新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）目前仍在世界范圍內呈現大流行的趨勢，隨著病毒的肆意蔓延及迅速變異，針對新冠病毒的疫苗研發工作也在不斷深入。癲癇患者作為新冠疫苗的慎用人群，其適用條件的探究也在隨著患者需求的增加而日漸清晰。目前已有相關指南對癲癇患者能否接種新冠疫苗給出初步建議，但針對患者個體情況的具體應用條件尚未明確。現有研究表明，目前已上市投入使用的疫苗中，接種后的神經系統不良反應雖存在，但癲癇患者并非疫苗接種的絕對禁忌人群。本文主要就新型冠狀病毒疫苗針對癲癇患者的具體適用條件及相關建議作一綜述。
引用本文： 劉家琪, 楊逸昊, 王勝, 童婧怡, 馬琳, 蔡毅, 李其富. 新型冠狀病毒疫苗與癲癇相關研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(4): 327-334. doi: 10.7507/2096-0247.20210053 復制
自 2019 年 12 月于我國湖北省武漢市發現多起病毒性肺炎病例至今，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）以其蔓延迅速的特點，形成了全世界范圍內的大流行。面對突如其來的疫情，我國積極開展了病毒研究以及疫苗研發的相關工作，為推動全世界共同抗疫進程做出了巨大的貢獻。目前已有三種不同類型的新冠疫苗在大眾的矚目下先后問世且備受關注。然而，由于個體之間存在一定的體質差異，其擔憂自身是否滿足接種條件的現象越發普遍。
與此同時，在眾多的慢性疾病當中，癲癇作為中樞神經系統最為常見的腦部慢性疾病之一，在全球范圍內的患者數量約達七千萬，但由于目前仍然缺乏新冠疫苗針對癲癇相關疾病科學而準確的臨床試驗，以及實驗室試驗的相關數據及專業分析，因此癲癇患者被列為新冠疫苗接種的慎用對象。
針對以上現狀，本文根據已有文獻及相關指南對現有的不同類型新冠疫苗的研究現狀以及癲癇患者如何選擇是否接種新冠疫苗作一綜述，以期為新冠疫苗后期的改良工作以及臨床工作者與癲癇患者提供參考。
1 新型冠狀病毒
COVID-19 作為冠狀病毒大家族中的一員，同樣具有極具特色的冠狀結構（圖 1），其外層由刺突糖蛋白（S-蛋白）、膜糖蛋白（E-蛋白）以及小包膜糖蛋白（M-蛋白）構成，其中 S-蛋白作為宿主及抗體的靶蛋白，承擔著與受體結合并與膜融合的任務，E-蛋白主要對于影響病毒的感染性起一定程度的作用，與此同時，M-蛋白與 E-蛋白相互作用，賦予 COVID-19 冠狀外殼特定的功能結構。COVID-19 的內核主要由兩部分組成，一部分為螺旋核衣殼蛋白（N-蛋白），主要參與病毒的感染、復制以及包裝等過程，另一部分為其基因組，為一條正向單鏈 RNA，作為新型冠狀病毒的遺傳物質，其特性使得冠狀病毒的復制過程由于不具有 DNA 的糾錯功能而容易發生突變，這也是針對冠狀病毒生物特性進行深入研究以及新冠疫苗的開發過程中正在不斷攻克的難題之一。
圖1
SARS-CoV-2 結構示意圖
2 新型冠狀病毒疫苗研究進展
目前，根據已知的 COCID-19 的生物學特性，針對新型冠狀病毒疫苗的研究仍在繼續并不斷深入。當前，我國境內附條件批準上市并已投入使用的疫苗主要為滅活疫苗（北京科興中維生物技術有限公司（Vero 細胞）、國藥集團中國生物（北京公司、武漢公司））、腺病毒載體疫苗（康希諾生物（5 型腺病毒載體））以及重組亞單位疫苗（CHO 細胞）（中國科學院微生物研究所與安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司共同研制），美國、英國、俄羅斯、印度等各國也已先后將多種新冠疫苗附條件緊急投入使用（圖 2）。截至 2021 年 5 月 4 日，據世界衛生組織官方發布數據顯示，全球累計報告接種新冠病毒疫苗 1 170 942 729 劑次。
圖2
新型冠狀病毒疫苗主要研發路徑及當前全球主要上市疫苗種類
2.1 滅活疫苗
滅活疫苗，其原理為將其所針對的細菌或病毒首先進行培養，之后通過加熱或使用化學試劑（通常是福爾馬林）的方式對其進行滅活進而制備成疫苗。作為疫苗制備最傳統的經典技術路線，滅活疫苗具有制備方法簡單迅速、安全性高、易于保存、方便運輸等優點，對于不具備疫苗制備條件的偏遠地區存在一定的優勢，但與此同時，也具有接種劑量大、免疫期短、免疫途徑單一等不足之處。
一項基于 990 例從出生至 2 歲期間的嬰幼兒接種滅活疫苗后出現癲癇發作的相關醫療數據的研究表明，患兒接種疫苗后出現癲癇發作，大多數情況下是由于基因或腦部相關結構存在缺陷導致，其中包括一些既往存在某種腦病或存在良性腦部病史且預后良好的患兒。該研究所涉及的樣本來源于 1997 年至 2006 年向荷蘭國家公共衛生與環境研究所（National Institute for Public Health and Environment）所報告的相關數據，研究者通過對其進行回顧性研究對患兒接種后癲癇發作的根本原因進行了分析，以此表明滅活疫苗本身并非誘發癲癇的直接原因[1]，為證明滅活疫苗對于癲癇患者具有一定安全性提供了有效證據。與此同時，我國一項基于研究 18~59 歲健康成年人接種新冠滅活疫苗安全性及有效性的隨機對照雙盲試驗結果表明，接種滅活疫苗后的志愿者人群中未見明顯劑量相關的安全問題，與其他類型疫苗如病毒載體疫苗或核酸疫苗等類型疫苗相比較，其受種者接種后發熱的出現概率更低，并肯定了滅活疫苗具有一定的保護作用，但仍需進行長期隨訪與觀察[2]。
2.2 重組病毒載體疫苗
重組病毒載體疫苗在當前階段針對新型冠狀病毒的研發成果主要為重組腺病毒載體疫苗，此種疫苗以腺病毒為載體，通過將新冠病毒當中的特征蛋白—S-蛋白與腺病毒重組，使得疫苗接種后機體相應的免疫細胞能夠產生針對新型冠狀病毒的抗體，激活粘膜免疫，并保存一定量的記憶性免疫細胞，當新型冠狀病毒真正入侵機體時，即可通過激活多種免疫途徑對受種者進行保護。作為一種新型基因工程疫苗，重組病毒載體疫苗具有高表達、易于儲存、接種方式靈活等優勢，可通過肌肉注射或鼻腔接種，相對于滅活疫苗而言，此種疫苗能夠在無需添加佐劑的情況下，通過同時激活細胞免疫及體液免疫的途徑對機體進行保護，在一定程度上減少了不良反應發生的可能性，但作為載體的腺病毒也存在一定的局限性，其感染范圍廣泛、缺乏靶向性的特征將可能引發機體對于腺病毒的天然免疫從而影響疫苗的免疫效果。
ClinicalTrial 中一項關于重組腺病毒 5 型載體 COVID-19 疫苗在 18 歲以上健康成年人中的免疫原性和安全性的隨機雙盲對照 Ⅱ 期臨床試驗，探究了腺病毒載體疫苗的安全劑量，并指出大多數受種者可以在單次免疫后引起明顯的免疫反應，為該疫苗進行 Ⅲ 期臨床試驗奠定了基礎，也為證明病毒載體疫苗的安全性提供了有效依據[3]。
2.3 重組蛋白疫苗
重組蛋白疫苗是通過基因工程的方式將病原體最有效的抗原成分進行體外表達之后制備而成的疫苗。新型冠狀病毒的重組蛋白疫苗其本質是根據新冠病毒的 S-蛋白和 M-蛋白人工合成 S-蛋白和 M-蛋白混合體，能夠在一定程度上保證疫苗的安全性。重組蛋白疫苗與其他類型疫苗具有相似的優勢，主要區別在于其制備過程需要尋找良好的表達系統，這也正是當前階段重組蛋白疫苗研發人員正在研究解決的關鍵問題之一。
目前我國關于新型冠狀病毒重組蛋白疫苗的相關臨床試驗主要圍繞 sf9 細胞以及 CHO 細胞兩種類型進行，其中由中國科學院微生物研究所及安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司共同研制的重組亞單位疫苗（CHO 細胞）于 2021 年 3 月 19 日被批準附條件緊急使用。目前，美國 NOVAVAX 公司研制的候選疫苗 NVX-CoV2373 的 Ⅰ 期和 Ⅰ/Ⅱ 期試驗的公開數據表明，未發現神經系統不良反應，并僅報告了一名短暫性發熱患者[4]。
2.4 核酸疫苗
核酸疫苗主要分為 DNA 疫苗以及 RNA 疫苗兩種類型，其中 DNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 DNA 鏈條，使用電穿孔技術瞬時提高細胞膜的通透性幫助 DNA 鏈條入核，之后復制出 mRNA 并出核，以此方式在受種者體內制造出更多新冠病毒的 S 蛋白，導致人體內的抗原呈遞細胞對新冠病毒進行識別，從而激活細胞免疫及體液免疫途徑，從而實現其保護功能。RNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 RNA 鏈條，并將其包裹在脂質中，其發揮作用的機制與 DNA 疫苗基本相同。與其他疫苗相比，核酸疫苗較為突出的優勢在于核酸疫苗與其他疫苗存在較多共同的理化特性，為制備聯合疫苗提供了可能，可使受種者減少免疫次數。提示了核酸疫苗存在對于低齡接種者的優勢。但與此同時，尤其對于癲癇患者而言，mRNA 由于其本身的不穩定性所帶來的疫苗接種后發熱的風險同樣值得關注，但目前針對這一問題仍然缺乏相關的臨床試驗數據，核酸疫苗接種后的自身免疫反應仍需進行進一步的觀察。
當前階段在 Clinical Trial 中已注冊并正在進行的有關核酸疫苗的臨床試驗以 mRNA 疫苗為主，據《新英格蘭雜志》所報道的相關研究數據顯示，以 21 天為間隔時間，接種兩劑輝瑞（Pfizer）/BioNTech 聯合開發的新冠疫苗 BNT162b2，可對 16 歲及以上的人群針對 COVID-19 達到 95%的保護率[5]。同時由于該研究結果基于較大樣本量得出，因此也彌補了臨床試驗難以評估特定亞組人群中疫苗效果的問題，為癲癇患者及其他特殊人群安全接種新冠疫苗提供了更多的可能性。
3 新型冠狀病毒疫苗與癲癇
截至 2021 年 5 月 6 日，將“COVID-19 OR SARS-CoV-2”以及“Vaccine OR Vaccination”分別作為“Condition or disease”以及“Intervention/Treatment”的檢索詞，在 Clinical Trial 中可檢索到 443 項針對不同人群以及不同種類新冠疫苗安全性及有效性的臨床試驗。其中，以試驗排除標準中未注明“排除癲癇病史或家族史患者”以及“存在任何醫學專業人員認為可能影響試驗結果的慢性病患者或其他情況”作為納入標準，可收集到 41 項可能與癲癇患者相關的臨床試驗。其中包含 Ⅰ～Ⅳ 期各階段臨床試驗，涉及滅活疫苗、重組病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗以及核酸疫苗等不同疫苗種類。試驗樣本含量設置在 26～36 500 人不等，受試者涵蓋所有年齡階段人群，包括癲癇發作已控制或未控制的患者群體以及 18 歲以下的癲癇患兒。其中涉及 18 歲以下年齡組人群的試驗共 5 項，部分試驗排除了有高熱驚厥發作史或正在發作的患兒（表 1）。在 41 項新冠疫苗臨床試驗中，根據已有文獻，除短暫的局部或全身反應外，當前階段各項試驗各年齡組均尚未報告與接種疫苗明確有關的癲癇發作或相關嚴重不良反應，并提供了證明疫苗安全性及有效性的相關指標及數據統計結果。因此，尚無充分證據證明癲癇患者接種新冠疫苗存在較大風險。
表1
部分納入癲癇患者的新冠疫苗臨床試驗
一項用以評估 BBV152 滅活疫苗的功效及其安全性的隨機雙盲多中心臨床試驗（NCT04471519）結果表明，在 Ⅰ 期臨床試驗涉及到的 375 名 12～65 歲年齡階段的受試者中，僅有 62 名受試者出現了輕度或中度不良反應。其中實驗組 52 例（17%），對照組 10 例（13%），其中包括 17 例注射部位疼痛（5%）、13 例頭痛（3%）、11 例疲勞感（3%）、9 例發熱（2%）以及 7 例惡心嘔吐（2%）。該試驗在實驗組中設置了三種不同疫苗制劑，分別為 Algel-IMDG 3 μg、Algel-IMDG 6 μg 以及 Algel 6 μg，各組受試者血清轉化率分別為 87.9%、91.9% 和 82.8%.同時，該 Ⅰ 期試驗報告了一例與發熱有關的嚴重不良反應，該受試者入院后被確診為新冠患者，經治療后好轉出院，并確定其不良反應與該疫苗無關[6]。此外，其余接種疫苗的所有受試者在3個月后的隨訪中均可監測到保持了較高的抗體水平。根據 Ⅰ 期試驗的結果，該疫苗選取 Algel-IMDG 3μg 及 Algel-IMDG 6μg 進行 Ⅱ 期試驗，其中期試驗結果當中接種 Algel-IMDG 6μg 制劑受試者的抗體滴度明顯高于接種 Algel-IMDG 3μg 制劑的受試者，證明了該疫苗具有較好的反應原性。同時，Ⅱ 期試驗過程中未報告任何嚴重的不良事件，證明了該疫苗的安全性[7]。
值得注意的是，在眾多國家已上市使用的新冠疫苗當中，在牛津-阿斯利康研制的 AZD1222 疫苗的 Ⅲ 期臨床試驗附表當中報告了1例注射后強直性陣攣的個案，但并未在正文部分對該不良事件進行詳細闡述，同時該試驗納入標準中未明確注明“納入癲癇患者”，且排除標準中包含“患有任何研究者認為可能影響試驗結果的疾病”，因此該試驗未被納入與癲癇患者相關的 41 項試驗當中，并且其發生是否與疫苗注射有關以及該受種者本身是否患有癲癇相關疾病或疾病史目前仍不清楚[8]。此外，中國、英國、美國、印度、俄羅斯等國家目前所使用的大部分疫苗均正在進行或已結束 Ⅲ 期試驗，并通過相關數據證明了其較好的安全性及有效性[9-11]。美國強生集團所研制的新冠疫苗 Ad26.COV2.S 與印度巴拉特生物技術公司研制的 BBV152 新冠疫苗以及中國國藥集團研制的 BBIBP-CorV 新冠疫苗在近期發表的 Ⅰ/Ⅱ 期相關結果當中同樣未見癲癇相關不良事件的報告[12-14]。俄羅斯“矢量”研究中心所研制的新冠疫苗 EpiVacCorona 目前仍處于 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗階段，尚無相關最佳循證依據。
同時，國際抗癲癇聯盟專家共識指出，雖然目前尚無證據提示癲癇疾病將特異性升高新冠疫苗接種后出現不良反應的風險，但對于癲癇患者而言，感染新型冠狀病毒所帶來的風險遠遠高于注射新冠疫苗可能帶來的不良反應。因此，癲癇疾病并非新冠疫苗的絕對禁忌癥，在臨床循證依據科學充分的情況下，癲癇患者對于是否接種疫苗應當持有積極樂觀的態度。
3.1 癲癇患者與新冠疫苗
由于患有未控制的癲癇和其他嚴重神經系統疾病者（如橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合癥、脫髓鞘疾病等）目前仍為接種禁忌人群，因此，判斷癲癇的控制與否是癲癇患者是否選擇接種新冠疫苗的重要依據。
從理論角度出發，判斷患者癲癇癥狀的控制與否應當通過長期觀察從而得出結論，然而在實際的臨床工作當中并不完全適用。因此，通常將患者發作間期的延長作為判斷癲癇是否已被控制的重要指標，一般認為，藥物治療前最長發作間期時長的三倍時間或 12 個月無發作（取時間更長的一項作為標準），就可認為該藥治療后發作完全控制[15]。這一觀點為從臨床角度判斷癲癇是否被控制提供了較為量化的指標。此外，部分年齡依賴性癲癇綜合癥患者在其年齡超過發病高峰年齡，且未出現任何形式的發作時，可考慮認為該患者癲癇已被控制。
值得注意的是，新冠疫苗在接種后可能出現發熱的現象，這一不良反應或在部分患者中導致其癇性發作閾值降低，因此建議在接種疫苗后 48 h（或發熱期間）使用適當劑量的解熱鎮痛藥物將在一定程度上降低這一風險，但尚無科學準確的數據分析為其提供依據。
3.2 特殊年齡癲癇患者與新冠疫苗
在第一批新冠疫苗附條件投入使用初期，由于臨床試驗數據的缺乏，僅將建議接種年齡限制在 18~59 歲年齡階段，之后隨著不同種類疫苗各項臨床試驗工作的繼續開展，我國新冠病毒疫苗的接種對象年齡范圍擴大至 18 周歲及以上人群，但由于目前已有的疫苗仍尚未獲得用于 18 歲以下人群的臨床試驗數據，因此暫不推薦接種。
目前，世界各國正在積極開展關于不同類型新冠疫苗的相關試驗，試驗同時涉及到 18 周歲以下人群對于疫苗的耐受性、安全性以及有效性等相關指標，由于各項臨床試驗依然處于未完成狀態，因此目前仍缺乏相關臨床依據，然而低年齡組人群的新冠疫苗接種問題同樣值得討論。
一些西方國家的學者認為，不應將病情穩定的驚厥、癲癇或其他原因導致的腦病等神經系統疾病列為兒童接種疫苗的禁忌證[16]。一項于 2003 年—2009 年期間在丹麥進行的基于 378 834 名兒童的大型隊列研究表明，接種疫苗后的兒童，與未接種疫苗的兒童相比較，其患癲癇或誘發癲癇的風險與未接種疫苗的兒童相比無統計學差異，即接種疫苗的兒童癲癇發作的風險并未增加[1]。
與此同時，在我國，通常認為 6 個月及以上未發作的兒童癲癇患者（可被認為癲癇已控制），無論是否服用抗癲癇藥物或有癲癇家族史，均可接種所有疫苗[17]。研究表明，嬰幼兒及兒童接種百白破疫苗后引發的熱性驚厥與未接種疫苗情況下的熱性驚厥十分相似，并且可能與疫苗導致的發熱有關，暫無證據表明接種常規疫苗會導致嬰幼兒或兒童患癲癇性腦病的風險增加，疫苗作為保護受種者免受感染性疾病侵襲的重要手段應當在有條件的情況下被充分信任[18]。這一觀點為探索癲癇患兒能否接種新冠疫苗以及接種新冠疫苗的具體條件奠定了理論基礎，也為癲癇患兒有望盡早接種新冠疫苗提供了一定的理論依據。此外，部分納入癲癇患兒的新冠疫苗相關臨床試驗中，目前未見因接種疫苗誘發患兒癲癇發作的相關嚴重不良反應報告，因此尚無科學證據表明接種新冠疫苗對于癲癇患兒是有風險的。
4 小結與展望
綜上，新冠疫苗的研發將會隨著時間的推進逐步解決當前存在的不足，并根據疫苗的臨床應用效果對其不斷進行改進和完善，以滿足不同受種群體由于自身條件狀況不同而產生的需求，從而保證更多數量的群體能夠得到疫苗途徑的保護。
目前已有的各項臨床試驗中，不乏未將癲癇患者列入排除標準的隊列研究。癲癇患者作為同樣對于新冠疫苗有需求的群體，應當秉持積極樂觀且客觀謹慎的態度，在有科學依據的基礎上對自身情況進行系統且專業的評估后進行接種。面對當前疫情環境下的種種機遇與挑戰，期待的新冠疫苗更多研究成果出現，為癲癇患者在面對是否接種新冠疫苗的選擇時提供更加科學有效的臨床循證依據。
自 2019 年 12 月于我國湖北省武漢市發現多起病毒性肺炎病例至今，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）以其蔓延迅速的特點，形成了全世界范圍內的大流行。面對突如其來的疫情，我國積極開展了病毒研究以及疫苗研發的相關工作，為推動全世界共同抗疫進程做出了巨大的貢獻。目前已有三種不同類型的新冠疫苗在大眾的矚目下先后問世且備受關注。然而，由于個體之間存在一定的體質差異，其擔憂自身是否滿足接種條件的現象越發普遍。
與此同時，在眾多的慢性疾病當中，癲癇作為中樞神經系統最為常見的腦部慢性疾病之一，在全球范圍內的患者數量約達七千萬，但由于目前仍然缺乏新冠疫苗針對癲癇相關疾病科學而準確的臨床試驗，以及實驗室試驗的相關數據及專業分析，因此癲癇患者被列為新冠疫苗接種的慎用對象。
針對以上現狀，本文根據已有文獻及相關指南對現有的不同類型新冠疫苗的研究現狀以及癲癇患者如何選擇是否接種新冠疫苗作一綜述，以期為新冠疫苗后期的改良工作以及臨床工作者與癲癇患者提供參考。
1 新型冠狀病毒
COVID-19 作為冠狀病毒大家族中的一員，同樣具有極具特色的冠狀結構（圖 1），其外層由刺突糖蛋白（S-蛋白）、膜糖蛋白（E-蛋白）以及小包膜糖蛋白（M-蛋白）構成，其中 S-蛋白作為宿主及抗體的靶蛋白，承擔著與受體結合并與膜融合的任務，E-蛋白主要對于影響病毒的感染性起一定程度的作用，與此同時，M-蛋白與 E-蛋白相互作用，賦予 COVID-19 冠狀外殼特定的功能結構。COVID-19 的內核主要由兩部分組成，一部分為螺旋核衣殼蛋白（N-蛋白），主要參與病毒的感染、復制以及包裝等過程，另一部分為其基因組，為一條正向單鏈 RNA，作為新型冠狀病毒的遺傳物質，其特性使得冠狀病毒的復制過程由于不具有 DNA 的糾錯功能而容易發生突變，這也是針對冠狀病毒生物特性進行深入研究以及新冠疫苗的開發過程中正在不斷攻克的難題之一。
圖1
SARS-CoV-2 結構示意圖
2 新型冠狀病毒疫苗研究進展
目前，根據已知的 COCID-19 的生物學特性，針對新型冠狀病毒疫苗的研究仍在繼續并不斷深入。當前，我國境內附條件批準上市并已投入使用的疫苗主要為滅活疫苗（北京科興中維生物技術有限公司（Vero 細胞）、國藥集團中國生物（北京公司、武漢公司））、腺病毒載體疫苗（康希諾生物（5 型腺病毒載體））以及重組亞單位疫苗（CHO 細胞）（中國科學院微生物研究所與安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司共同研制），美國、英國、俄羅斯、印度等各國也已先后將多種新冠疫苗附條件緊急投入使用（圖 2）。截至 2021 年 5 月 4 日，據世界衛生組織官方發布數據顯示，全球累計報告接種新冠病毒疫苗 1 170 942 729 劑次。
圖2
新型冠狀病毒疫苗主要研發路徑及當前全球主要上市疫苗種類
2.1 滅活疫苗
滅活疫苗，其原理為將其所針對的細菌或病毒首先進行培養，之后通過加熱或使用化學試劑（通常是福爾馬林）的方式對其進行滅活進而制備成疫苗。作為疫苗制備最傳統的經典技術路線，滅活疫苗具有制備方法簡單迅速、安全性高、易于保存、方便運輸等優點，對于不具備疫苗制備條件的偏遠地區存在一定的優勢，但與此同時，也具有接種劑量大、免疫期短、免疫途徑單一等不足之處。
一項基于 990 例從出生至 2 歲期間的嬰幼兒接種滅活疫苗后出現癲癇發作的相關醫療數據的研究表明，患兒接種疫苗后出現癲癇發作，大多數情況下是由于基因或腦部相關結構存在缺陷導致，其中包括一些既往存在某種腦病或存在良性腦部病史且預后良好的患兒。該研究所涉及的樣本來源于 1997 年至 2006 年向荷蘭國家公共衛生與環境研究所（National Institute for Public Health and Environment）所報告的相關數據，研究者通過對其進行回顧性研究對患兒接種后癲癇發作的根本原因進行了分析，以此表明滅活疫苗本身并非誘發癲癇的直接原因[1]，為證明滅活疫苗對于癲癇患者具有一定安全性提供了有效證據。與此同時，我國一項基于研究 18~59 歲健康成年人接種新冠滅活疫苗安全性及有效性的隨機對照雙盲試驗結果表明，接種滅活疫苗后的志愿者人群中未見明顯劑量相關的安全問題，與其他類型疫苗如病毒載體疫苗或核酸疫苗等類型疫苗相比較，其受種者接種后發熱的出現概率更低，并肯定了滅活疫苗具有一定的保護作用，但仍需進行長期隨訪與觀察[2]。
2.2 重組病毒載體疫苗
重組病毒載體疫苗在當前階段針對新型冠狀病毒的研發成果主要為重組腺病毒載體疫苗，此種疫苗以腺病毒為載體，通過將新冠病毒當中的特征蛋白—S-蛋白與腺病毒重組，使得疫苗接種后機體相應的免疫細胞能夠產生針對新型冠狀病毒的抗體，激活粘膜免疫，并保存一定量的記憶性免疫細胞，當新型冠狀病毒真正入侵機體時，即可通過激活多種免疫途徑對受種者進行保護。作為一種新型基因工程疫苗，重組病毒載體疫苗具有高表達、易于儲存、接種方式靈活等優勢，可通過肌肉注射或鼻腔接種，相對于滅活疫苗而言，此種疫苗能夠在無需添加佐劑的情況下，通過同時激活細胞免疫及體液免疫的途徑對機體進行保護，在一定程度上減少了不良反應發生的可能性，但作為載體的腺病毒也存在一定的局限性，其感染范圍廣泛、缺乏靶向性的特征將可能引發機體對于腺病毒的天然免疫從而影響疫苗的免疫效果。
ClinicalTrial 中一項關于重組腺病毒 5 型載體 COVID-19 疫苗在 18 歲以上健康成年人中的免疫原性和安全性的隨機雙盲對照 Ⅱ 期臨床試驗，探究了腺病毒載體疫苗的安全劑量，并指出大多數受種者可以在單次免疫后引起明顯的免疫反應，為該疫苗進行 Ⅲ 期臨床試驗奠定了基礎，也為證明病毒載體疫苗的安全性提供了有效依據[3]。
2.3 重組蛋白疫苗
重組蛋白疫苗是通過基因工程的方式將病原體最有效的抗原成分進行體外表達之后制備而成的疫苗。新型冠狀病毒的重組蛋白疫苗其本質是根據新冠病毒的 S-蛋白和 M-蛋白人工合成 S-蛋白和 M-蛋白混合體，能夠在一定程度上保證疫苗的安全性。重組蛋白疫苗與其他類型疫苗具有相似的優勢，主要區別在于其制備過程需要尋找良好的表達系統，這也正是當前階段重組蛋白疫苗研發人員正在研究解決的關鍵問題之一。
目前我國關于新型冠狀病毒重組蛋白疫苗的相關臨床試驗主要圍繞 sf9 細胞以及 CHO 細胞兩種類型進行，其中由中國科學院微生物研究所及安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司共同研制的重組亞單位疫苗（CHO 細胞）于 2021 年 3 月 19 日被批準附條件緊急使用。目前，美國 NOVAVAX 公司研制的候選疫苗 NVX-CoV2373 的 Ⅰ 期和 Ⅰ/Ⅱ 期試驗的公開數據表明，未發現神經系統不良反應，并僅報告了一名短暫性發熱患者[4]。
2.4 核酸疫苗
核酸疫苗主要分為 DNA 疫苗以及 RNA 疫苗兩種類型，其中 DNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 DNA 鏈條，使用電穿孔技術瞬時提高細胞膜的通透性幫助 DNA 鏈條入核，之后復制出 mRNA 并出核，以此方式在受種者體內制造出更多新冠病毒的 S 蛋白，導致人體內的抗原呈遞細胞對新冠病毒進行識別，從而激活細胞免疫及體液免疫途徑，從而實現其保護功能。RNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 RNA 鏈條，并將其包裹在脂質中，其發揮作用的機制與 DNA 疫苗基本相同。與其他疫苗相比，核酸疫苗較為突出的優勢在于核酸疫苗與其他疫苗存在較多共同的理化特性，為制備聯合疫苗提供了可能，可使受種者減少免疫次數。提示了核酸疫苗存在對于低齡接種者的優勢。但與此同時，尤其對于癲癇患者而言，mRNA 由于其本身的不穩定性所帶來的疫苗接種后發熱的風險同樣值得關注，但目前針對這一問題仍然缺乏相關的臨床試驗數據，核酸疫苗接種后的自身免疫反應仍需進行進一步的觀察。
當前階段在 Clinical Trial 中已注冊并正在進行的有關核酸疫苗的臨床試驗以 mRNA 疫苗為主，據《新英格蘭雜志》所報道的相關研究數據顯示，以 21 天為間隔時間，接種兩劑輝瑞（Pfizer）/BioNTech 聯合開發的新冠疫苗 BNT162b2，可對 16 歲及以上的人群針對 COVID-19 達到 95%的保護率[5]。同時由于該研究結果基于較大樣本量得出，因此也彌補了臨床試驗難以評估特定亞組人群中疫苗效果的問題，為癲癇患者及其他特殊人群安全接種新冠疫苗提供了更多的可能性。
3 新型冠狀病毒疫苗與癲癇
截至 2021 年 5 月 6 日，將“COVID-19 OR SARS-CoV-2”以及“Vaccine OR Vaccination”分別作為“Condition or disease”以及“Intervention/Treatment”的檢索詞，在 Clinical Trial 中可檢索到 443 項針對不同人群以及不同種類新冠疫苗安全性及有效性的臨床試驗。其中，以試驗排除標準中未注明“排除癲癇病史或家族史患者”以及“存在任何醫學專業人員認為可能影響試驗結果的慢性病患者或其他情況”作為納入標準，可收集到 41 項可能與癲癇患者相關的臨床試驗。其中包含 Ⅰ～Ⅳ 期各階段臨床試驗，涉及滅活疫苗、重組病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗以及核酸疫苗等不同疫苗種類。試驗樣本含量設置在 26～36 500 人不等，受試者涵蓋所有年齡階段人群，包括癲癇發作已控制或未控制的患者群體以及 18 歲以下的癲癇患兒。其中涉及 18 歲以下年齡組人群的試驗共 5 項，部分試驗排除了有高熱驚厥發作史或正在發作的患兒（表 1）。在 41 項新冠疫苗臨床試驗中，根據已有文獻，除短暫的局部或全身反應外，當前階段各項試驗各年齡組均尚未報告與接種疫苗明確有關的癲癇發作或相關嚴重不良反應，并提供了證明疫苗安全性及有效性的相關指標及數據統計結果。因此，尚無充分證據證明癲癇患者接種新冠疫苗存在較大風險。
表1
部分納入癲癇患者的新冠疫苗臨床試驗
一項用以評估 BBV152 滅活疫苗的功效及其安全性的隨機雙盲多中心臨床試驗（NCT04471519）結果表明，在 Ⅰ 期臨床試驗涉及到的 375 名 12～65 歲年齡階段的受試者中，僅有 62 名受試者出現了輕度或中度不良反應。其中實驗組 52 例（17%），對照組 10 例（13%），其中包括 17 例注射部位疼痛（5%）、13 例頭痛（3%）、11 例疲勞感（3%）、9 例發熱（2%）以及 7 例惡心嘔吐（2%）。該試驗在實驗組中設置了三種不同疫苗制劑，分別為 Algel-IMDG 3 μg、Algel-IMDG 6 μg 以及 Algel 6 μg，各組受試者血清轉化率分別為 87.9%、91.9% 和 82.8%.同時，該 Ⅰ 期試驗報告了一例與發熱有關的嚴重不良反應，該受試者入院后被確診為新冠患者，經治療后好轉出院，并確定其不良反應與該疫苗無關[6]。此外，其余接種疫苗的所有受試者在3個月后的隨訪中均可監測到保持了較高的抗體水平。根據 Ⅰ 期試驗的結果，該疫苗選取 Algel-IMDG 3μg 及 Algel-IMDG 6μg 進行 Ⅱ 期試驗，其中期試驗結果當中接種 Algel-IMDG 6μg 制劑受試者的抗體滴度明顯高于接種 Algel-IMDG 3μg 制劑的受試者，證明了該疫苗具有較好的反應原性。同時，Ⅱ 期試驗過程中未報告任何嚴重的不良事件，證明了該疫苗的安全性[7]。
值得注意的是，在眾多國家已上市使用的新冠疫苗當中，在牛津-阿斯利康研制的 AZD1222 疫苗的 Ⅲ 期臨床試驗附表當中報告了1例注射后強直性陣攣的個案，但并未在正文部分對該不良事件進行詳細闡述，同時該試驗納入標準中未明確注明“納入癲癇患者”，且排除標準中包含“患有任何研究者認為可能影響試驗結果的疾病”，因此該試驗未被納入與癲癇患者相關的 41 項試驗當中，并且其發生是否與疫苗注射有關以及該受種者本身是否患有癲癇相關疾病或疾病史目前仍不清楚[8]。此外，中國、英國、美國、印度、俄羅斯等國家目前所使用的大部分疫苗均正在進行或已結束 Ⅲ 期試驗，并通過相關數據證明了其較好的安全性及有效性[9-11]。美國強生集團所研制的新冠疫苗 Ad26.COV2.S 與印度巴拉特生物技術公司研制的 BBV152 新冠疫苗以及中國國藥集團研制的 BBIBP-CorV 新冠疫苗在近期發表的 Ⅰ/Ⅱ 期相關結果當中同樣未見癲癇相關不良事件的報告[12-14]。俄羅斯“矢量”研究中心所研制的新冠疫苗 EpiVacCorona 目前仍處于 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗階段，尚無相關最佳循證依據。
同時，國際抗癲癇聯盟專家共識指出，雖然目前尚無證據提示癲癇疾病將特異性升高新冠疫苗接種后出現不良反應的風險，但對于癲癇患者而言，感染新型冠狀病毒所帶來的風險遠遠高于注射新冠疫苗可能帶來的不良反應。因此，癲癇疾病并非新冠疫苗的絕對禁忌癥，在臨床循證依據科學充分的情況下，癲癇患者對于是否接種疫苗應當持有積極樂觀的態度。
3.1 癲癇患者與新冠疫苗
由于患有未控制的癲癇和其他嚴重神經系統疾病者（如橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合癥、脫髓鞘疾病等）目前仍為接種禁忌人群，因此，判斷癲癇的控制與否是癲癇患者是否選擇接種新冠疫苗的重要依據。
從理論角度出發，判斷患者癲癇癥狀的控制與否應當通過長期觀察從而得出結論，然而在實際的臨床工作當中并不完全適用。因此，通常將患者發作間期的延長作為判斷癲癇是否已被控制的重要指標，一般認為，藥物治療前最長發作間期時長的三倍時間或 12 個月無發作（取時間更長的一項作為標準），就可認為該藥治療后發作完全控制[15]。這一觀點為從臨床角度判斷癲癇是否被控制提供了較為量化的指標。此外，部分年齡依賴性癲癇綜合癥患者在其年齡超過發病高峰年齡，且未出現任何形式的發作時，可考慮認為該患者癲癇已被控制。
值得注意的是，新冠疫苗在接種后可能出現發熱的現象，這一不良反應或在部分患者中導致其癇性發作閾值降低，因此建議在接種疫苗后 48 h（或發熱期間）使用適當劑量的解熱鎮痛藥物將在一定程度上降低這一風險，但尚無科學準確的數據分析為其提供依據。
3.2 特殊年齡癲癇患者與新冠疫苗
在第一批新冠疫苗附條件投入使用初期，由于臨床試驗數據的缺乏，僅將建議接種年齡限制在 18~59 歲年齡階段，之后隨著不同種類疫苗各項臨床試驗工作的繼續開展，我國新冠病毒疫苗的接種對象年齡范圍擴大至 18 周歲及以上人群，但由于目前已有的疫苗仍尚未獲得用于 18 歲以下人群的臨床試驗數據，因此暫不推薦接種。
目前，世界各國正在積極開展關于不同類型新冠疫苗的相關試驗，試驗同時涉及到 18 周歲以下人群對于疫苗的耐受性、安全性以及有效性等相關指標，由于各項臨床試驗依然處于未完成狀態，因此目前仍缺乏相關臨床依據，然而低年齡組人群的新冠疫苗接種問題同樣值得討論。
一些西方國家的學者認為，不應將病情穩定的驚厥、癲癇或其他原因導致的腦病等神經系統疾病列為兒童接種疫苗的禁忌證[16]。一項于 2003 年—2009 年期間在丹麥進行的基于 378 834 名兒童的大型隊列研究表明，接種疫苗后的兒童，與未接種疫苗的兒童相比較，其患癲癇或誘發癲癇的風險與未接種疫苗的兒童相比無統計學差異，即接種疫苗的兒童癲癇發作的風險并未增加[1]。
與此同時，在我國，通常認為 6 個月及以上未發作的兒童癲癇患者（可被認為癲癇已控制），無論是否服用抗癲癇藥物或有癲癇家族史，均可接種所有疫苗[17]。研究表明，嬰幼兒及兒童接種百白破疫苗后引發的熱性驚厥與未接種疫苗情況下的熱性驚厥十分相似，并且可能與疫苗導致的發熱有關，暫無證據表明接種常規疫苗會導致嬰幼兒或兒童患癲癇性腦病的風險增加，疫苗作為保護受種者免受感染性疾病侵襲的重要手段應當在有條件的情況下被充分信任[18]。這一觀點為探索癲癇患兒能否接種新冠疫苗以及接種新冠疫苗的具體條件奠定了理論基礎，也為癲癇患兒有望盡早接種新冠疫苗提供了一定的理論依據。此外，部分納入癲癇患兒的新冠疫苗相關臨床試驗中，目前未見因接種疫苗誘發患兒癲癇發作的相關嚴重不良反應報告，因此尚無科學證據表明接種新冠疫苗對于癲癇患兒是有風險的。
4 小結與展望
綜上，新冠疫苗的研發將會隨著時間的推進逐步解決當前存在的不足，并根據疫苗的臨床應用效果對其不斷進行改進和完善，以滿足不同受種群體由于自身條件狀況不同而產生的需求，從而保證更多數量的群體能夠得到疫苗途徑的保護。
目前已有的各項臨床試驗中，不乏未將癲癇患者列入排除標準的隊列研究。癲癇患者作為同樣對于新冠疫苗有需求的群體，應當秉持積極樂觀且客觀謹慎的態度，在有科學依據的基礎上對自身情況進行系統且專業的評估后進行接種。面對當前疫情環境下的種種機遇與挑戰，期待的新冠疫苗更多研究成果出現，為癲癇患者在面對是否接種新冠疫苗的選擇時提供更加科學有效的臨床循證依據。
