兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS）是一種兒童時期發病的癲癇綜合征，屬于特發性局灶性癲癇，在所有兒童癲癇中約占 8%～23%。其臨床特征為局灶性發作，發作間期腦電圖顯示特征性的中央顳區棘波。目前關于兒童良性癲癇伴中央顳區棘波的病因及最佳診療方案尚未達成明確共識，本文對近年來該病相關研究作一綜述，以期對該疾病的基礎及臨床研究提供一定參考。
引用本文： 束明珠, 石祺, 王小姍. 兒童良性癲癇伴中央顳區棘波的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 335-339. doi: 10.7507/2096-0247.20210054 復制
兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS），其放電部位對應于解剖結構在大腦中央-感覺運動皮質，即 Rolandic 區和顳葉皮質[1]，故又稱為 Rolandic 癲癇（Rolandic epilepsy，RE），是兒童時期最著名和最常見的局灶性癲癇，約占所有兒童癲癇的 8%～23%[2]。2001 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）將其歸為與定位和年齡相關的特發性癲癇[3]。BECTS 臨床表現以局灶性發作為特征，主要為部分運動性發作，意識大多清楚。發作與睡眠密切相關，以入睡后不久及將醒前為多。發作間期腦電圖（EEG）顯示特征性的中央顳區棘波（Centrotemporal spikes，CTS）。BECTS 因其在兒童期高發病率及獨特特征而受到廣泛關注，該病的具體病因、臨床診斷和治療仍然富有挑戰性，本文對 BECTS 相關最新研究和既往經驗進行綜述。
1 流行病學
BECTS 在 0～15 歲兒童中發病率為 10～20/10 萬，在 1～15 歲無熱性驚厥兒童中患病率為 15%。男女比例為 3∶2[4]。發病年齡在 3～14 歲之間，高峰年齡在 7～10 歲[5]。
2 病因
目前對 BECTS 的病因及發病機制尚不明確，但普遍認為與遺傳因素高度相關。有研究統計顯示，9%～59% 的 BECTS 患兒有癲癇陽性家族史[6]。一項伴 CTS 但無癲癇發作的家系研究表明，CTS 呈常染色體顯性遺傳模式并具有年齡依賴性外顯[7]。雖然 CTS 對于 BECTS 的診斷至關重要，但兩者的遺傳方式并無一致性。主流觀點認為，BECTS 呈多基因遺傳模式，但具體的遺傳模式仍未完全明確[6]。目前，已發現多種基因與 BECTS 相關，主要包括：N-甲基-D-天冬氨酸離子能谷氨酸受體 2A（Recombinant glutamate receptor，ionotropic，N-methyl-D-aspartate 2A，GRIN2A）、延伸蛋白復合體 4 亞基（Elongation protein 4，ELP4）、腦源性神經生長因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、鉀離子電壓門控通道亞單位 2 或 3（Potassium channel，voltage-gated，KQT-like subfamily，member2/3，KCNQ2/KCNQ3）、調控神經元雷帕霉素靶蛋白（Mechanistic target of the rapamycin complex 1，mTORC1）信號通路的 DEPDC5（DEP domain containing 5）、神經元特異性剪接因子 RNA 黏附蛋白 fox-1 同系物 1 或 3（RNA binding protein fox-1 homolog1/3，RBFOX1/3）、γ-氨基丁酸受體 A（γ-aminobutyric acid type A receptor，GABAA-R 及 GABRG2）等[8, 9]。其中，GRIN2A 和 ELP4 這兩個基因突變是 BECTS 遺傳學研究的熱點，被認為與該病發病密切相關。N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）作為中樞神經系統中的一種神經遞質門控離子通道，參與調節突觸功能，在大腦發育和功能執行中發揮關鍵作用。GRIN2A 基因位于染色體 16p13.2，編碼 NMDAR 的調節亞基 NR2A。GRIN2A 基因發生突變可導致 NR2A 亞基功能異常，從而影響 NMDAR 發揮正常功能，干擾突觸的信號傳導[10, 11]。多位學者推測，GRIN2A 基因很可能為 BECTS 的致病基因[12]。ELP4 基因位于染色體 11p13，該基因非編碼區突變會對大腦發育產生不良影響，導致神經發育障礙，增加癲癇發作易感性。研究提示 ELP4 基因變異所產生的異常表達會阻礙皮質投射神經元的成熟，與 CTS 相關，但具體的發病機制仍需進一步探索[13]。除 GRIN2A 和 ELP4 外，其他大多數基因最初都是在其他神經系統疾病中被發現，而后在 BECTS 中進行探索，這些基因與 BECTS 的確切關系尚不清楚。
3 臨床表現
BECTS 典型的癲癇發作表現為局灶性發作，包括單側面部感覺-運動癥狀（30%）、口-咽-喉癥狀（Oro-pharyngo-laryngeal symptoms，OPLS）（53%）、語言不能（40%）和唾液分泌過多（30%）[4]。單側面部的感覺運動性發作通常始于單側舌頭和口周出現感覺異常，常表現為嘴角麻木，隨后面部可能發生陣攣性抽動，有時伴有同側口腔的強直性收縮，并可能擴散到同側手。OPLS 是臨床上最常見的發作表現。患兒可出現面頰、牙齒、牙齦、舌頭、咽、喉麻木及感覺異常如干燥、刺痛或僵硬，常伴有口角抽搐、下頜及舌抖動、磨牙、發喉音等[5]。語言不能是由于負責發音的肌肉因強直性收縮而失去協調能力所致的構音障礙，與語言中樞無關。患兒往往并無意識障礙，能理解周圍他人的語言，但自身不能說出一個可理解的詞，并試圖用手勢交流。唾液分泌過多是一種突出的自主神經癥狀，可能與單側面部發作、OPLS 和語言不能有關。
發作有時并不局限于頭面部，也可累及肢體，表現為一側手、前臂、上肢全部或一側上下肢發生感覺異常、陣攣性抽動或強直性收縮等。有些發作甚至可以繼發全身性強直陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS），隨之出現 Todd 麻痹。超過半數（58%）的患兒在發作過程中意識和記憶完全保留，而其余的患兒可能會出現不同程度的意識受損[4]。
約 75% 的 BECTS 發作發生在非快速眼動（Non-rapid eye movement，NREM）睡眠期間，常見于入睡后不久或覺醒前，發作時間短暫，持續約 1～3 min。少數情況下可出現癲癇持續狀態，通常發生在非典型演變的患兒[14]，或者可能由某些抗癲癇藥物（AEDs）誘發，如卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）或拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）[15, 16]。BECTS 發作頻率較低，大多數患兒發作次數在 2～10 次，約 10%～20% 的患兒終生僅發作一次，約 10%～20% 可能會頻繁發作，但通常起病 3～4 年內發作趨于停止，16 歲前幾乎均可停止發作[17]。
4 腦電圖特征
CTS 是 BECTS 重要的 EEG 特征。發作間期特征性 EEG 表現為在正常的背景活動和睡眠結構下，于中央區、顳區出現寬波形、高波幅（100～300 uV）的尖波或棘波，呈雙相波或三相波，隨之常伴有一高大慢波。盡管稱為中央顳區，顯示顳葉受累的發作性表現并不出現在 BECTS 中，術語“中央顳區”僅指棘波地形。CTS 常由困倦和 NREM 睡眠激活，3%～35% 的患兒僅在 NREM 睡眠時出現 CTS[4]。雖然 CTS 為此病 EEG 的特征性表現，但其不具有特異性。CTS 可出現于 2%～3% 的正常學齡兒童，其中不到 10% 會發展為 BECTS[18]。CTS 還可以出現在有或無癲癇發作的各種器質性腦疾病中，如腦部腫瘤、Rett 綜合征、脆性 X 綜合征和局灶性皮質發育不良，也可偶然地在具有各種癥狀的非癲癇兒童中發現，如存在頭痛、語言、行為和學習困難、自閉癥和注意缺陷多動障礙的兒童。
5 診斷
診斷 BECTS 最基本的條件為典型的發作表現和 EEG 特征。另外還包括發病年齡在 3～14 歲以及無神經系統異常，智力正常，顱腦影像學檢查無器質性改變。值得注意的是，少數病例具有相當典型的 BECTS 特征，其在顱腦影像學檢查上也可能發現器質性異常。一項基于中國 BECTS 患兒的多中心研究顯示，在接受影像學檢查的 1 817 例患兒中有 62 例（3.4%）發現了輕度影像學異常，大多為顱內囊腫、白質異常和腦室異常，而這些異常在理論上與癲癇發作無關[19]。然而，隨著當前影像學技術的不斷提高，越來越多的研究指出 BECTS 存在細微的大腦結構異常[20, 21]。
BECTS 發作主要發生在夜間睡眠中，多表現為部分運動性發作且發作頻率少，往往不易察覺，其異常放電也以睡眠期為多。所以，詳盡的病史和睡眠視頻腦電圖（VEEG）在明確診斷時是十分必要的。對于臨床懷疑此病者，應積極進行睡眠 VEEG 監測，以防漏診、誤診。
臨床上 BECTS 引起的相關神經功能障礙常早于該病的診斷，例如語言障礙，其也可隨病情進展出現。有學者甚至推測，語言障礙可能是 BECTS 的前身[22]。另外，已有大量證據表明 BECTS 患兒還存在其他領域的認知功能障礙，如注意力和執行功能，因此，進行神經心理測試以早期識別和評估這些功能障礙，這在 BECTS 的診斷過程和病情分析中也是至關重要的。
6 治療
由于 BECTS 是一種具有年齡依賴性的自限性疾病，其是否需要實施治療一直存在著很大爭議。盡管有研究顯示，大多數 BECTS 患兒無需進行抗癲癇治療[23]，但是本病存在著較大的個體差異性，需要結合患兒的發病年齡、發作頻率和持續時間、發作類型、EEG 特點、認知和行為功能障礙等因素綜合考慮，進行個體化風險-效益評估，以便對適當的治療作出明智的決定。
6.1 治療時機
約 10%～20% 的 BECTS 患兒終生僅有一次發作[19]。有研究者認為，鑒于在 6 個月內出現癲癇復發的發生率高達 67%，患兒在首次出現癲癇發作時就應該接受治療[24]。使用 AEDs 治療可以降低單次不明原因癲癇發作后復發的風險。但是目前而言，對于首次出現癲癇發作的新診斷的 BECTS 患兒，被廣泛采納的建議是若無特殊危險因素不需要立即接受治療，應推遲 AEDs 的使用直至再次發作[25]。而當存在以下因素時，常提示有長期發作及預后不良的風險，應盡早使用 AEDs 治療：① 發病年齡早（≤4 歲）；② 發作頻繁（單月 3 次局灶性發作或 3 個月內兩次全面性發作）；③ 多種發作類型，持續時間長，如反復出現 GTCs 或發生癲癇持續狀態；④ 初始 3 次發作間隔時間短（≤6 個月）；⑤ 日間發作；⑥ 睡眠期間非典型 EEG 異常或特殊 EEG 異常激活；⑦ 發作前存在發育延遲或神經功能障礙。相反，對于那些癲癇發作不頻繁或雖有兩次以上發作，但間隔很長，癥狀輕微以及僅在夜間發作的患兒，往往無需治療。此外，當發病接近自然緩解范圍時，也就是在發病 3～4 年后，16 歲之前，也無必要進行治療。
6.2 治療方案
對于確定需要 AEDs 治療的 BECTS 患兒，選擇何種藥物作為初始治療并不容易確定，目前尚無統一標準。最常用的傳統 AEDs 有丙戊酸鈉（Valproic acid，VPA）和卡馬西平，新型 AEDs 有奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、拉莫三嗪和托吡酯（Topiramate，TPM）。幾乎每種 AED 對 BECTS 均有效。國際抗癲癇聯盟推薦 CBZ 和 VPA 作為初始單藥治療藥物，兩者治療有效性為 C 級證據。另外，加巴噴丁（Gabapentin，GBP）、LEV、OXC 和因舒噻嗪（Sulthiame，STH）的治療有效性為 D 級證據[26]。而國際各國慣例大相徑庭：歐洲將 VPA 作為一線治療，美國將 CBZ 作為一線治療，波蘭將 CBZ 和 LTG 作為一線治療，LEV 和 OXC 作為二線治療，德國、奧地利和以色列則將 STH 作為一線治療。目前國內最常用的 AEDs 是 OXC、VPA、LEV。OXC 和 LEV 單藥有效率高于 VPA，且作為新型 AEDs 其不良反應少、耐受性好、安全性高，國內學者普遍支持將 OXC 和 LEV 作為 BECTS 治療的一線用藥[19]。LEV 可與中樞神經的突觸囊泡蛋白 2A 結合，參與調節神經遞質的釋放，有效抑制腦內癲癇樣放電，從而控制 BECTS 患兒癲癇發作，另外，其可減少亞臨床癲癇樣放電的發作頻率，縮短 P300 潛伏期，改善 BECTS 患兒認知功能[27]。OXC 可阻斷電壓依賴性鈉離子通道和鉀離子通道，抑制神經元異常放電和突觸興奮傳遞。有研究顯示，OXC 單藥治療對 BECTS 患兒認知和神經心理有保護作用，可顯著提高患兒生活質量[28]。新型 AEDs 在臨床上應用于治療 BECTS 具有顯著優勢，值得被進一步關注和研究。原則上 BECTS 應盡可能使用單藥治療，并不主張聯合用藥。大多數 BECTS 患兒單藥治療即可獲得良好療效，而發病年齡早、腦電圖存在雙側放電、NREM 期放電指數高（≥50%）常提示發作控制不良，可能需要聯合用藥，最常用的組合用藥為 VPA 聯合 LEV。
6.3 療程
對于接受 AEDs 治療的 BECTS 患兒，應盡可能縮短治療療程，發作緩解 1～2 年即可考慮減停藥物。EEG 恢復正常往往遲于臨床發作終止，并非停藥的必要條件[13]。另外，AEDs 的使用最好不要超過 16 歲，因為絕大多數患兒在此之前均能得到緩解。
7 預后
BECTS 總體預后良好，絕大多數患兒在 16 歲左右均可緩解，患兒成年后在發展、教育、就業及社會適應性方面沒有明顯不良影響，僅有不到 2% 的病例在成年可能出現失神發作或 GTCS[29]。BECTS 患兒在臨床發作終止后，EEG 的異常放電仍可持續存在，平均 2～3 年，最長可達 6 年，大多在 17～19 歲前 EEG 可恢復正常，其恢復正常與 AEDs 使用無關[30]。
目前大量神經心理學研究顯示，BECTS 患兒亦可產生認知、語言和行為障礙，即便臨床發作消失及 EEG 異常放電緩解后腦功能障礙的影響仍可長期存在[31]。甚至有研究發現其長期的癲癇發作會影響大腦的結構和功能[32]。部分患者還會出現沖動行為和抑郁等情緒障礙。早期識別這些合并癥并進行早期康復和心理教育干預等對防止功能障礙進一步發展和改善患兒的生活質量至關重要。
1%～7% 的 BECTS 可發生非典型演變，表現為負性肌陣攣、不典型失神、口部運動及語言表達障礙等，睡眠中 EEG 可出現癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES），稱之為非典型 BECTS 或 BECTS 變異型[33]。極少數情況下（<1%），甚至發展為更嚴重的綜合征，如睡眠期持續棘慢波（Continuous spike-and-wave during sleep，CSWS）、Landau-Kleffner 綜合征（Landan-Kleffner syndrome，LKS）和非典型兒童良性部分性癲癇（Atypical benign focal epilepsy of childhood，ABFEC）[14]。其發作形式復雜多樣，腦電圖表現不典型，治療難度大，常伴嚴重的認知、語言及行為障礙，往往預后不良。
8 小結和展望
綜上，BECTS 是常見的與遺傳相關的兒童局灶性癲癇，依據典型的發作表現和 EEG 特征可診斷該病。雖然 BECTS 具有自限性，大多數患兒無需接受抗癲癇治療，但仍需結合患兒發病特點綜合考慮治療決策和方案。治療上目前缺乏統一標準，新型 AEDs 的應用似乎獲益更大，需在臨床實踐中進一步關注。該病總體預后良好，部分非典型 BECTS 預后不良。當前越來越多的研究關注 BECTS 的遺傳病因，不斷擴寬其遺傳譜，致力于尋找其致病基因，這對實現靶向治療和精準醫療具有重要意義。
兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS），其放電部位對應于解剖結構在大腦中央-感覺運動皮質，即 Rolandic 區和顳葉皮質[1]，故又稱為 Rolandic 癲癇（Rolandic epilepsy，RE），是兒童時期最著名和最常見的局灶性癲癇，約占所有兒童癲癇的 8%～23%[2]。2001 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）將其歸為與定位和年齡相關的特發性癲癇[3]。BECTS 臨床表現以局灶性發作為特征，主要為部分運動性發作，意識大多清楚。發作與睡眠密切相關，以入睡后不久及將醒前為多。發作間期腦電圖（EEG）顯示特征性的中央顳區棘波（Centrotemporal spikes，CTS）。BECTS 因其在兒童期高發病率及獨特特征而受到廣泛關注，該病的具體病因、臨床診斷和治療仍然富有挑戰性，本文對 BECTS 相關最新研究和既往經驗進行綜述。
1 流行病學
BECTS 在 0～15 歲兒童中發病率為 10～20/10 萬，在 1～15 歲無熱性驚厥兒童中患病率為 15%。男女比例為 3∶2[4]。發病年齡在 3～14 歲之間，高峰年齡在 7～10 歲[5]。
2 病因
目前對 BECTS 的病因及發病機制尚不明確，但普遍認為與遺傳因素高度相關。有研究統計顯示，9%～59% 的 BECTS 患兒有癲癇陽性家族史[6]。一項伴 CTS 但無癲癇發作的家系研究表明，CTS 呈常染色體顯性遺傳模式并具有年齡依賴性外顯[7]。雖然 CTS 對于 BECTS 的診斷至關重要，但兩者的遺傳方式并無一致性。主流觀點認為，BECTS 呈多基因遺傳模式，但具體的遺傳模式仍未完全明確[6]。目前，已發現多種基因與 BECTS 相關，主要包括：N-甲基-D-天冬氨酸離子能谷氨酸受體 2A（Recombinant glutamate receptor，ionotropic，N-methyl-D-aspartate 2A，GRIN2A）、延伸蛋白復合體 4 亞基（Elongation protein 4，ELP4）、腦源性神經生長因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、鉀離子電壓門控通道亞單位 2 或 3（Potassium channel，voltage-gated，KQT-like subfamily，member2/3，KCNQ2/KCNQ3）、調控神經元雷帕霉素靶蛋白（Mechanistic target of the rapamycin complex 1，mTORC1）信號通路的 DEPDC5（DEP domain containing 5）、神經元特異性剪接因子 RNA 黏附蛋白 fox-1 同系物 1 或 3（RNA binding protein fox-1 homolog1/3，RBFOX1/3）、γ-氨基丁酸受體 A（γ-aminobutyric acid type A receptor，GABAA-R 及 GABRG2）等[8, 9]。其中，GRIN2A 和 ELP4 這兩個基因突變是 BECTS 遺傳學研究的熱點，被認為與該病發病密切相關。N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）作為中樞神經系統中的一種神經遞質門控離子通道，參與調節突觸功能，在大腦發育和功能執行中發揮關鍵作用。GRIN2A 基因位于染色體 16p13.2，編碼 NMDAR 的調節亞基 NR2A。GRIN2A 基因發生突變可導致 NR2A 亞基功能異常，從而影響 NMDAR 發揮正常功能，干擾突觸的信號傳導[10, 11]。多位學者推測，GRIN2A 基因很可能為 BECTS 的致病基因[12]。ELP4 基因位于染色體 11p13，該基因非編碼區突變會對大腦發育產生不良影響，導致神經發育障礙，增加癲癇發作易感性。研究提示 ELP4 基因變異所產生的異常表達會阻礙皮質投射神經元的成熟，與 CTS 相關，但具體的發病機制仍需進一步探索[13]。除 GRIN2A 和 ELP4 外，其他大多數基因最初都是在其他神經系統疾病中被發現，而后在 BECTS 中進行探索，這些基因與 BECTS 的確切關系尚不清楚。
3 臨床表現
BECTS 典型的癲癇發作表現為局灶性發作，包括單側面部感覺-運動癥狀（30%）、口-咽-喉癥狀（Oro-pharyngo-laryngeal symptoms，OPLS）（53%）、語言不能（40%）和唾液分泌過多（30%）[4]。單側面部的感覺運動性發作通常始于單側舌頭和口周出現感覺異常，常表現為嘴角麻木，隨后面部可能發生陣攣性抽動，有時伴有同側口腔的強直性收縮，并可能擴散到同側手。OPLS 是臨床上最常見的發作表現。患兒可出現面頰、牙齒、牙齦、舌頭、咽、喉麻木及感覺異常如干燥、刺痛或僵硬，常伴有口角抽搐、下頜及舌抖動、磨牙、發喉音等[5]。語言不能是由于負責發音的肌肉因強直性收縮而失去協調能力所致的構音障礙，與語言中樞無關。患兒往往并無意識障礙，能理解周圍他人的語言，但自身不能說出一個可理解的詞，并試圖用手勢交流。唾液分泌過多是一種突出的自主神經癥狀，可能與單側面部發作、OPLS 和語言不能有關。
發作有時并不局限于頭面部，也可累及肢體，表現為一側手、前臂、上肢全部或一側上下肢發生感覺異常、陣攣性抽動或強直性收縮等。有些發作甚至可以繼發全身性強直陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS），隨之出現 Todd 麻痹。超過半數（58%）的患兒在發作過程中意識和記憶完全保留，而其余的患兒可能會出現不同程度的意識受損[4]。
約 75% 的 BECTS 發作發生在非快速眼動（Non-rapid eye movement，NREM）睡眠期間，常見于入睡后不久或覺醒前，發作時間短暫，持續約 1～3 min。少數情況下可出現癲癇持續狀態，通常發生在非典型演變的患兒[14]，或者可能由某些抗癲癇藥物（AEDs）誘發，如卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）或拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）[15, 16]。BECTS 發作頻率較低，大多數患兒發作次數在 2～10 次，約 10%～20% 的患兒終生僅發作一次，約 10%～20% 可能會頻繁發作，但通常起病 3～4 年內發作趨于停止，16 歲前幾乎均可停止發作[17]。
4 腦電圖特征
CTS 是 BECTS 重要的 EEG 特征。發作間期特征性 EEG 表現為在正常的背景活動和睡眠結構下，于中央區、顳區出現寬波形、高波幅（100～300 uV）的尖波或棘波，呈雙相波或三相波，隨之常伴有一高大慢波。盡管稱為中央顳區，顯示顳葉受累的發作性表現并不出現在 BECTS 中，術語“中央顳區”僅指棘波地形。CTS 常由困倦和 NREM 睡眠激活，3%～35% 的患兒僅在 NREM 睡眠時出現 CTS[4]。雖然 CTS 為此病 EEG 的特征性表現，但其不具有特異性。CTS 可出現于 2%～3% 的正常學齡兒童，其中不到 10% 會發展為 BECTS[18]。CTS 還可以出現在有或無癲癇發作的各種器質性腦疾病中，如腦部腫瘤、Rett 綜合征、脆性 X 綜合征和局灶性皮質發育不良，也可偶然地在具有各種癥狀的非癲癇兒童中發現，如存在頭痛、語言、行為和學習困難、自閉癥和注意缺陷多動障礙的兒童。
5 診斷
診斷 BECTS 最基本的條件為典型的發作表現和 EEG 特征。另外還包括發病年齡在 3～14 歲以及無神經系統異常，智力正常，顱腦影像學檢查無器質性改變。值得注意的是，少數病例具有相當典型的 BECTS 特征，其在顱腦影像學檢查上也可能發現器質性異常。一項基于中國 BECTS 患兒的多中心研究顯示，在接受影像學檢查的 1 817 例患兒中有 62 例（3.4%）發現了輕度影像學異常，大多為顱內囊腫、白質異常和腦室異常，而這些異常在理論上與癲癇發作無關[19]。然而，隨著當前影像學技術的不斷提高，越來越多的研究指出 BECTS 存在細微的大腦結構異常[20, 21]。
BECTS 發作主要發生在夜間睡眠中，多表現為部分運動性發作且發作頻率少，往往不易察覺，其異常放電也以睡眠期為多。所以，詳盡的病史和睡眠視頻腦電圖（VEEG）在明確診斷時是十分必要的。對于臨床懷疑此病者，應積極進行睡眠 VEEG 監測，以防漏診、誤診。
臨床上 BECTS 引起的相關神經功能障礙常早于該病的診斷，例如語言障礙，其也可隨病情進展出現。有學者甚至推測，語言障礙可能是 BECTS 的前身[22]。另外，已有大量證據表明 BECTS 患兒還存在其他領域的認知功能障礙，如注意力和執行功能，因此，進行神經心理測試以早期識別和評估這些功能障礙，這在 BECTS 的診斷過程和病情分析中也是至關重要的。
6 治療
由于 BECTS 是一種具有年齡依賴性的自限性疾病，其是否需要實施治療一直存在著很大爭議。盡管有研究顯示，大多數 BECTS 患兒無需進行抗癲癇治療[23]，但是本病存在著較大的個體差異性，需要結合患兒的發病年齡、發作頻率和持續時間、發作類型、EEG 特點、認知和行為功能障礙等因素綜合考慮，進行個體化風險-效益評估，以便對適當的治療作出明智的決定。
6.1 治療時機
約 10%～20% 的 BECTS 患兒終生僅有一次發作[19]。有研究者認為，鑒于在 6 個月內出現癲癇復發的發生率高達 67%，患兒在首次出現癲癇發作時就應該接受治療[24]。使用 AEDs 治療可以降低單次不明原因癲癇發作后復發的風險。但是目前而言，對于首次出現癲癇發作的新診斷的 BECTS 患兒，被廣泛采納的建議是若無特殊危險因素不需要立即接受治療，應推遲 AEDs 的使用直至再次發作[25]。而當存在以下因素時，常提示有長期發作及預后不良的風險，應盡早使用 AEDs 治療：① 發病年齡早（≤4 歲）；② 發作頻繁（單月 3 次局灶性發作或 3 個月內兩次全面性發作）；③ 多種發作類型，持續時間長，如反復出現 GTCs 或發生癲癇持續狀態；④ 初始 3 次發作間隔時間短（≤6 個月）；⑤ 日間發作；⑥ 睡眠期間非典型 EEG 異常或特殊 EEG 異常激活；⑦ 發作前存在發育延遲或神經功能障礙。相反，對于那些癲癇發作不頻繁或雖有兩次以上發作，但間隔很長，癥狀輕微以及僅在夜間發作的患兒，往往無需治療。此外，當發病接近自然緩解范圍時，也就是在發病 3～4 年后，16 歲之前，也無必要進行治療。
6.2 治療方案
對于確定需要 AEDs 治療的 BECTS 患兒，選擇何種藥物作為初始治療并不容易確定，目前尚無統一標準。最常用的傳統 AEDs 有丙戊酸鈉（Valproic acid，VPA）和卡馬西平，新型 AEDs 有奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、拉莫三嗪和托吡酯（Topiramate，TPM）。幾乎每種 AED 對 BECTS 均有效。國際抗癲癇聯盟推薦 CBZ 和 VPA 作為初始單藥治療藥物，兩者治療有效性為 C 級證據。另外，加巴噴丁（Gabapentin，GBP）、LEV、OXC 和因舒噻嗪（Sulthiame，STH）的治療有效性為 D 級證據[26]。而國際各國慣例大相徑庭：歐洲將 VPA 作為一線治療，美國將 CBZ 作為一線治療，波蘭將 CBZ 和 LTG 作為一線治療，LEV 和 OXC 作為二線治療，德國、奧地利和以色列則將 STH 作為一線治療。目前國內最常用的 AEDs 是 OXC、VPA、LEV。OXC 和 LEV 單藥有效率高于 VPA，且作為新型 AEDs 其不良反應少、耐受性好、安全性高，國內學者普遍支持將 OXC 和 LEV 作為 BECTS 治療的一線用藥[19]。LEV 可與中樞神經的突觸囊泡蛋白 2A 結合，參與調節神經遞質的釋放，有效抑制腦內癲癇樣放電，從而控制 BECTS 患兒癲癇發作，另外，其可減少亞臨床癲癇樣放電的發作頻率，縮短 P300 潛伏期，改善 BECTS 患兒認知功能[27]。OXC 可阻斷電壓依賴性鈉離子通道和鉀離子通道，抑制神經元異常放電和突觸興奮傳遞。有研究顯示，OXC 單藥治療對 BECTS 患兒認知和神經心理有保護作用，可顯著提高患兒生活質量[28]。新型 AEDs 在臨床上應用于治療 BECTS 具有顯著優勢，值得被進一步關注和研究。原則上 BECTS 應盡可能使用單藥治療，并不主張聯合用藥。大多數 BECTS 患兒單藥治療即可獲得良好療效，而發病年齡早、腦電圖存在雙側放電、NREM 期放電指數高（≥50%）常提示發作控制不良，可能需要聯合用藥，最常用的組合用藥為 VPA 聯合 LEV。
6.3 療程
對于接受 AEDs 治療的 BECTS 患兒，應盡可能縮短治療療程，發作緩解 1～2 年即可考慮減停藥物。EEG 恢復正常往往遲于臨床發作終止，并非停藥的必要條件[13]。另外，AEDs 的使用最好不要超過 16 歲，因為絕大多數患兒在此之前均能得到緩解。
7 預后
BECTS 總體預后良好，絕大多數患兒在 16 歲左右均可緩解，患兒成年后在發展、教育、就業及社會適應性方面沒有明顯不良影響，僅有不到 2% 的病例在成年可能出現失神發作或 GTCS[29]。BECTS 患兒在臨床發作終止后，EEG 的異常放電仍可持續存在，平均 2～3 年，最長可達 6 年，大多在 17～19 歲前 EEG 可恢復正常，其恢復正常與 AEDs 使用無關[30]。
目前大量神經心理學研究顯示，BECTS 患兒亦可產生認知、語言和行為障礙，即便臨床發作消失及 EEG 異常放電緩解后腦功能障礙的影響仍可長期存在[31]。甚至有研究發現其長期的癲癇發作會影響大腦的結構和功能[32]。部分患者還會出現沖動行為和抑郁等情緒障礙。早期識別這些合并癥并進行早期康復和心理教育干預等對防止功能障礙進一步發展和改善患兒的生活質量至關重要。
1%～7% 的 BECTS 可發生非典型演變，表現為負性肌陣攣、不典型失神、口部運動及語言表達障礙等，睡眠中 EEG 可出現癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES），稱之為非典型 BECTS 或 BECTS 變異型[33]。極少數情況下（<1%），甚至發展為更嚴重的綜合征，如睡眠期持續棘慢波（Continuous spike-and-wave during sleep，CSWS）、Landau-Kleffner 綜合征（Landan-Kleffner syndrome，LKS）和非典型兒童良性部分性癲癇（Atypical benign focal epilepsy of childhood，ABFEC）[14]。其發作形式復雜多樣，腦電圖表現不典型，治療難度大，常伴嚴重的認知、語言及行為障礙，往往預后不良。
8 小結和展望
綜上，BECTS 是常見的與遺傳相關的兒童局灶性癲癇，依據典型的發作表現和 EEG 特征可診斷該病。雖然 BECTS 具有自限性，大多數患兒無需接受抗癲癇治療，但仍需結合患兒發病特點綜合考慮治療決策和方案。治療上目前缺乏統一標準，新型 AEDs 的應用似乎獲益更大，需在臨床實踐中進一步關注。該病總體預后良好，部分非典型 BECTS 預后不良。當前越來越多的研究關注 BECTS 的遺傳病因，不斷擴寬其遺傳譜，致力于尋找其致病基因，這對實現靶向治療和精準醫療具有重要意義。