 mg/d 的癲癇自由率為 46/73（63.0%），最后評估劑量（4 mg/d 或 8 mg/d）的癲癇自由率為 54/73（74.0%）。PER 單藥療法（4 mg/d 或 8 mg/d）可能適用于目前未經治療的 FOS 伴/不伴 FBTCS。
3 常規臨床工作中的療效和耐受性
3.1 常規臨床工作中拉考沙胺單藥治療的療效和耐受性
2018 年 Maloney 等[44]發表了一項 LCM 單藥治療的研究，對 45 例患者進行了回顧性、非干預性、單中心研究。本研究的主要目的是評估在常規臨床工作中 LCM 單藥治療癲癇患者的隨訪 1 年后的保留率及療效，結果顯示 12 個月的保留率為 51%（n=23），40%（n=18）癲癇患者的發作頻率減少了 50% 以上，35.5%（n=16）的癲癇患者發作消失[44]。Zawar 等[45]報道了一例患有藥物難治性 Jeavons 綜合征 15 歲女性，經標準日劑量的 LCM 單藥治療后癲癇緩解。這突出了在其他藥物無效或不能耐受的情況下，LCM 作為治療該綜合征的一種選擇的潛在作用。國內有研究發現 72 例接受 LCM 治療的癲癇患者被納入研究，其中有 6 例接受 LCM 單藥治療，結果顯示在抗癲癇治療中加入 LCM 使約 69% 的患兒產生積極反應，癲癇無發作率在 14% ~ 20% 之間。到研究結束時，11 例癲癇發作頻率減少≥50%，其中 6 例接受 LCM 單藥治療的患者獲得癲癇發作自由[46]。
3.2 常規臨床工作中 PER 單藥治療的療效和耐受性
Dirani 等[47]報告一例 Lafora 病患者，在接受 PER 單藥治療后，發作頻率及相關的神經和認知功能障礙有了顯著的改善，表明 PER 是第一個潛在的有效治療 Lafora 病的藥物。在西班牙 20 家醫院正常臨床診療條件下，進行了一項關于 PER 單藥治療 FOS 癲癇患者的有效性和安全性的回顧性、觀察性、非干預性研究[48]。98 例 FOS 患者接受 PER 單藥治療（初始單藥或轉換性單藥治療），80% 的患者在 1 年后仍繼續接受治療。大多數患者在低劑量時癲癇發作有所改善。6 個月和 12 個月時的應答率分別為 70.1% 和 52.8%，同一時間點的癲癇發作自由率分別為 56.1% 和 41.5%。單藥治療通常耐受性良好，很少有患者在轉為單藥治療后出現癲癇發作惡化。在最后一次隨訪中，僅有 16% 的患者報告了導致停藥的短暫不良事件。在這方面，歐洲先前的一項研究[49]表明，PER 單一療法是可行的，該研究的患者人數較少，隨訪時間較短。兩項臨床研究已經表明，在高達 4% 的局灶性癲癇或特發性全面性癲癇（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）患者中，通過轉換為 PER 單藥治療，可以獲得良好的療效和耐受性[50, 51]。
4 小結與展望
目前單一療法許可證的監管程序是討論的主要焦點，為促進癲癇治療的進一步研究，需要新的 ASMs 單一療法許可證政策。第三代新型 ASMs 在選擇性作用機制、對認知功能無副作用和缺乏相互作用方面顯示出明顯的優勢。LCM 和 PER 的優點是沒有相互作用的干凈的藥代動力學。目前的研究結果清楚地表明了 LCM 和 PER 在癲癇患者單藥治療方面具有良好的療效和耐受性，因此 LCM 和 PER 可相關癲癇患者初始單藥治療的有價值的選擇。初步研究表明，LCM 和 PER 對認知功能無不良影響。需要進一步的安全性數據，特別是關于體重增加、骨骼健康和妊娠期畸形率的數據，因為這些變量將影響第三代新型 ASMs 作為初始單一療法的未來成功率。
癲癇是最常見和最嚴重的神經系統疾病之一，影響著全世界約 5 000 多萬人[1]。盡管目前有多達 28 種不同的抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）[2]，但仍有大約 1/3 的患者癲癇發作難以控制[3, 4]。因此，具有新的作用機制的 ASMs 引起了人們極大的興趣，這將會提高癲癇治療的療效。2008 年以后國際監管機構批準上市的 ASMs 被稱為第三代 ASMs，包括拉考沙胺（Lacosamide，LCM）、盧非酰胺（Rufinamide）、瑞替加濱、吡侖帕奈（Perampanel，PER）、醋酸艾司利卡西平以及布瓦西坦[5, 6]。其中 LCM、PER 和盧非酰胺具有新的作用機制。目前在中國上市的第三代 ASMs 包括 LCM 和 PER。單藥治療是治療新診斷癲癇的金標準。癲癇患者接受單藥治療有兩種方式：① 初始單藥治療（Primary monotherapy，PM））：未服用 ASMs 的新診斷癲癇患者開始選擇一種 ASMs 治療；② 轉換單藥療法（Conversion monotherapy，CM）：服用多種 ASMs 的患者通過逐漸減少 ASMs 轉換為一種藥物治療[7]。約有 50%～70% 的患者通過單藥治療獲得癲癇緩解[8]。單藥治療在依從性、藥物之間相互作用和可能的成本方面優于多藥治療。一種新的 ASMs 的評估遵循一種逐步的方法：首先確定其作為一種輔助治療與安慰劑在治療難治性癲癇發作方面的療效，然后該藥物可能作為一線單一療法進行研究[9]。最新的 ASMs 最初僅允許作為添加治療使用，作為單一療法使用的授權可能需要幾年時間。非盲試驗和特殊癲癇綜合征適應證被推薦支持單一療法的使用[10]。LCM 和 PER 獲得單藥治療批準的途徑也不例外。現就 LCM 和 PER 的作用機制、藥物代謝動力學，以及在癲癇患者中單藥治療的有效性、安全性等方面作一綜述，以期為臨床用藥提供參考。
1 藥物概況、藥效學和藥代動力學
1.1 拉考沙胺
LCM 是一種功能性氨基酸，通過選擇性增強電壓門控鈉通道的緩慢失活來穩定過度興奮的神經細胞膜，從而起到抗癲癇作用[11]。LCM 除選擇性作用于慢失活鈉通道外，抑制腦衰反應調節蛋白 2（Collapsin response mediator protein 2，CRMP2）被認為是 LCM 抗癲癇作用的候選靶點。動物實驗表明，LCM 可調節 CRMP2 和磷酸化 CRMP2 的表達，減少海馬神經元的丟失，并抑制 CRMP2 介導的軸突生長，從而在預防苔蘚纖維發芽和癲癇發生中發揮作用[12, 13]。此外，遺傳性部分性癲癇模型的研究表明，星形膠質細胞半通道功能亢進與癲癇的發病機制有關，LCM 可通過抑制激活的星形膠質細胞半通道功能，而抑制星形膠質細胞釋放谷氨酸和腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP），從而起到抗癲癇作用[14]。LCM 每日兩次，最高 400 mg/d，口服后吸收迅速，0.5～4 h 達血藥濃度峰值，3 天后達穩態血藥濃度，血漿蛋白結合率低于 15%，約 40% 以未改變的活性藥物在腎臟排泄，60% 通過代謝降解，主要由細胞色素 P450（CYP450）酶中的 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 酶代謝。血漿消除半衰期在青年受試者為 12～14 h，老年人為 14～16 h，在輕度到重度腎損害和終末期腎損害患者分別約為 18 h 和 20 h。不同性別、體重、種族間無需調整 LCM 的劑量[15]。
作為唯一一種高度選擇性作用于鈉離子通道慢失活的阻滯劑，LCM 于 2008 年在歐盟率先上市，被批準用于 16 歲及以上癲癇患者局灶性發作的添加治療。2017 年被美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟藥品管理局（EMA）批準用于 4 歲及以上患者的局灶性癲癇的單藥治療和添加治療[16, 17]。LCM 于 2019 年 3 月在我國上市。它是第一個在中國上市的第三代新型 ASMs。2021 年 2 月由中國國家藥品監督管理局正式批準 LCM 單藥治療 4 歲及以上的局灶性癲癇患者。在歐洲，單藥治療時，LCM 的最大批準劑量為 600 mg/d，作為添加治療時為 400 mg/d[17]。LCM 對癲癇患者的認知和行為有正向改善作用，能顯著改善癲癇患者的執行功能和言語記憶[18, 19]。精神共患病在癲癇患者中很常見，據估計，20%～30% 的癲癇患者伴有精神障礙[20]，LCM 可改善癲癇患者的情緒及精神狀態[21]。一項關于 LCM 與卡馬西平治療局灶性癲癇的 Ⅲ 期國際隨機雙盲試驗數據發現卡馬西平升高血脂，而 LCM 對血脂沒有影響，支持 LCM 作為新發局灶性癲癇的合適選擇[22]。據報道 LCM 可引起肝酶升高[23]、低鈉血癥[24]、骨密度減低[25]，此外已有 LCM 心臟毒副作用的報道，使用 LCM 的癲癇患者誘發出心房顫動[26]、完全性房室傳導阻滯[27]、QRS 延長[28]，持續性室性心動過速[29]等，當藥物劑量過高時心臟不良反應則更為明顯，臨床醫生在開具 LCM 處方時需要意識到上述潛在的不良藥物作用，并給予適當評估和監測。
1.2 吡侖帕奈
PER 是突觸后神經元上離子型 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid，AMPA）受體拮抗劑，通過與 AMPA 受體非競爭性結合，從而抑制谷氨酸誘導的過度神經傳遞，發揮抗癲癇作用[30]。即使在谷氨酸水平升高時也不會被谷氨酸取代，維持拮抗 AMPA 受體的作用，延長藥物作用時間。在治療劑量下，PER 被認為僅阻斷一小部分 AMPA 受體電流，足以延緩癲癇樣放電，同時保留大多數正常的突觸傳遞[30]。PER 口服給藥后，吸收迅速且完全，空腹狀態藥物作用的峰值時間為 0.5～2.5 h。進食并不會影響其吸收程度，但會減慢吸收速度，藥物的峰值濃度較空腹狀態時低 28%～40%，并伴有藥物作用峰值時間延遲 2～3 h。半衰期平均為 105 h，肝功能不全者半衰期延長。PER 具有較高的蛋白質結合率（>95%）和較長的半衰期（～105 h），主要由細胞色素 P450（CYP）3A4 代謝，使用 CYP 誘導劑（如奧卡西平）會降低 1/2～2/3 的 PER 血藥濃度。該藥在體內的排泄 30% 經尿液，約 70% 經糞便，另有少量可經唾液[31, 32]。
PER 是第一個獲得監管批準的 AMPA 受體拮抗劑。2012 年，美國 FDA 批準 PER 口服片劑上市，并僅可作為添加治療用于 12 歲及以上的局灶性癲癇發作患者。2017 年 7 月，美國 FDA 批準了 PER 作為單一療法的補充新藥申請，用于 12 歲及以上癲癇患者的局灶性發作，包括局灶性伴全面強直陣攣發作的治療[33]。日本在 2020 年 1 月獲得 PER 單藥治療的適應癥。PER 于 2019 年 9 月在我國上市，每天一次用于 12 歲及以上局灶性癲癇的添加治療，在 2020 年 7 月拿到單藥治療的免臨床批準。這使得更多的患者可以選擇單劑 ASMs 治療。不良反應監管試驗中報告的 PER 最常見的不良反應是頭暈、嗜睡、疲勞、易怒、惡心和跌倒[33]及體重增加[34]等。同時，使用 PER 最大的問題是，每天劑量為 8mg 或更多時，PER 容易引起或加重精神和行為不良事件，尤其是憤怒、敵意和攻擊[35]。關于認知功能的變化，美國和英國的一項研究對 12～18 歲的使用 PER 治療的局灶性癲癇患者進行認知功能隨訪評估，結果顯示 PER 治療組與安慰劑組在整體認知評分上無差異，在其他一些領域有細微的差異：相較于安慰劑組，使用 PER 治療的患者情景記憶能力得到了一定的改善，但其連續性注意力和記憶速度均有所下降。總的來說，PER 對兒童認知功能的影響較小[36, 37]。
2 臨床試驗階段的療效和耐受性
2.1 臨床試驗階段拉考沙胺單藥治療的療效和耐受性
LCM 使神經元鈉通道緩慢失活。一項 Ⅲ 期雙盲轉單藥研究（SP902；NCT00520741）是 2007 年 8 月至 2012 年 12 月在美國、加拿大、歐洲和澳大利亞進行的以 16～70 歲的局灶性癲癇患者作為研究對象的試驗。共 425 例局灶性癲癇患者入組，其中共有 271 例（63.8%）完成了 LCM 的 CM（即服用多種 ASMs 的患者通過逐漸減少 ASMs 轉換為 LCM 單藥治療）。在 400 mg/d 組中，41.7% 的患者在 10 周單藥治療期間發作頻率比基線下降≥ 50%，14.9% 保持癲癇無發作。在 300 mg/d 組中，癲癇發作頻率降低≥50% 或變為癲癇無發作的患者比例與 400 mg/d 組相當[38]。兩項非盲轉單藥試驗，其中一項為前瞻性試驗[39]，另一項為回顧性試驗[40]。對 58 例患者進行的非盲前瞻性單中心研究顯示，在停用聯合 ASMs 1 年后，LCM 單藥治療的保留率為 63.8%，其中 32 例患者（55.2%）癲癇無發作[39]。對西班牙 6 個癲癇中心收集的 66 例患者進行的回顧性研究顯示，2/3 的患者使用 LCM 單一療法可達到癲癇無發作[40]。SP0993 型（NCT01243177）是在歐洲、北美和亞太地區的 29 個國家 185 個地點（癲癇專科或普通神經病學中心）進行的一項 Ⅲ 期、多中心、隨機、雙盲、非劣效性試驗[41]，用來比較 LCM 和卡馬西平控釋片（Controlled-release carbamazepine，CBZ-CR）單藥治療癲癇患者的有效性和安全性。共 888 例局灶性癲癇患者入組，隨機分配治療藥物，444 例服用 LCM 的患者和 442 例服用 CBZ-CR 的患者被納入完整分析數據集。在這項大規模的雙盲試驗中，在完整的分析數據集中，超過 6 個月的隨訪期，328 例（74%）LCM 單藥治療和 332 例（75%）接受 CBZ-CR 單藥的患者報告了藥物相關性不良事件，分別有 47 例（11%）和 69 例（16%），出現了導致停藥的藥物相關性緊急不良事件。LCM 單藥治療組 327 例（74%）和 CBZ-CR 單藥治療組 308 例（70%）達到癲癇無發作。研究結果顯示 LCM 單藥治療局灶性癲癇的安全性及有效性并不劣于 CBZ-CR。LCM 作為一線單藥治療，對于年齡在 16 歲及以上的新診斷局灶性癲癇患者具有良好的療效和耐受性，是新診斷癲癇患者的一種合適的治療選擇[41]。多中心、雙盲研究（SP902；NCT00520741）最常見的藥物相關性不良反應（>10%）為頭暈（24.0%）、頭痛（14.4%）、惡心（13.4%）、驚厥（11.5%）、嗜睡（10.4%）和疲勞（10.1%）；大多數藥物相關性不良反應（74.1%）為輕度至中度。17 例患者（4%，均接受 400 mg/d）出現嚴重的藥物相關性不良反應[38]。
2.2 臨床試驗階段吡侖帕奈單藥治療的療效和耐受性
PER 是一種高效、選擇性的 AMPA 型谷氨酸受體拮抗劑，具有廣譜的抗驚厥活性和新穎的作用機制，是合理綜合治療的首選藥物[4]。Kwan 等[42]在 9 個Ⅱ期和Ⅲ期研究的非盲延期階段（Open-labelextension，OLEx）部分中，報道了患者轉為 PER 單藥治療的病例。在參與 OLEx 研究的 2245 例患者中，7 例具有耐藥性的局灶性癲癇患者，停用了所有除 PER 外其他所有 ASMs，轉為 PER 單藥治療。患者接受 PER 單藥治療的持續時間長達 1099 天（>3 年）。大多數模式劑量為 12 mg。其中 5 例患者在基線檢查和最后 13 周單藥治療期間的總體癲癇發作頻率降低≥90%，其中 3 例患者無癲癇發作。PER 單藥治療總體療效良好，單藥治療有效性與輔助治療的臨床和上市后經驗一致。5 例患者在 PER 單藥治療期間最常見的緊急不良反應事件（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）是精神疾病（2 例患者），包括易怒、情緒波動、緊張和驚恐發作。PER 單藥治療安全性與 PER 輔助治療相似。342 號研究（NCT03201900；FREEDOM）[43]是一項非盲性、單臂、Ⅲ 期臨床研究。它是日本和韓國首次對年齡在 12 歲及以上的新診斷的局灶起源癇性發作（Focal-onset seizures，FOS）繼發或不繼發全面性癇性發作（Focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS）的癲癇患者進行 PER 單藥治療的研究。對最初診斷為局灶性發作的癲癇患者進行 PER 單藥治療（4 mg/d，或癲癇發作后滴定至 8 mg/d）的研究。在 26 周的維持期內，4 mg/d 的癲癇自由率為 46/73（63.0%），最后評估劑量（4 mg/d 或 8 mg/d）的癲癇自由率為 54/73（74.0%）。PER 單藥療法（4 mg/d 或 8 mg/d）可能適用于目前未經治療的 FOS 伴/不伴 FBTCS。
3 常規臨床工作中的療效和耐受性
3.1 常規臨床工作中拉考沙胺單藥治療的療效和耐受性
2018 年 Maloney 等[44]發表了一項 LCM 單藥治療的研究，對 45 例患者進行了回顧性、非干預性、單中心研究。本研究的主要目的是評估在常規臨床工作中 LCM 單藥治療癲癇患者的隨訪 1 年后的保留率及療效，結果顯示 12 個月的保留率為 51%（n=23），40%（n=18）癲癇患者的發作頻率減少了 50% 以上，35.5%（n=16）的癲癇患者發作消失[44]。Zawar 等[45]報道了一例患有藥物難治性 Jeavons 綜合征 15 歲女性，經標準日劑量的 LCM 單藥治療后癲癇緩解。這突出了在其他藥物無效或不能耐受的情況下，LCM 作為治療該綜合征的一種選擇的潛在作用。國內有研究發現 72 例接受 LCM 治療的癲癇患者被納入研究，其中有 6 例接受 LCM 單藥治療，結果顯示在抗癲癇治療中加入 LCM 使約 69% 的患兒產生積極反應，癲癇無發作率在 14% ~ 20% 之間。到研究結束時，11 例癲癇發作頻率減少≥50%，其中 6 例接受 LCM 單藥治療的患者獲得癲癇發作自由[46]。
3.2 常規臨床工作中 PER 單藥治療的療效和耐受性
Dirani 等[47]報告一例 Lafora 病患者，在接受 PER 單藥治療后，發作頻率及相關的神經和認知功能障礙有了顯著的改善，表明 PER 是第一個潛在的有效治療 Lafora 病的藥物。在西班牙 20 家醫院正常臨床診療條件下，進行了一項關于 PER 單藥治療 FOS 癲癇患者的有效性和安全性的回顧性、觀察性、非干預性研究[48]。98 例 FOS 患者接受 PER 單藥治療（初始單藥或轉換性單藥治療），80% 的患者在 1 年后仍繼續接受治療。大多數患者在低劑量時癲癇發作有所改善。6 個月和 12 個月時的應答率分別為 70.1% 和 52.8%，同一時間點的癲癇發作自由率分別為 56.1% 和 41.5%。單藥治療通常耐受性良好，很少有患者在轉為單藥治療后出現癲癇發作惡化。在最后一次隨訪中，僅有 16% 的患者報告了導致停藥的短暫不良事件。在這方面，歐洲先前的一項研究[49]表明，PER 單一療法是可行的，該研究的患者人數較少，隨訪時間較短。兩項臨床研究已經表明，在高達 4% 的局灶性癲癇或特發性全面性癲癇（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）患者中，通過轉換為 PER 單藥治療，可以獲得良好的療效和耐受性[50, 51]。
4 小結與展望
目前單一療法許可證的監管程序是討論的主要焦點，為促進癲癇治療的進一步研究，需要新的 ASMs 單一療法許可證政策。第三代新型 ASMs 在選擇性作用機制、對認知功能無副作用和缺乏相互作用方面顯示出明顯的優勢。LCM 和 PER 的優點是沒有相互作用的干凈的藥代動力學。目前的研究結果清楚地表明了 LCM 和 PER 在癲癇患者單藥治療方面具有良好的療效和耐受性，因此 LCM 和 PER 可相關癲癇患者初始單藥治療的有價值的選擇。初步研究表明，LCM 和 PER 對認知功能無不良影響。需要進一步的安全性數據，特別是關于體重增加、骨骼健康和妊娠期畸形率的數據，因為這些變量將影響第三代新型 ASMs 作為初始單一療法的未來成功率。