隨著糖尿病（Diabetes mellitus，DM）和癲癇患病率的不斷增加，兩者共病的現象已不少見，且大量流行病學調查顯示，DM 和癲癇存在相關性。目前，國內外對于癲癇共病 DM 的認識仍不充分。本文就流行病學、基因層面、DM 促進癲癇發病的機制以及兩者分別與相關療法或藥物之間的關系等方面對癲癇和 DM 的相關性展開綜述，并總結文獻對癲癇共病 DM 的治療提出建議，為早期識別和防治提供依據。
引用本文： 陳成. 癲癇與糖尿病的相關性研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 343-349. doi: 10.7507/2096-0247.20210056 復制
糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是由胰島素分泌減少致胰島素絕對缺乏（1 型 DM，T1DM）或胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）致胰島素相對缺乏（2 型 DM，T2DM）引起血糖濃度升高，進而繼發一系列組織器官病變的一種代謝性疾病。DM 患者空腹血糖>7.0 mmol/L 或隨機血糖>11.1 mmol/L 被定義為高血糖；對 DM 患者來說，低血糖癥的診斷標準為血糖≤3.9 mmol/L。近 50 年來，隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，DM 從少見病變成流行病，患病率從 1980 年的 0.67% 升至 2017 年的 11.2%[1]。癲癇是一種以腦部神經元高度同步化異常放電所致的反復性、發作性、短暫性腦功能障礙為特征的慢性腦部疾病，目前公認的癲癇發病機制是由中樞神經系統興奮與抑制的失衡所致的，癲癇或可作為 DM 的中樞神經并發癥之一。據匯總分析，世界范圍內癲癇的時點患病率和年發病率分別為 6.4‰和 61.4/10 萬[2]。隨著 DM 和癲癇的患病率不斷升高，兩者共病的現象也開始增多，兩者具有一定的相關性。大量流行病學研究證明，癲癇在 DM 患者中的發病風險明顯增高。目前，國內外對于 DM 共病癲癇的研究仍不充分。本文就癲癇和 DM 的相關性作一綜述，以期增強醫務工作者對二者共病的認識。
1 癲癇和糖尿病存在相關性的依據
資料顯示，在 T1DM 和癲癇的共病中，T1DM 發生早于癲癇平均 1.5～2.8 年，且癲癇發作是部分 DM 患者早期唯一或突出的表現[3, 4]。德國 Schober 等[5]統計得出，T1DM 患者（平均年齡為 14 歲）的癲癇患病率為 15.5‰。英國 Dafoulas 等[6]統計，在平均年齡為 18 歲的樣本中，普通人群的癲癇發病率為 44/10 萬·年，而 T1DM 人群癲癇的年發病率為 132/10 萬。一項臺灣的隊列研究顯示，在平均年齡為 11 歲的樣本中，T1DM 患者的癲癇的年發病率為 33.7/萬，高于一般人群癲癇的年發病率（10.5/萬）[7]。盡管不同地區及不同人種癲癇的發病率存在差異，但在 T1DM 患者中的發病風險明顯增加，研究表明，癲癇在 T1DM 患者的發病風險是普通人群的 2～6 倍[8]，其中多項研究認為該風險大約是 3 倍[6, 7, 9]。癲癇的風險隨著 T1DM 嚴重程度的增加而增加，且年齡越小的患者發生癲癇的風險越高[6, 7]。而嚴重低血糖又使該風險上升數倍，研究顯示，T1DM 合并嚴重低血糖的患者發生癲癇的危險性是一般人群的 16.5 倍，是未合并低血糖的 T1DM 患者的約 6 倍[7]。另外，在有過糖尿病酮癥酸中毒（Diabeticketoacidosis，DKA）發作經歷的 T1DM 患者中，癲癇的發作更頻繁[10]。Lu 等[11]經過 10 年隨訪統計出，臺灣地區中老年 T2DM 患者癲癇的年發病率為 35.0/萬，而一般人群癲癇的年發病率為 21.9/萬，T2DM 人群發生癲癇的風險比一般人群增加了 50%；T2DM 女性患者發生癲癇的風險明顯高于男性；年齡<65 歲的 T2DM 患者的癲癇發病率高于>65 歲者；T2DM 合并嚴重低血糖的患者發生癲癇的危險性是正常人群的 2.7 倍，是未合并低血糖的 T2DM 患者的 1.9 倍。綜上，DM 是癲癇的危險因素，DM 增加了癲癇的發病風險。
反之，癲癇也會增加 DM 的發病風險。數據表明，T1DM 在癲癇患者中的發病風險比普通人群高出兩倍以上[3]。有隊列研究顯示，T1DM 在患有特發性全面性癲癇的年輕患者中的患病率是對照組的 4.4 倍[12]。調查發現，T1DM 共病癲癇的患者發生 DKA 的風險約是單純 T1DM 患者的兩倍[5]。有報道顯示，癲癇患者存在瘦素抵抗和 IR 的風險，將導致體重增加進而誘導 DM 發生，應用丙戊酸則會增加該風險[13]。
遺傳因素在癲癇和 DM 的共病中發揮了一定的作用。新生兒 DM（NDM）伴發育遲緩、癲癇者，稱為 DEND 綜合征；NDM 伴發育遲緩、無癲癇者稱為 iDEND 綜合征。KCNJ11 基因 Q52R 突變表現為 DEND 綜合征，但 Q52L 突變表現為 iDEND 綜合征，因此并不是所有 KCNJ11 的 Q52 突變均有癲癇發作癥狀[14]。有報道顯示，KCNJ11 基因的 G334D 突變也會導致 DEND 綜合征[15]。Poulton 等[16]發現，IER3IP1 基因突變是早發的永久性 DM 和嬰兒癲癇發病的關鍵因素。
2 糖尿病增加癲癇發病風險的機制
2.1 神經遞質及離子通道
谷氨酸（Glu）和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）分別是中樞神經系統最重要的興奮性和抑制性神經遞質。在 DM 的情況下，高血糖和低血糖都可以破壞神經元網絡抑制和興奮之間的平衡，從而提高癲癇的易感性[10]。血糖升高會通過抑制三羧酸循環來增加 GABA 代謝，從而降低癲癇的發作閾值[17]。實驗表明，持續高血糖會降低 DM 大鼠腦中 GABAAα1 受體、GABAB 受體及谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD）的表達，減弱 GABA 能神經元的抑制作用以促進癲癇發生，而低血糖加劇了這些變化[18]。此外，DM 患者在低血糖時，大腦會通過釋放興奮性氨基酸（Aminoacid，AA）來誘發腦內葡萄糖的釋放[11]。Szeto 等[19]認為，DM 可能損傷了星形膠質細胞上 Glu 轉運體的功能，使 Glu 攝取減少。胰島素不足或 IR 可導致血漿同型半胱氨酸（Hcy）甲基化和轉硫作用通路的關鍵酶活性降低，從而影響 Hcy 的分解代謝，誘發高 Hcy 血癥。研究指出，Hcy 不僅是一種興奮性 AA，而且是強效的 N-甲基-M 天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體激動劑，血清 Hcy 升高可能會誘導或加重癲癇[20, 21]。
癲癇相關的離子通道主要包括鈉、鉀、鈣離子通道，離子通道的結構和功能改變與癲癇的發生發展有著緊密的聯系。ATP 敏感性鉀通道（KATP）是由四個內向整流鉀離子通道 Kir6.x（Kir6.1 或 Kir6.2）和四個磺酰脲受體（SUR1，SUR2A 和 SUR2B）構成的復合體，其中 Kir6.2 由 KCNJ11 基因編碼。KATP 的特征是通道活性隨胞內 ATP 濃度升高而被顯著抑制，故當 DM 導致神經元內 ATP 濃度減少時，KATP 被激活，引起 K+外流和細胞超極化，從而降低神經元的興奮性。Quan 等[22]發現，海馬區抑制性神經元的 KATP 密度大于興奮性神經元，故 DM 對抑制性神經元活性的抑制作用大于興奮性神經元，使海馬神經元整體上興奮性增高，對癲癇有誘導和加重的作用。Velísek 等[23]認為黑質網狀部對癲癇發作有抑制作用，低血糖可損傷網狀部突觸前或突觸后 KATP 的功能，使網狀部的抑制作用減退，從而誘發癲癇。
酸敏感離子通道（Acid-sensingionchannels，ASICs）是一類由質子（H+）激活的配體門控陽離子通道，屬于上皮鈉通道/退化蛋白超家族。實驗證明，過表達 ASIC1a 的小鼠對化學制劑誘導的癲癇表現出更高的敏感性，激活 ASIC1a 可增強海馬和新皮質神經元的興奮性，從而促進其持續去極化和癲癇樣放電[24]。有學者認為，星形膠質細胞上 ASIC1a 的表達增加及功能上調，可能增強了星形膠質細胞的功能異常而促進癲癇形成[25]。Wang 等[26]發現，酸中毒通過激活 ASIC1a 增加了 BK 通道的電流，進而激活了 NLRP1 炎癥小體，對皮層神經元造成損傷，可能與 DKA 誘導的癲癇發生有關[26]。研究表明，ASIC1a 通過突觸前抑制機制降低海馬神經元釋放神經遞質的概率，而海馬 GABA 能中間神經元的 ASIC1a 電流密度明顯大于 Glu 能錐體神經元，提示激活 ASIC1a 會導致中間神經元釋放 GABA 的概率明顯低于錐體神經元釋放 Glu 的概率，可能會促進癲癇的發生[27-29]。雖然在體和離體研究均證實，ASIC1a 參與癲癇發作的終止[30]，但這并不代表 ASIC1a 不能誘導癲癇發生，結合上述研究可認為 ASIC1a 表達及功能上調促進了癲癇的發生，ASIC1a 的功能在癲癇發作不同階段或不同神經細胞中可能存在差異。實驗表明，胰島素能維持 ASIC1a 在細胞外膜中的低表達，DM 則使神經元外膜中 ASIC1a 的表達及功能上調[31]。據此推測，神經元上 ASIC1a 的表達及功能上調參與了 DM 增加癲癇發病風險的機制。此外，DM 所致腦組織葡萄糖低代謝，可直接引起轉錄因子 TFCP2 的表達減少，繼而引起膜表面 ASIC2a 的表達減少，最終增強了神經元的興奮性以易化癲癇的發生[32]。
2.2 免疫及炎癥因子
腦內的 GABA 是由 Glu 經 GAD 脫羧生成的，所以 GAD 的水平可影響 GABA 的生成。研究發現，T1DM 和癲癇都有 GAD 抗體的升高；與 T1DM 不合并癲癇的患者相比，GADAb 水平在 T1DM 合并癲癇的患者中明顯升高，且 T1DM 合并癲癇患者中的 GADAb 頻率顯著高于單純 T1DM 的患者；高 GADAb 水平的 T1DM 共病癲癇患者可能有起源于顳葉的復雜部分性發作[33, 34]。實驗發現，在 GAD65 基因敲除的小鼠模型中可觀察到癲癇[35]。研究表明，GAD65Ab 存在于 80% 的胰島素依賴型 DM 患者中，胰島素依賴型 DM 患兒血清中的抗 GAD65Ab 水平越高，其所患癲癇的嚴重程度也越高[36]。綜上，GAD 自身抗體介導的 GAD 活性抑制可通過降低 Glu 轉化和（或）干擾 GABA 能神經元對突觸小泡的傳遞，來增加興奮性神經遞質的優勢，從而引起癲癇[37]。DM 還可以通過破壞血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）使腦組織暴露于免疫系統，產生一系列抗腦組織抗體以破壞腦組織，并激活神經膠質細胞，產生明顯的炎癥反應，使神經元興奮性增高。
晚期糖基化終末產物（Advanced glycation end-products，AGEs）是過量的葡萄糖與蛋白質結合的產物，AGEs 在 DM 患者長期高血糖環境下大量堆積，參與 DM 腦病的發生發展。AGEs 受體（Receptor of advanced glycationend-products，RAGE）被認為是負責癲癇炎癥和耐藥性的關鍵分子[38]，AGEs 通過與 RAGE 結合激活 NF-κB 通路，促進一系列炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等的表達，從而輔助或增強癲癇相關的炎癥反應[39]。例如，IL-1β 可增強星形膠質細胞釋放 Glu 并降低 Glu 再攝取[40]；TNF-α 可促進 Glu 的釋放和轉運，并上調 Glu 受體的表達和誘導 GABA 受體的內吞作用，從而增加神經元毒性和興奮性[41]。
DM 繼發癲癇的組織病理學顯示，非酮癥性高血糖所致基底節損傷區存在豐富的帶有或不帶有樹枝狀突起的小膠質細胞，而無斑片狀出血和鈣化，表明高血糖通過活化小膠質細胞來促進癲癇相關的神經炎癥[42]。Jin 等[43]發現，DM 引起的高血糖癥可以引起腦內小膠質細胞增多，激活 NF-κB 信號通路，導致神經元凋亡，有助于癲癇異常網絡的形成。研究發現，IR 使 T2DM 患者發生低脂聯素血癥，長期脂聯素水平低下會持續活化星形膠質細胞和小膠質細胞，通過炎癥反應促進癲癇發生[44]。此外，DM 患者（尤其長期血糖升高）對中樞神經系統感染的易感性會增加，包括細菌（如結核桿菌）、病毒（如皰疹病毒）、真菌（如念珠菌）和寄生蟲（如弓形蟲），通過炎癥和自身免疫反應造成 BBB 完整性受損、神經元興奮性增高、表觀遺傳重編程、神經元壞死和膠質細胞增生等，從而誘導癲癇[45, 46]。
2.3 神經血管單元失穩態
中樞神經系統在結構和功能上的完整性取決于神經活動和腦血流之間的耦聯及 BBB 物質轉運的調控。神經血管單元（Neuro vascular unit，NVU）是由微血管、神經膠質細胞、神經元及細胞外基質組成的動態功能模塊，HVU 完整性的破壞與癲癇的發生存在相關性[47]。研究表明，DM 患者腦血管的自我調節能力較血糖正常者差，易受循環波動的影響[48]。DM 引起的高糖血癥對腦的長期作用，可抑制纖溶系統的活性，增加非酶促糖基化反應，導致動脈粥樣硬化及管腔狹窄，產生 DM 微血管病[49]。因此，高糖環境下的微循環障礙可使腦細胞成為敏感的“癲癇細胞”。研究表明，腦缺血大鼠癲癇的敏感性增強，可能與海馬及額葉皮質的神經元脫失及星形膠質細胞活化增生有關[50]，而 DM 能大大增強腦缺血所誘導的癲癇易感性[51]。實驗發現，腦缺血使 DM 動物癲癇發生率顯著增加，與自噬活性顯著增加有關[51]。
有學者認為，DM 患者血糖水平的變化是 BBB 損傷的前因，血糖升高破壞了 BBB 的功能，從而誘發了一系列 CNS 并發癥[52]。動物實驗和臨床研究均表明，DM 能破壞 BBB 的完整性并增加其通透性[53, 54]。研究指出，BBB 的損傷可引起血清白蛋白的外滲并進入腦組織，進而引起星形膠質細胞激活和增生，且與 BBB 的開放程度呈正比，終而導致癲癇的發生[55]。BBB 的損傷可激活轉化生長因子 β 信號通路，在繼發性癲癇的發生發展中具有重要意義[56]。BBB 上存在 AA 轉運體，可分為酸性、堿性和中性 AA 轉運體。一般情況下，大多數中性和堿性 AA 轉運體可以促進其相關 AA 進入腦組織，但是酸性 AA 轉運體則限制酸性 AA 進入腦組織[57]。當 DM 破壞 BBB 后，大量酸性 AA（Glu 和天冬氨酸）則進入腦內，造成中樞神經系統興奮與抑制的失衡，從而促成癲癇發生。在 BBB 被破壞和腦缺血的前提下，Mn2+可以通過電壓門控 Ca2+通道在神經突觸間傳遞并在神經細胞內沉積，Mn2+的蓄積可能參與 DM 增加癲癇發病風險的機制[42]。
2.4 神經糖代謝和線粒體功能障礙
實驗表明，T1DM 大鼠腦脊液的葡萄糖濃度升高，但腦組織內葡萄糖濃度降低，表明神經細胞攝取葡萄糖的效率下降[58]。臨床發現，DM 患者在 DM 前期就已出現部分腦區的葡萄糖代謝減低[59]。研究證明，大腦葡萄糖低代謝是癲癇發生的早期跡象，其不僅是癲癇的結果，更是癲癇的起始和驅動因素[60]。研究發現，T2DM 伴有大腦皮層、海馬和下丘腦部位的星形膠質細胞糖原水平增加，以及海馬區單羧酸轉運體 2 表達下調，與星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭途經上調有關，而異常糖原代謝可造成星形膠質細胞 Glu 代謝失調，與癲癇的易感性增加有關[61, 62]。Tricò等[63]認為，當 T1DM 合并反復嚴重低血糖時，大腦會增強星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭途徑來攝取乳酸作為能量，從而適應低血糖狀態，但會增加癲癇的發病風險。
高血糖使 DM 大鼠腦線粒體電子傳遞鏈效率受損，使 ATP 含量明顯減少，線粒體功能受損的表現在腦缺血狀態下可放大；低血糖使 DM 大鼠大腦皮質線粒體 ADP 氧化磷酸化與氧耗的比值降低、二磷酸腺苷磷酸化所需時間增加、還原型谷胱甘肽水平降低，低血糖通過限制底物來損傷線粒體功能[64]。IR 可使活性氧化物質增加，并降低抗氧化酶的活性，進而損傷線粒體 DNA 使其功能障礙，并加劇氧化應激以進一步損傷線粒體[65]。另外，AGEs 通過與 RAGE 作用增加了神經細胞內活性氧的水平，從而誘導線粒體功能障礙[58]。故神經元線粒體功能障礙是葡萄糖攝取障礙的結果，而線粒體功能障礙可通過 Na+-K+-ATP 酶缺陷、氧化應激、鈣穩態失調和抑制作用減弱等途徑來增加神經元的興奮性，從而增加癲癇的風險[66]。
3 抗癲癇治療與糖尿病
抗癲癇治療既能誘導和加重 DM，又能延緩 DM 進程。迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）是通過刺激一側頸部迷走神經而治療難治性癲癇的一種手段。實驗證明，刺激頸外迷走神經能降低 DM 動物的血糖水平，而 VNS 卻能抑制胰島素分泌和降低糖耐量，長期應用 VNS 會促進 DM 進展[67, 68]。生酮飲食是治療兒童難治性癲癇的有效手段。針對 T2DM 患者進行生酮飲食可有效降低體重和血糖水平、減少血糖波動、改善 IR 和代謝指標，故生酮飲食能延緩 T2DM 進程，但目前沒有證據表明生酮飲食可以延緩或預防 T1DM 的發生[69, 70]。
藥物治療在癲癇治療中仍占據主體地位。部分抗癲癇藥物對 DM 有保護作用，如托吡酯能改善 IR[71]；多巴噴丁可作為 DM 周圍神經痛的一線用藥[72]；卡馬西平通過降低炎癥反應以維持胰島 β 細胞的功能，延緩 T1DM 的發展[73]；苯巴比妥通過下調磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表達以降低血糖和糖異生作用[74]等。部分抗癲癇藥物會推動 DM 的發展，如苯妥英鈉抑制胰島素釋放和誘發 IR[75]；丙戊酸鈉可通過抑制胰島素介導的葡萄糖攝取而間接增強 IR[76]。此外，地西泮和苯巴比妥的作用機制分別為增加 GABA 介導的氯離子通道開放頻率和延長 GABA 介導的氯離子通道開放時間，但由于持續高血糖的作用，DM 患者腦內 GABA 含量減少，故使得地西泮和苯巴比妥的抗癲癇作用下降[77]。
4 降糖藥物與癲癇
常用降糖藥物按作用機理可分為胰島素及其類似物、雙胍類（如二甲雙胍）、噻唑烷二酮類（如吡格列酮和羅格列酮）、胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑（如 GLP-1 類似物利拉魯肽）、DPP-4 酶抑制劑（如維格列汀）、磺酰脲類（如格列本脲）、格列奈類和 α-葡萄糖苷酶抑制劑等。胰島素在腦內不僅能調節血糖，還能調節突觸可塑性、電生理活動和神經細胞的增殖與凋亡。在癲癇小鼠模型中，小劑量鼻內胰島素給藥可抑制癲癇發作，而大劑量則會增加癲癇發作的頻率[78]。胰島素通過依賴于 MAPK 的信號轉導機制來激活 KATP 和 BK 通道，從而抑制神經元的異常放電[79]。研究表明，受胰島素調節的氨肽酶可上調生長抑素 2A 型受體的表達及功能，從而抑制邊緣葉癲癇的發生[80]。胰島素能通過胰島素樣生長因子-1 受體來增加神經元 ZAG 的表達，進而抑制癲癇樣放電誘導的神經元氧化應激[81]。
二甲雙胍通過改善腦組織氧化損傷、抑制雷帕霉素靶蛋白（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路和細胞凋亡、下調腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和酪氨酸受體激酶 B（Tropomyosin receptor kinaseB，TrkB）水平等途經發揮抗癲癇作用[82]。吡格列酮通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 和降低腦內炎癥反應來抑制癲癇發作[83]。羅格列酮通過抑制突觸前神經遞質釋放，抑制 NMDA 受體介導的癲癇樣放電[84]。GLP-1 能抑制神經元凋亡和降低 Glu 誘導的神經毒性，還能提高腦內多巴胺水平及其作用，從而抑制癲癇發生[85]。維格列汀通過上調 GLP-1 和 GLP-1R 的表達，抑制大鼠顳葉癲癇的發作[86]。實驗發現，用小劑量格列本脲可以減輕癲癇持續狀態誘導的腦水腫、血腦屏障破壞、神經損害及炎癥[87]。有報道顯示，口服磺脲類藥物對 KCNJ11 基因突變的 DEND 綜合征有效，能改善神經功能和抑制癲癇發作[88]。
5 癲癇共病糖尿病的治療建議
目前尚無癲癇共病 DM 的治療指南。患者平時應注意控制血糖，以此延緩 DM 并發癥的出現，且降糖藥物對癲癇有一定的抑制作用。對于難治性癲癇合并 DM，可以嘗試采用生酮飲食的療法。臨床研究表明，托吡酯聯合卡馬西平治療 DM 合并癲癇患者能減少癲癇發作次數且控制血糖值，提高療效且預防癲癇復發[89]。臨床發現，將胰島素泵聯合咪達唑侖治療 DM 合并癲癇持續狀態效果理想，實驗組 95.6% 的患者有效，咪達唑侖能迅速通過血腦屏障控制癲癇持續狀態，并且對呼吸的抑制作用較弱[90]。
當癲癇發作時，盡量應用對血糖波動和 DM 進展影響較小的藥物，如托吡酯、卡馬西平和咪達唑侖等。當癲癇無法控制且更換藥物仍無效的情況下，應及時檢測血糖、尿糖、尿酮體、腎功能和血電解質；若血糖升高，應及時采取措施降血糖；若出現 DKA 或高血糖高滲狀態（DM 急性并發癥），應在降血糖之前首先進行補液，但要合理掌握量和速度，補液不當容易造成腦水腫。當血糖降至正常時，一般可將非酮癥高血糖性癲癇發作（對抗癲癇藥物不敏感，血糖降至正常即停止）和難治性癲癇合并 DM 相區別。此外，DM 導致 BBB 的損傷，使抗癲癇藥物的腦分布增加，故應該嚴格控制藥物的劑量。癲癇持續狀態時間較長的患者因缺血缺氧而腦水腫明顯，對此應該在血容量補足以及血漿滲透壓和血糖均下降的情況下，適當運用甘露醇、速尿和細胞色素 C，可有利于腦復蘇和改善腦危象。若在未控制好血糖的情況下應用脫水劑控制腦水腫，會加重高滲狀態及細胞內脫水，可能造成患者癲癇頻繁發作及不易控制。
糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是由胰島素分泌減少致胰島素絕對缺乏（1 型 DM，T1DM）或胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）致胰島素相對缺乏（2 型 DM，T2DM）引起血糖濃度升高，進而繼發一系列組織器官病變的一種代謝性疾病。DM 患者空腹血糖>7.0 mmol/L 或隨機血糖>11.1 mmol/L 被定義為高血糖；對 DM 患者來說，低血糖癥的診斷標準為血糖≤3.9 mmol/L。近 50 年來，隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，DM 從少見病變成流行病，患病率從 1980 年的 0.67% 升至 2017 年的 11.2%[1]。癲癇是一種以腦部神經元高度同步化異常放電所致的反復性、發作性、短暫性腦功能障礙為特征的慢性腦部疾病，目前公認的癲癇發病機制是由中樞神經系統興奮與抑制的失衡所致的，癲癇或可作為 DM 的中樞神經并發癥之一。據匯總分析，世界范圍內癲癇的時點患病率和年發病率分別為 6.4‰和 61.4/10 萬[2]。隨著 DM 和癲癇的患病率不斷升高，兩者共病的現象也開始增多，兩者具有一定的相關性。大量流行病學研究證明，癲癇在 DM 患者中的發病風險明顯增高。目前，國內外對于 DM 共病癲癇的研究仍不充分。本文就癲癇和 DM 的相關性作一綜述，以期增強醫務工作者對二者共病的認識。
1 癲癇和糖尿病存在相關性的依據
資料顯示，在 T1DM 和癲癇的共病中，T1DM 發生早于癲癇平均 1.5～2.8 年，且癲癇發作是部分 DM 患者早期唯一或突出的表現[3, 4]。德國 Schober 等[5]統計得出，T1DM 患者（平均年齡為 14 歲）的癲癇患病率為 15.5‰。英國 Dafoulas 等[6]統計，在平均年齡為 18 歲的樣本中，普通人群的癲癇發病率為 44/10 萬·年，而 T1DM 人群癲癇的年發病率為 132/10 萬。一項臺灣的隊列研究顯示，在平均年齡為 11 歲的樣本中，T1DM 患者的癲癇的年發病率為 33.7/萬，高于一般人群癲癇的年發病率（10.5/萬）[7]。盡管不同地區及不同人種癲癇的發病率存在差異，但在 T1DM 患者中的發病風險明顯增加，研究表明，癲癇在 T1DM 患者的發病風險是普通人群的 2～6 倍[8]，其中多項研究認為該風險大約是 3 倍[6, 7, 9]。癲癇的風險隨著 T1DM 嚴重程度的增加而增加，且年齡越小的患者發生癲癇的風險越高[6, 7]。而嚴重低血糖又使該風險上升數倍，研究顯示，T1DM 合并嚴重低血糖的患者發生癲癇的危險性是一般人群的 16.5 倍，是未合并低血糖的 T1DM 患者的約 6 倍[7]。另外，在有過糖尿病酮癥酸中毒（Diabeticketoacidosis，DKA）發作經歷的 T1DM 患者中，癲癇的發作更頻繁[10]。Lu 等[11]經過 10 年隨訪統計出，臺灣地區中老年 T2DM 患者癲癇的年發病率為 35.0/萬，而一般人群癲癇的年發病率為 21.9/萬，T2DM 人群發生癲癇的風險比一般人群增加了 50%；T2DM 女性患者發生癲癇的風險明顯高于男性；年齡<65 歲的 T2DM 患者的癲癇發病率高于>65 歲者；T2DM 合并嚴重低血糖的患者發生癲癇的危險性是正常人群的 2.7 倍，是未合并低血糖的 T2DM 患者的 1.9 倍。綜上，DM 是癲癇的危險因素，DM 增加了癲癇的發病風險。
反之，癲癇也會增加 DM 的發病風險。數據表明，T1DM 在癲癇患者中的發病風險比普通人群高出兩倍以上[3]。有隊列研究顯示，T1DM 在患有特發性全面性癲癇的年輕患者中的患病率是對照組的 4.4 倍[12]。調查發現，T1DM 共病癲癇的患者發生 DKA 的風險約是單純 T1DM 患者的兩倍[5]。有報道顯示，癲癇患者存在瘦素抵抗和 IR 的風險，將導致體重增加進而誘導 DM 發生，應用丙戊酸則會增加該風險[13]。
遺傳因素在癲癇和 DM 的共病中發揮了一定的作用。新生兒 DM（NDM）伴發育遲緩、癲癇者，稱為 DEND 綜合征；NDM 伴發育遲緩、無癲癇者稱為 iDEND 綜合征。KCNJ11 基因 Q52R 突變表現為 DEND 綜合征，但 Q52L 突變表現為 iDEND 綜合征，因此并不是所有 KCNJ11 的 Q52 突變均有癲癇發作癥狀[14]。有報道顯示，KCNJ11 基因的 G334D 突變也會導致 DEND 綜合征[15]。Poulton 等[16]發現，IER3IP1 基因突變是早發的永久性 DM 和嬰兒癲癇發病的關鍵因素。
2 糖尿病增加癲癇發病風險的機制
2.1 神經遞質及離子通道
谷氨酸（Glu）和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）分別是中樞神經系統最重要的興奮性和抑制性神經遞質。在 DM 的情況下，高血糖和低血糖都可以破壞神經元網絡抑制和興奮之間的平衡，從而提高癲癇的易感性[10]。血糖升高會通過抑制三羧酸循環來增加 GABA 代謝，從而降低癲癇的發作閾值[17]。實驗表明，持續高血糖會降低 DM 大鼠腦中 GABAAα1 受體、GABAB 受體及谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD）的表達，減弱 GABA 能神經元的抑制作用以促進癲癇發生，而低血糖加劇了這些變化[18]。此外，DM 患者在低血糖時，大腦會通過釋放興奮性氨基酸（Aminoacid，AA）來誘發腦內葡萄糖的釋放[11]。Szeto 等[19]認為，DM 可能損傷了星形膠質細胞上 Glu 轉運體的功能，使 Glu 攝取減少。胰島素不足或 IR 可導致血漿同型半胱氨酸（Hcy）甲基化和轉硫作用通路的關鍵酶活性降低，從而影響 Hcy 的分解代謝，誘發高 Hcy 血癥。研究指出，Hcy 不僅是一種興奮性 AA，而且是強效的 N-甲基-M 天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體激動劑，血清 Hcy 升高可能會誘導或加重癲癇[20, 21]。
癲癇相關的離子通道主要包括鈉、鉀、鈣離子通道，離子通道的結構和功能改變與癲癇的發生發展有著緊密的聯系。ATP 敏感性鉀通道（KATP）是由四個內向整流鉀離子通道 Kir6.x（Kir6.1 或 Kir6.2）和四個磺酰脲受體（SUR1，SUR2A 和 SUR2B）構成的復合體，其中 Kir6.2 由 KCNJ11 基因編碼。KATP 的特征是通道活性隨胞內 ATP 濃度升高而被顯著抑制，故當 DM 導致神經元內 ATP 濃度減少時，KATP 被激活，引起 K+外流和細胞超極化，從而降低神經元的興奮性。Quan 等[22]發現，海馬區抑制性神經元的 KATP 密度大于興奮性神經元，故 DM 對抑制性神經元活性的抑制作用大于興奮性神經元，使海馬神經元整體上興奮性增高，對癲癇有誘導和加重的作用。Velísek 等[23]認為黑質網狀部對癲癇發作有抑制作用，低血糖可損傷網狀部突觸前或突觸后 KATP 的功能，使網狀部的抑制作用減退，從而誘發癲癇。
酸敏感離子通道（Acid-sensingionchannels，ASICs）是一類由質子（H+）激活的配體門控陽離子通道，屬于上皮鈉通道/退化蛋白超家族。實驗證明，過表達 ASIC1a 的小鼠對化學制劑誘導的癲癇表現出更高的敏感性，激活 ASIC1a 可增強海馬和新皮質神經元的興奮性，從而促進其持續去極化和癲癇樣放電[24]。有學者認為，星形膠質細胞上 ASIC1a 的表達增加及功能上調，可能增強了星形膠質細胞的功能異常而促進癲癇形成[25]。Wang 等[26]發現，酸中毒通過激活 ASIC1a 增加了 BK 通道的電流，進而激活了 NLRP1 炎癥小體，對皮層神經元造成損傷，可能與 DKA 誘導的癲癇發生有關[26]。研究表明，ASIC1a 通過突觸前抑制機制降低海馬神經元釋放神經遞質的概率，而海馬 GABA 能中間神經元的 ASIC1a 電流密度明顯大于 Glu 能錐體神經元，提示激活 ASIC1a 會導致中間神經元釋放 GABA 的概率明顯低于錐體神經元釋放 Glu 的概率，可能會促進癲癇的發生[27-29]。雖然在體和離體研究均證實，ASIC1a 參與癲癇發作的終止[30]，但這并不代表 ASIC1a 不能誘導癲癇發生，結合上述研究可認為 ASIC1a 表達及功能上調促進了癲癇的發生，ASIC1a 的功能在癲癇發作不同階段或不同神經細胞中可能存在差異。實驗表明，胰島素能維持 ASIC1a 在細胞外膜中的低表達，DM 則使神經元外膜中 ASIC1a 的表達及功能上調[31]。據此推測，神經元上 ASIC1a 的表達及功能上調參與了 DM 增加癲癇發病風險的機制。此外，DM 所致腦組織葡萄糖低代謝，可直接引起轉錄因子 TFCP2 的表達減少，繼而引起膜表面 ASIC2a 的表達減少，最終增強了神經元的興奮性以易化癲癇的發生[32]。
2.2 免疫及炎癥因子
腦內的 GABA 是由 Glu 經 GAD 脫羧生成的，所以 GAD 的水平可影響 GABA 的生成。研究發現，T1DM 和癲癇都有 GAD 抗體的升高；與 T1DM 不合并癲癇的患者相比，GADAb 水平在 T1DM 合并癲癇的患者中明顯升高，且 T1DM 合并癲癇患者中的 GADAb 頻率顯著高于單純 T1DM 的患者；高 GADAb 水平的 T1DM 共病癲癇患者可能有起源于顳葉的復雜部分性發作[33, 34]。實驗發現，在 GAD65 基因敲除的小鼠模型中可觀察到癲癇[35]。研究表明，GAD65Ab 存在于 80% 的胰島素依賴型 DM 患者中，胰島素依賴型 DM 患兒血清中的抗 GAD65Ab 水平越高，其所患癲癇的嚴重程度也越高[36]。綜上，GAD 自身抗體介導的 GAD 活性抑制可通過降低 Glu 轉化和（或）干擾 GABA 能神經元對突觸小泡的傳遞，來增加興奮性神經遞質的優勢，從而引起癲癇[37]。DM 還可以通過破壞血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）使腦組織暴露于免疫系統，產生一系列抗腦組織抗體以破壞腦組織，并激活神經膠質細胞，產生明顯的炎癥反應，使神經元興奮性增高。
晚期糖基化終末產物（Advanced glycation end-products，AGEs）是過量的葡萄糖與蛋白質結合的產物，AGEs 在 DM 患者長期高血糖環境下大量堆積，參與 DM 腦病的發生發展。AGEs 受體（Receptor of advanced glycationend-products，RAGE）被認為是負責癲癇炎癥和耐藥性的關鍵分子[38]，AGEs 通過與 RAGE 結合激活 NF-κB 通路，促進一系列炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等的表達，從而輔助或增強癲癇相關的炎癥反應[39]。例如，IL-1β 可增強星形膠質細胞釋放 Glu 并降低 Glu 再攝取[40]；TNF-α 可促進 Glu 的釋放和轉運，并上調 Glu 受體的表達和誘導 GABA 受體的內吞作用，從而增加神經元毒性和興奮性[41]。
DM 繼發癲癇的組織病理學顯示，非酮癥性高血糖所致基底節損傷區存在豐富的帶有或不帶有樹枝狀突起的小膠質細胞，而無斑片狀出血和鈣化，表明高血糖通過活化小膠質細胞來促進癲癇相關的神經炎癥[42]。Jin 等[43]發現，DM 引起的高血糖癥可以引起腦內小膠質細胞增多，激活 NF-κB 信號通路，導致神經元凋亡，有助于癲癇異常網絡的形成。研究發現，IR 使 T2DM 患者發生低脂聯素血癥，長期脂聯素水平低下會持續活化星形膠質細胞和小膠質細胞，通過炎癥反應促進癲癇發生[44]。此外，DM 患者（尤其長期血糖升高）對中樞神經系統感染的易感性會增加，包括細菌（如結核桿菌）、病毒（如皰疹病毒）、真菌（如念珠菌）和寄生蟲（如弓形蟲），通過炎癥和自身免疫反應造成 BBB 完整性受損、神經元興奮性增高、表觀遺傳重編程、神經元壞死和膠質細胞增生等，從而誘導癲癇[45, 46]。
2.3 神經血管單元失穩態
中樞神經系統在結構和功能上的完整性取決于神經活動和腦血流之間的耦聯及 BBB 物質轉運的調控。神經血管單元（Neuro vascular unit，NVU）是由微血管、神經膠質細胞、神經元及細胞外基質組成的動態功能模塊，HVU 完整性的破壞與癲癇的發生存在相關性[47]。研究表明，DM 患者腦血管的自我調節能力較血糖正常者差，易受循環波動的影響[48]。DM 引起的高糖血癥對腦的長期作用，可抑制纖溶系統的活性，增加非酶促糖基化反應，導致動脈粥樣硬化及管腔狹窄，產生 DM 微血管病[49]。因此，高糖環境下的微循環障礙可使腦細胞成為敏感的“癲癇細胞”。研究表明，腦缺血大鼠癲癇的敏感性增強，可能與海馬及額葉皮質的神經元脫失及星形膠質細胞活化增生有關[50]，而 DM 能大大增強腦缺血所誘導的癲癇易感性[51]。實驗發現，腦缺血使 DM 動物癲癇發生率顯著增加，與自噬活性顯著增加有關[51]。
有學者認為，DM 患者血糖水平的變化是 BBB 損傷的前因，血糖升高破壞了 BBB 的功能，從而誘發了一系列 CNS 并發癥[52]。動物實驗和臨床研究均表明，DM 能破壞 BBB 的完整性并增加其通透性[53, 54]。研究指出，BBB 的損傷可引起血清白蛋白的外滲并進入腦組織，進而引起星形膠質細胞激活和增生，且與 BBB 的開放程度呈正比，終而導致癲癇的發生[55]。BBB 的損傷可激活轉化生長因子 β 信號通路，在繼發性癲癇的發生發展中具有重要意義[56]。BBB 上存在 AA 轉運體，可分為酸性、堿性和中性 AA 轉運體。一般情況下，大多數中性和堿性 AA 轉運體可以促進其相關 AA 進入腦組織，但是酸性 AA 轉運體則限制酸性 AA 進入腦組織[57]。當 DM 破壞 BBB 后，大量酸性 AA（Glu 和天冬氨酸）則進入腦內，造成中樞神經系統興奮與抑制的失衡，從而促成癲癇發生。在 BBB 被破壞和腦缺血的前提下，Mn2+可以通過電壓門控 Ca2+通道在神經突觸間傳遞并在神經細胞內沉積，Mn2+的蓄積可能參與 DM 增加癲癇發病風險的機制[42]。
2.4 神經糖代謝和線粒體功能障礙
實驗表明，T1DM 大鼠腦脊液的葡萄糖濃度升高，但腦組織內葡萄糖濃度降低，表明神經細胞攝取葡萄糖的效率下降[58]。臨床發現，DM 患者在 DM 前期就已出現部分腦區的葡萄糖代謝減低[59]。研究證明，大腦葡萄糖低代謝是癲癇發生的早期跡象，其不僅是癲癇的結果，更是癲癇的起始和驅動因素[60]。研究發現，T2DM 伴有大腦皮層、海馬和下丘腦部位的星形膠質細胞糖原水平增加，以及海馬區單羧酸轉運體 2 表達下調，與星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭途經上調有關，而異常糖原代謝可造成星形膠質細胞 Glu 代謝失調，與癲癇的易感性增加有關[61, 62]。Tricò等[63]認為，當 T1DM 合并反復嚴重低血糖時，大腦會增強星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭途徑來攝取乳酸作為能量，從而適應低血糖狀態，但會增加癲癇的發病風險。
高血糖使 DM 大鼠腦線粒體電子傳遞鏈效率受損，使 ATP 含量明顯減少，線粒體功能受損的表現在腦缺血狀態下可放大；低血糖使 DM 大鼠大腦皮質線粒體 ADP 氧化磷酸化與氧耗的比值降低、二磷酸腺苷磷酸化所需時間增加、還原型谷胱甘肽水平降低，低血糖通過限制底物來損傷線粒體功能[64]。IR 可使活性氧化物質增加，并降低抗氧化酶的活性，進而損傷線粒體 DNA 使其功能障礙，并加劇氧化應激以進一步損傷線粒體[65]。另外，AGEs 通過與 RAGE 作用增加了神經細胞內活性氧的水平，從而誘導線粒體功能障礙[58]。故神經元線粒體功能障礙是葡萄糖攝取障礙的結果，而線粒體功能障礙可通過 Na+-K+-ATP 酶缺陷、氧化應激、鈣穩態失調和抑制作用減弱等途徑來增加神經元的興奮性，從而增加癲癇的風險[66]。
3 抗癲癇治療與糖尿病
抗癲癇治療既能誘導和加重 DM，又能延緩 DM 進程。迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）是通過刺激一側頸部迷走神經而治療難治性癲癇的一種手段。實驗證明，刺激頸外迷走神經能降低 DM 動物的血糖水平，而 VNS 卻能抑制胰島素分泌和降低糖耐量，長期應用 VNS 會促進 DM 進展[67, 68]。生酮飲食是治療兒童難治性癲癇的有效手段。針對 T2DM 患者進行生酮飲食可有效降低體重和血糖水平、減少血糖波動、改善 IR 和代謝指標，故生酮飲食能延緩 T2DM 進程，但目前沒有證據表明生酮飲食可以延緩或預防 T1DM 的發生[69, 70]。
藥物治療在癲癇治療中仍占據主體地位。部分抗癲癇藥物對 DM 有保護作用，如托吡酯能改善 IR[71]；多巴噴丁可作為 DM 周圍神經痛的一線用藥[72]；卡馬西平通過降低炎癥反應以維持胰島 β 細胞的功能，延緩 T1DM 的發展[73]；苯巴比妥通過下調磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表達以降低血糖和糖異生作用[74]等。部分抗癲癇藥物會推動 DM 的發展，如苯妥英鈉抑制胰島素釋放和誘發 IR[75]；丙戊酸鈉可通過抑制胰島素介導的葡萄糖攝取而間接增強 IR[76]。此外，地西泮和苯巴比妥的作用機制分別為增加 GABA 介導的氯離子通道開放頻率和延長 GABA 介導的氯離子通道開放時間，但由于持續高血糖的作用，DM 患者腦內 GABA 含量減少，故使得地西泮和苯巴比妥的抗癲癇作用下降[77]。
4 降糖藥物與癲癇
常用降糖藥物按作用機理可分為胰島素及其類似物、雙胍類（如二甲雙胍）、噻唑烷二酮類（如吡格列酮和羅格列酮）、胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑（如 GLP-1 類似物利拉魯肽）、DPP-4 酶抑制劑（如維格列汀）、磺酰脲類（如格列本脲）、格列奈類和 α-葡萄糖苷酶抑制劑等。胰島素在腦內不僅能調節血糖，還能調節突觸可塑性、電生理活動和神經細胞的增殖與凋亡。在癲癇小鼠模型中，小劑量鼻內胰島素給藥可抑制癲癇發作，而大劑量則會增加癲癇發作的頻率[78]。胰島素通過依賴于 MAPK 的信號轉導機制來激活 KATP 和 BK 通道，從而抑制神經元的異常放電[79]。研究表明，受胰島素調節的氨肽酶可上調生長抑素 2A 型受體的表達及功能，從而抑制邊緣葉癲癇的發生[80]。胰島素能通過胰島素樣生長因子-1 受體來增加神經元 ZAG 的表達，進而抑制癲癇樣放電誘導的神經元氧化應激[81]。
二甲雙胍通過改善腦組織氧化損傷、抑制雷帕霉素靶蛋白（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路和細胞凋亡、下調腦源性神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和酪氨酸受體激酶 B（Tropomyosin receptor kinaseB，TrkB）水平等途經發揮抗癲癇作用[82]。吡格列酮通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 和降低腦內炎癥反應來抑制癲癇發作[83]。羅格列酮通過抑制突觸前神經遞質釋放，抑制 NMDA 受體介導的癲癇樣放電[84]。GLP-1 能抑制神經元凋亡和降低 Glu 誘導的神經毒性，還能提高腦內多巴胺水平及其作用，從而抑制癲癇發生[85]。維格列汀通過上調 GLP-1 和 GLP-1R 的表達，抑制大鼠顳葉癲癇的發作[86]。實驗發現，用小劑量格列本脲可以減輕癲癇持續狀態誘導的腦水腫、血腦屏障破壞、神經損害及炎癥[87]。有報道顯示，口服磺脲類藥物對 KCNJ11 基因突變的 DEND 綜合征有效，能改善神經功能和抑制癲癇發作[88]。
5 癲癇共病糖尿病的治療建議
目前尚無癲癇共病 DM 的治療指南。患者平時應注意控制血糖，以此延緩 DM 并發癥的出現，且降糖藥物對癲癇有一定的抑制作用。對于難治性癲癇合并 DM，可以嘗試采用生酮飲食的療法。臨床研究表明，托吡酯聯合卡馬西平治療 DM 合并癲癇患者能減少癲癇發作次數且控制血糖值，提高療效且預防癲癇復發[89]。臨床發現，將胰島素泵聯合咪達唑侖治療 DM 合并癲癇持續狀態效果理想，實驗組 95.6% 的患者有效，咪達唑侖能迅速通過血腦屏障控制癲癇持續狀態，并且對呼吸的抑制作用較弱[90]。
當癲癇發作時，盡量應用對血糖波動和 DM 進展影響較小的藥物，如托吡酯、卡馬西平和咪達唑侖等。當癲癇無法控制且更換藥物仍無效的情況下，應及時檢測血糖、尿糖、尿酮體、腎功能和血電解質；若血糖升高，應及時采取措施降血糖；若出現 DKA 或高血糖高滲狀態（DM 急性并發癥），應在降血糖之前首先進行補液，但要合理掌握量和速度，補液不當容易造成腦水腫。當血糖降至正常時，一般可將非酮癥高血糖性癲癇發作（對抗癲癇藥物不敏感，血糖降至正常即停止）和難治性癲癇合并 DM 相區別。此外，DM 導致 BBB 的損傷，使抗癲癇藥物的腦分布增加，故應該嚴格控制藥物的劑量。癲癇持續狀態時間較長的患者因缺血缺氧而腦水腫明顯，對此應該在血容量補足以及血漿滲透壓和血糖均下降的情況下，適當運用甘露醇、速尿和細胞色素 C，可有利于腦復蘇和改善腦危象。若在未控制好血糖的情況下應用脫水劑控制腦水腫，會加重高滲狀態及細胞內脫水，可能造成患者癲癇頻繁發作及不易控制。