引用本文： 王偉軍, 楊旭紅, 韓琪榮, 高雯. 生酮飲食治療兒童難治性癲癇的臨床療效 Meta 分析. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 214-227. doi: 10.7507/2096-0247.20210034 復制
癲癇是兒科實踐中常見的神經系統疾病，約占所有年齡段全球疾病負擔的 1%。在所有癲癇兒童中，近 30%表現為藥物難治性[1,2]。生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種經過時間考驗的難治性癲癇治療方法，已重新成為抗癲癇藥物（AEDs）治療的有力替代品。越來越多的證據支持 KD 在治療兒童癲癇中的抗癲癇功效、安全性以及可行性，此外，KD 治療可改善患兒的認知行為狀況以及改善護理人員的生活質量[3]。目前臨床常用的 KD 包括 6 種，分別為：經典 KD（Classic ketogenic diet，CKD）、逐步啟動 KD（Gradual ketogenic diet initiation，GRAD-KD）、最初 20 g 碳水化合物/d 的改良阿特金斯飲食（Initial 20 g of carbohydrate/day of modified Atkins diet，IMAD）、改良阿特金斯飲食（Modified Atkins diet，MAD）、低血糖生成指數飲食（Low glycemic index diet，LGID）和中鏈脂肪酸飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCT）。盡管目前臨床研究提供了不同水平的臨床證據確定了部分 KD 治療的功效，但這并不意味著應將其視為兒童難治性癲癇的一線治療方法，KD 療程也可能對兒童難治性癲癇的整體效力產生重大影響。將所有的 KD 進行比較是一項艱巨的任務，常規的 Meta 分析由于缺乏間接證據而具有一些局限性。因此，我們進行了網絡薈萃分析（Net Meta analysis，NMA），比較所有 KD 近、遠期的療效及不良反應，我們希望可以針對以上 6 種臨床常用的 KD 治療兒童難治性癲癇提供更加全面的臨床證據。
1 方法
1.1 搜索策略
系統地搜索了電子數據庫，包括 PubMed，Embase，Ovid MEDLINE，Web of Science 和 Cochrane 對照試驗中央登記冊，以英文發表 2000 年 1 月—2020 年 8 月的相關研究。使用了以下檢索詞：兒童難治性癲癇，生酮飲食，CKD，GRAD-KD，IMAD，MAD，MCT，LGIT 和隨機臨床試驗。還對包括文章的參考列表進行了人工審查，以尋找其他可能合格的試驗。系統評價和 Meta 分析（PRISMA）指南的首選報告項目和 PRISMA 擴展用于參考，流程圖見圖 1，在總共 326 條記錄中，有 142 條被識別為重復項，予以刪除。根據排除標準，從剩余的 184 條記錄中排除了另外 164 項研究，余 20 項如果全文文章符合納入標準，則將其視為全文收錄，否則將其排除。最終 11 篇文獻被列入本研究（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程圖
Figure1.
Screening flowchart of relative literature
1.2 納入及排除標準
文獻納入標準：① 隨機臨床試驗（RCT）；② 包括相關的臨床結局和治療方法；③ 包含不同 KD 之間的比較。排除標準：① 非隨機臨床試驗；② 不包括相關的臨床結局和治療方法；③ 研究對象非兒童。
1.3 數據提取
符合條件的研究中提取數據，由兩名研究人員審查了所有納入研究的手稿，并將數據獨立提取到數據庫中，生成 Jadad 質量表（圖 2）。
圖2
Jadad 質量圖
Figure2.
Bias risk proportion scale drawing
1.4 統計分析
最初進行常規的直接 Meta 分析，直接比較每對治療。合并每個研究的相應比值比（OR）和 95%置信區間（CI），以獲得總體效果大小。此外，使用 Revman5.3 軟件進行傳統分析和 ADDIS 軟件使用貝葉斯框架對每個端點執行 Meta 分析。通過使用OR和95%CI的直接和間接證據比較治療效果。然后，創建累計概率圖對這些干預進行排序。對于每個端點進行比較選擇哪個干預更為可取。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究的特征
主要納入耐藥性癲癇患兒的研究，在基線評估期間每周至少發作兩次，先前治療失敗的至少兩種 AEDs。納入的所有研究均為隨機臨床試驗，涉及 1 項三臂試驗（共 158 例受試者）。其余 10 項研究是兩臂試驗，涉及 32 次比較，共有 781 例受試者。表 1 中提供了包括所有納入的研究的基本特征[4-12]。
表1
基本特征表
Table1.
Basic characterisitics
2.2 直接比較
完成了 11 個直接比較分析，并計算每個比較的加權OR。配對比較的結果如表 2 所示，說明所有 10 個直接兩臂試驗和 1 個三臂試驗的比較結果。直接比較分析共納入 939 例受試者，從不同 KD 之間的成對比較分析來看，3 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效，CKD 臨床療效優于 CAU，有統計學意義［OR=10.58，95%CI（3.47，32.40）］；MAD 臨床療效優于 CAU，有統計學意義［OR=11.31，95%CI（5.04，25.38）］，3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效，MAD 臨床療效優于 CAU，有統計學意義［OR=4.95，95%CI（1.90，12.88）］.進一步遠期療效，12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效、12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效、12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效方面，CKD 臨床療效優于 CAU，但無統計學意義，12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效、12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效方面，MCT 臨床療效優于 CKD，但無統計學意義。但是，NMA 提供的信息有限，無法使我們綜合間接證據。因此，我們隨后進行了 NMA 以獲取更多信息，以便可以比較所有治療措施并進行排名（表 2）。不同 KD 不同時間療效比較證據圖見圖 3。
表2
不同時間點的生酮飲食治療
Table2.
KD therapy in different times
圖3
不同生酮飲食在不同時間臨床療效直接與間接比較證據圖
a. 3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；b. 6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；c. 12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；d. 3 個月癲癇發作減少 50% 臨床療效；e. 6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；f. 12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；g. 3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；h. 6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；i. 12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效
Figure3. Evidence chart of direct and indirect comparison of clinical efficacy of different KD at different timesa: Seizure freedom at 3 months; b: Seizure freedom at 6 months; c: Seizure freedom at 12 months; d: 50% seizure reduction at 3 months; e: 50% seizure reduction at 6 months; f: 50% seizure reduction at 12 months; g: 90% seizure reduction at 3 months; h: 90% seizure reduction at 6 months; i: 90% seizure reduction at 12 months
2.3 Meta 分析
2.3.1 6 種生酮飲食不同療程、不同療效的 Meta 分析結果以及每種生酮飲食不同療程不同療效排名（1-5）概率
6 種 KD 3 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效比較：IMAD、GRAD-KD、CKD、MAD、MCT 優于 CAU，差異具有統計學意義（表 3），累計概率圖提示：3 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效最佳 KD 為 IMAD（圖 4）；6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效的比較：CKD、IMAD、MAD、MCT 優于 LGIT，但差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效最佳 KD 為 CKD（圖 4）；12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效的比較：CKD、MCT 優于 CAU，但差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效最佳 KD 為 MCT（圖 4）。
表3
不同生酮飲食治療不同時間癲癇發作減少情況比較
Table3.
Results of network Meta-analysis of ketogenic diet therapy for children with refractory epilepsy
圖4
不同時間點不同生酮飲食方案在結果中具有特定等級（1-5）的概率
a. 3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；b. 6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；c. 12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；d. 3 個月癲癇發作減少 50% 臨床療效；e. 6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；f. 12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；g. 3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；h. 6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；i. 12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效注：結果中每個 KD 在特定級別上的排名（1-5）概率。等級表示可能是最佳治療，次佳治療等等。等級 1 最好，等級 5 最差
Figure4. The probability that different ketogenic diets at different time points have a specific grade（1-5）in the resultsa: Seizure freedom at 3 months; b: Seizure freedom at 6 months; c: Seizure freedom at 12 months; d: 50% seizure reduction at 3 months; e: 50% seizure reduction at 6 months; f: 50% seizure reduction at 12 months; g: 90% seizure reduction at 3 months; h: 90% seizure reduction at 6 months; i: 90% seizure reduction at 12 months
6 種 KD 3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效比較：CKD、GRAD-CK、IMAD、MAD、MCT 優于 CAU，差異具有統計學意義（表 3），累計概率圖提示：3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效最佳 KD 為 IMAD（圖 4）；6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效的比較：CKD、IMAD、MAD、MCT 優于 LGIT，但差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效最佳 KD 為 LGIT（圖 4）；12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效的比較：CKD、MCT 優于 CAU，但差異無統計學意義，累計概率圖提示：12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效最佳 KD 為 MCT（圖 4）。
6 種 KD 3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效比較：CKD、GRAD-CK、MAD 優于 CAU，差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效最佳 KD 為 GRAD-CK（圖 4）；6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效比較：CKD、LGIT 優于 MAD，差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效最佳 KD 為 LGIT（圖 4）；12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效比較：CKD 優于 CAU，差異無統計學意義（表 3）；累計概率圖提示：12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效最佳 KD 為 CKD（圖 4）。
2.3.2 6 種生酮飲食不同療程、不同療效效益-風險分析
3 個月、6 個月療程中癲癇發作減少 50% 的臨床療效較好的三種 KD 為 CKD、MAD、MCT，結合不良反應發生率，CKD（CF= 0.47）為最佳治療方案。3 個月、6 個月療程中癲癇發作減少 90% 的臨床療效較好的三種 KD 為 CKD、MAD、MCT，結合不良反應發生率，CKD（CF= 0.45）為最佳治療方案。3 個月、6 個月療程中癲癇發作減少 100% 的臨床療效較好的兩種 KD 為 CKD、MAD，結合不良反應發生率，CKD（CF= 0.86）為最佳治療方案，12 個月癲癇發作減少 50%、90% 的臨床療效較好的兩種 KD（CKD、MCT）結合其不良反應發生率，CKD 均為最佳治療方案（CF= 0.65）（圖 5）。
圖5
不同時間點生酮飲食的收益風險分析圖
a. 不同時間點癲癇發作減少 90% 的收益風險分析圖；b. 不同時間點癲癇發作減少 100% 的收益風險分析圖；c. 不同時間點癲癇發作減少 50% 的收益風險分析圖；d. 12 個月癲癇發作減少 90% 的收益風險分析圖
Figure5. Benefit-risk analysis charta. Benefit-risk Analysis Chart of 90% Seizure Reduction at Different Time Points; b. Benefit-risk Analysis Chart of 100% Seizure Reduction at Different Time Points; c. Benefit-risk Analysis Chart of 50% Seizure Reduction at Different Time Points; d. Benefit-risk Analysis Chart of Different Efficacy Indicators at 12 Months
3 討論
在該 Meta 分析中，涵蓋了 6 種 KD 治療難治性癲癇的研究，結果表明 12 個月以內 CKD 其療效最佳以及不良反應低成為目前兒童難治療型癲癇的最佳治療方案。
3.1 生酮飲食是任何導致代謝性生酮狀態的飲食療法的統稱
KD 用于治療癲癇已有百余年歷史，它是一種高脂肪，低碳水化合物，蛋白質含量高的飲食，可以模擬饑餓期間發生的代謝變化[13,14]。除了 CKD 以外，其改良后的對應物，包括 MAD、IMAD、MCT 和 GRAD-KD。所有的 KD 治療都會促使身體能量代謝從胰島素介導的葡萄糖依賴狀態轉變為更多地使用膳食脂肪和脂肪儲備來產生能量，血糖降低和酮血水平升高是暴露于 KD 治療患者期間生化變化的特征[15,16]。本 Meta 分析納入的 11 項隨機臨床試驗中，涉及 CKD 的研究達 7 項，MAD5 項，MCT2 項，GRAD-KD、IMAD 和 LGIT 各 1 項。
3.2 經典生酮飲食與改良阿特金斯飲食則作為兒童難治性癲癇生酮飲食研究的熱點
CKD 是由兒科醫生梅尼·彼得曼（Mynie Peterman）博士制定，這種飲食在兒童中非常成功，95% 的患兒癲癇發作控制有所改善，60% 的兒童在這種方案中達到癲癇無發作[17]。CKD 被認為是 KD 最具限制性和“規范性”的形式[18]。處方要求所有食物和飲料都必須根據“生酮比”來計算：脂肪與蛋白質和碳水化合物的重量比（以 g 為單位）。CKD 的目標是達到脂肪與碳水化合物和蛋白質的預定比例（以 g 為單位），必須預先定義能量需求和每日蛋白質攝入量，因為它構成了執行飲食處方所需的單個碳水化合物和脂肪計算的基礎，一旦確定了以 g 為單位的大量營養素，就將其均勻地分為進餐和零食，因此一天中每頓進餐的生酮率相同[19]。要求計算食物和飲料并以 g 為單位精確稱重。如此嚴苛精確的療法需要經驗豐富且敬業癲癇學家、營養師，以及患者的動力以及家人/護理人員遵守飲食的能力[20]。
這些條件對于訓練有素的營養師匱乏和資源有限的非發達地區癲癇患兒的家庭是無法承擔的，故在這些地區需要開發和評估一種簡單、易于理解的 KD 供患兒的父母使用，那么 MAD、GRAD-KD 應運而生。
3.3 改良阿特金斯飲食是目前研究最多且最有潛力的替代療法
MAD 的設計旨在提供更大的靈活性，包括食物選擇和補液，以及減少酮團隊參與餐前準備，啟動和監測的過程。與 CKD 相比，MAD 是一種限制性較低的替代飲食。這種飲食在門診基礎上開始，不禁食，允許不限量的蛋白質和脂肪，不限制卡路里或液體[21]。RCT 發現，MAD 在控制癲癇發作的兒童和成人難治性癲癇具有顯著療效[10,11]。Cochrane 的綜述根據 11 項隨機對照試驗（包括 712 例患兒和青少年以及 66 例成人患者）比較了 KD 治療癲癇的療效，與 CKD 組相比，高達 85%的患兒中癲癇發作減少了 50%以上，CKD 與 MAD 相比與更多的不利影響相關[6,22]。有研究稱，當 CKD 引起太多的不良反應或發現限制性太強時，它可以轉化為 MAD，從而產生更有利的臨床特征[6]。Kim 等[6]比較 CKD 和 MAD 治療兒童難治性癲癇的試驗表明，MAD 與 CKD 在實現癲癇控制方面是一樣有效的。此外，MAD 在耐受性更好和嚴重不良反應較少等方面具有優勢。就目前現有的研究都指向于 MAD 的療效優于或者等效于 CKD，且其耐受性以及不良反應優于 CKD。但本次我們通過 NMA 的累計概率圖發現：CKD 在 3、6 個月的療效始終是優于 MAD（圖 4）；收益-風險分析發現：CKD 在 3、6 個月療程中療效最佳，且其不良反應發生率明顯低于 MAD（圖 5）。因此，本研究得出的結果和既往研究存在差異，我們認為 CKD 的臨床療效明顯較 MAD 好，且不良反應發生率更低，更利于患者的臨床使用。
就本研究與既往研究的結果差異進行分析，我們發現目前能夠納入分析的 RCT 中關于 CKD 與 MAD 的比較的研究都缺乏 12 個月的療效評估，因此無法評估療效延長后兩者之間的收益-風險評估，就目前的數據只能得出，相比 MAD，6 個月以內 CKD 治療兒童難治性癲癇平穩起效，患者的依從性較好、不良反應低，綜合評估為最佳治療方案。
3.4 其他生酮飲食治療癲癇
過去 20 年的臨床研究，全球大多數 KD 中心在實施 CKD 方面更加靈活。目前，GRAD-KD 可以在門診基礎上啟動，而無需禁食期間或流體限制[6,23]。該方法減少了傳統 CKD 協議的限制性和“規范性”，增加了對 CKD 的遵守。Bergqvist 等[4]通過 RCT 發現，在兒童難治性癲癇中，GRAD-KD 導致不良事件較少，總體耐受性較好，同時保持 CKD 的療效。這與本研究中累計概率圖提示 3 個月癲癇無發作最佳 KD 為 GRAD-CK（圖 4）的研究結果相一致，但目前可納入的關于 GRAD-CK 隨機對照研究較少、并且療效指標有限并不能全面的評估其療效和收益-風險。
MCT 是 CKD 的一種變體，CKD 中的 long-chain triglycerides 被 60%辛酸（CA8）和 40%癸酸（CA10）的甘油三酸酯所替代[24]。MCT 由芝加哥大學的 Huttenlocher 博士研發的，因為他注意到 MCT 的吸收比長鏈脂肪更有效，其在門靜脈血中直接攜帶到肝臟中，不需要肉堿即可轉運到細胞中線粒體氧化[25]。本次 Meta 分析中關于 MCT 的文章有兩篇，一篇是與 CAU 比較，一篇是與 CKD 進行對比研究，其中 Neal（2009）這篇文章對 CKD 和 MCT 進行首次隨機試驗，其結果顯示兩組間癲癇發作減少 50% 或 90% 以上的人數沒有顯著差異，耐受性方面沒有明顯差異[9]。但本研究發現，MCT 隨著治療時間的延長其療效明顯的呈上升趨勢，并且在 12 個月時達到最好療效的概率明顯高于 CKD（圖 4），然而收益-風險評估發現 3、6 個月的收益風險分析顯示 CKD（CF=0.44）、MCT（CF=0.26）、MAD（CF=0.33）（圖 5），其中 MCT 的 CF 值最低，其收益風險較 CKD 低。12 月的收益風險分析顯示 CKD（CF=0.65）、MCT（CF=0.48）（圖 5），其收益風險也較 CKD 低。
MAD 旨在成為傳統生酮飲食的一種限制性較低的替代品[17, 13]。這種飲食是從門診開始的，無需禁食，允許不限量的蛋白質和脂肪，也不限制卡路里或液體。目前關于 IMAD 的文獻較少，本 Meta 分析中關于 IMAD 的文章僅有一篇，其療效指標以及觀察時間有限，就目前的數據分析顯示 3 個月癲癇發作減少 50% 和 90% 達到最好療效的概率最高的為 IMAD（圖 4），但 6 個月時其最好療效的概率明顯減低，其最差療效的概率明顯增加，由于缺乏相關不良反應的研究，故不能進行收益-風險評估，我們期待有關研究能進一步完善以評估其療效和耐受性。
LGIT 已于 2002 年在美國波士頓開發，但 LGIT 的概念在神經學領域相對較新[4,26]。與 CKD 相比，LGIT 在食物選擇方面限制較少，但比 MAD 更具“指令性”。LGIT 的啟動通常是在門診環境中建立的。預先定義的碳水化合物含量被設定為每日能量需求量的大約 10%，這是根據節食開始前完成的食物記錄估計的。LGIT 的脂肪含量較低，碳水化合物含量較高。本次研究中可納入的文章僅有 2020 年 Sondhi 的文章對 LGIT、CKD、MAD 進行了隨機對照研究，與 KD 和 MAD 相比，LGIT 飲食的這項研究結果顯示了癲癇發作的減少與不良事件之間的平衡[3]。本次研究發現 6 個月癲癇發作減少 90% 和 100% 的臨床療效中最好療效的概率最大，但缺乏 3 個月以及 12 月的療效指標，并且缺乏其不良反應的數據，導致就目前數據來看并不能較全面的評估其療效和耐受性。
與所有分析一樣，我們仍無法避免一些限制。眾所周知，癲癇患兒可能會接受長期治療，因此藥物的療效和安全性至關重要，目前相關研究所提供的療效觀察時間最長為 12 個月，并且 ICKD、LGIT、IMAD 這三種 KD 的療效觀察時間僅僅只有 6 個月，這可能會導致一些臨床證據的缺失及數據的偏差。在納入的 11 篇文章中，僅 8 篇描述了不良反應，其中 CKD、ICKD、MAD、MCT 的較多的描述了不良反應，其中常見的不良反應包括嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、感染營養不良等，余未明確描述不良反應，這也可能會導致一些收益風險評估數據結果的偏差。
綜上，CKD 近期和遠期的療效較好且平穩，且耐受性及安全性高，可能是治療兒童難治性癲癇的最佳 KD 治療方法。
癲癇是兒科實踐中常見的神經系統疾病，約占所有年齡段全球疾病負擔的 1%。在所有癲癇兒童中，近 30%表現為藥物難治性[1,2]。生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種經過時間考驗的難治性癲癇治療方法，已重新成為抗癲癇藥物（AEDs）治療的有力替代品。越來越多的證據支持 KD 在治療兒童癲癇中的抗癲癇功效、安全性以及可行性，此外，KD 治療可改善患兒的認知行為狀況以及改善護理人員的生活質量[3]。目前臨床常用的 KD 包括 6 種，分別為：經典 KD（Classic ketogenic diet，CKD）、逐步啟動 KD（Gradual ketogenic diet initiation，GRAD-KD）、最初 20 g 碳水化合物/d 的改良阿特金斯飲食（Initial 20 g of carbohydrate/day of modified Atkins diet，IMAD）、改良阿特金斯飲食（Modified Atkins diet，MAD）、低血糖生成指數飲食（Low glycemic index diet，LGID）和中鏈脂肪酸飲食（Medium-chain triglyceride diet，MCT）。盡管目前臨床研究提供了不同水平的臨床證據確定了部分 KD 治療的功效，但這并不意味著應將其視為兒童難治性癲癇的一線治療方法，KD 療程也可能對兒童難治性癲癇的整體效力產生重大影響。將所有的 KD 進行比較是一項艱巨的任務，常規的 Meta 分析由于缺乏間接證據而具有一些局限性。因此，我們進行了網絡薈萃分析（Net Meta analysis，NMA），比較所有 KD 近、遠期的療效及不良反應，我們希望可以針對以上 6 種臨床常用的 KD 治療兒童難治性癲癇提供更加全面的臨床證據。
1 方法
1.1 搜索策略
系統地搜索了電子數據庫，包括 PubMed，Embase，Ovid MEDLINE，Web of Science 和 Cochrane 對照試驗中央登記冊，以英文發表 2000 年 1 月—2020 年 8 月的相關研究。使用了以下檢索詞：兒童難治性癲癇，生酮飲食，CKD，GRAD-KD，IMAD，MAD，MCT，LGIT 和隨機臨床試驗。還對包括文章的參考列表進行了人工審查，以尋找其他可能合格的試驗。系統評價和 Meta 分析（PRISMA）指南的首選報告項目和 PRISMA 擴展用于參考，流程圖見圖 1，在總共 326 條記錄中，有 142 條被識別為重復項，予以刪除。根據排除標準，從剩余的 184 條記錄中排除了另外 164 項研究，余 20 項如果全文文章符合納入標準，則將其視為全文收錄，否則將其排除。最終 11 篇文獻被列入本研究（圖 1）。
圖1
文獻篩選流程圖
Figure1.
Screening flowchart of relative literature
1.2 納入及排除標準
文獻納入標準：① 隨機臨床試驗（RCT）；② 包括相關的臨床結局和治療方法；③ 包含不同 KD 之間的比較。排除標準：① 非隨機臨床試驗；② 不包括相關的臨床結局和治療方法；③ 研究對象非兒童。
1.3 數據提取
符合條件的研究中提取數據，由兩名研究人員審查了所有納入研究的手稿，并將數據獨立提取到數據庫中，生成 Jadad 質量表（圖 2）。
圖2
Jadad 質量圖
Figure2.
Bias risk proportion scale drawing
1.4 統計分析
最初進行常規的直接 Meta 分析，直接比較每對治療。合并每個研究的相應比值比（OR）和 95%置信區間（CI），以獲得總體效果大小。此外，使用 Revman5.3 軟件進行傳統分析和 ADDIS 軟件使用貝葉斯框架對每個端點執行 Meta 分析。通過使用OR和95%CI的直接和間接證據比較治療效果。然后，創建累計概率圖對這些干預進行排序。對于每個端點進行比較選擇哪個干預更為可取。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究的特征
主要納入耐藥性癲癇患兒的研究，在基線評估期間每周至少發作兩次，先前治療失敗的至少兩種 AEDs。納入的所有研究均為隨機臨床試驗，涉及 1 項三臂試驗（共 158 例受試者）。其余 10 項研究是兩臂試驗，涉及 32 次比較，共有 781 例受試者。表 1 中提供了包括所有納入的研究的基本特征[4-12]。
表1
基本特征表
Table1.
Basic characterisitics
2.2 直接比較
完成了 11 個直接比較分析，并計算每個比較的加權OR。配對比較的結果如表 2 所示，說明所有 10 個直接兩臂試驗和 1 個三臂試驗的比較結果。直接比較分析共納入 939 例受試者，從不同 KD 之間的成對比較分析來看，3 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效，CKD 臨床療效優于 CAU，有統計學意義［OR=10.58，95%CI（3.47，32.40）］；MAD 臨床療效優于 CAU，有統計學意義［OR=11.31，95%CI（5.04，25.38）］，3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效，MAD 臨床療效優于 CAU，有統計學意義［OR=4.95，95%CI（1.90，12.88）］.進一步遠期療效，12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效、12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效、12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效方面，CKD 臨床療效優于 CAU，但無統計學意義，12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效、12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效方面，MCT 臨床療效優于 CKD，但無統計學意義。但是，NMA 提供的信息有限，無法使我們綜合間接證據。因此，我們隨后進行了 NMA 以獲取更多信息，以便可以比較所有治療措施并進行排名（表 2）。不同 KD 不同時間療效比較證據圖見圖 3。
表2
不同時間點的生酮飲食治療
Table2.
KD therapy in different times
圖3
不同生酮飲食在不同時間臨床療效直接與間接比較證據圖
a. 3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；b. 6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；c. 12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；d. 3 個月癲癇發作減少 50% 臨床療效；e. 6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；f. 12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；g. 3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；h. 6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；i. 12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效
Figure3. Evidence chart of direct and indirect comparison of clinical efficacy of different KD at different timesa: Seizure freedom at 3 months; b: Seizure freedom at 6 months; c: Seizure freedom at 12 months; d: 50% seizure reduction at 3 months; e: 50% seizure reduction at 6 months; f: 50% seizure reduction at 12 months; g: 90% seizure reduction at 3 months; h: 90% seizure reduction at 6 months; i: 90% seizure reduction at 12 months
2.3 Meta 分析
2.3.1 6 種生酮飲食不同療程、不同療效的 Meta 分析結果以及每種生酮飲食不同療程不同療效排名（1-5）概率
6 種 KD 3 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效比較：IMAD、GRAD-KD、CKD、MAD、MCT 優于 CAU，差異具有統計學意義（表 3），累計概率圖提示：3 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效最佳 KD 為 IMAD（圖 4）；6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效的比較：CKD、IMAD、MAD、MCT 優于 LGIT，但差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效最佳 KD 為 CKD（圖 4）；12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效的比較：CKD、MCT 優于 CAU，但差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效最佳 KD 為 MCT（圖 4）。
表3
不同生酮飲食治療不同時間癲癇發作減少情況比較
Table3.
Results of network Meta-analysis of ketogenic diet therapy for children with refractory epilepsy
圖4
不同時間點不同生酮飲食方案在結果中具有特定等級（1-5）的概率
a. 3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；b. 6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；c. 12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效；d. 3 個月癲癇發作減少 50% 臨床療效；e. 6 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；f. 12 個月癲癇發作減少 50% 的臨床療效；g. 3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；h. 6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效；i. 12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效注：結果中每個 KD 在特定級別上的排名（1-5）概率。等級表示可能是最佳治療，次佳治療等等。等級 1 最好，等級 5 最差
Figure4. The probability that different ketogenic diets at different time points have a specific grade（1-5）in the resultsa: Seizure freedom at 3 months; b: Seizure freedom at 6 months; c: Seizure freedom at 12 months; d: 50% seizure reduction at 3 months; e: 50% seizure reduction at 6 months; f: 50% seizure reduction at 12 months; g: 90% seizure reduction at 3 months; h: 90% seizure reduction at 6 months; i: 90% seizure reduction at 12 months
6 種 KD 3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效比較：CKD、GRAD-CK、IMAD、MAD、MCT 優于 CAU，差異具有統計學意義（表 3），累計概率圖提示：3 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效最佳 KD 為 IMAD（圖 4）；6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效的比較：CKD、IMAD、MAD、MCT 優于 LGIT，但差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：6 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效最佳 KD 為 LGIT（圖 4）；12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效的比較：CKD、MCT 優于 CAU，但差異無統計學意義，累計概率圖提示：12 個月癲癇發作減少 90% 的臨床療效最佳 KD 為 MCT（圖 4）。
6 種 KD 3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效比較：CKD、GRAD-CK、MAD 優于 CAU，差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：3 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效最佳 KD 為 GRAD-CK（圖 4）；6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效比較：CKD、LGIT 優于 MAD，差異無統計學意義（表 3），累計概率圖提示：6 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效最佳 KD 為 LGIT（圖 4）；12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效比較：CKD 優于 CAU，差異無統計學意義（表 3）；累計概率圖提示：12 個月癲癇發作減少 100% 的臨床療效最佳 KD 為 CKD（圖 4）。
2.3.2 6 種生酮飲食不同療程、不同療效效益-風險分析
3 個月、6 個月療程中癲癇發作減少 50% 的臨床療效較好的三種 KD 為 CKD、MAD、MCT，結合不良反應發生率，CKD（CF= 0.47）為最佳治療方案。3 個月、6 個月療程中癲癇發作減少 90% 的臨床療效較好的三種 KD 為 CKD、MAD、MCT，結合不良反應發生率，CKD（CF= 0.45）為最佳治療方案。3 個月、6 個月療程中癲癇發作減少 100% 的臨床療效較好的兩種 KD 為 CKD、MAD，結合不良反應發生率，CKD（CF= 0.86）為最佳治療方案，12 個月癲癇發作減少 50%、90% 的臨床療效較好的兩種 KD（CKD、MCT）結合其不良反應發生率，CKD 均為最佳治療方案（CF= 0.65）（圖 5）。
圖5
不同時間點生酮飲食的收益風險分析圖
a. 不同時間點癲癇發作減少 90% 的收益風險分析圖；b. 不同時間點癲癇發作減少 100% 的收益風險分析圖；c. 不同時間點癲癇發作減少 50% 的收益風險分析圖；d. 12 個月癲癇發作減少 90% 的收益風險分析圖
Figure5. Benefit-risk analysis charta. Benefit-risk Analysis Chart of 90% Seizure Reduction at Different Time Points; b. Benefit-risk Analysis Chart of 100% Seizure Reduction at Different Time Points; c. Benefit-risk Analysis Chart of 50% Seizure Reduction at Different Time Points; d. Benefit-risk Analysis Chart of Different Efficacy Indicators at 12 Months
3 討論
在該 Meta 分析中，涵蓋了 6 種 KD 治療難治性癲癇的研究，結果表明 12 個月以內 CKD 其療效最佳以及不良反應低成為目前兒童難治療型癲癇的最佳治療方案。
3.1 生酮飲食是任何導致代謝性生酮狀態的飲食療法的統稱
KD 用于治療癲癇已有百余年歷史，它是一種高脂肪，低碳水化合物，蛋白質含量高的飲食，可以模擬饑餓期間發生的代謝變化[13,14]。除了 CKD 以外，其改良后的對應物，包括 MAD、IMAD、MCT 和 GRAD-KD。所有的 KD 治療都會促使身體能量代謝從胰島素介導的葡萄糖依賴狀態轉變為更多地使用膳食脂肪和脂肪儲備來產生能量，血糖降低和酮血水平升高是暴露于 KD 治療患者期間生化變化的特征[15,16]。本 Meta 分析納入的 11 項隨機臨床試驗中，涉及 CKD 的研究達 7 項，MAD5 項，MCT2 項，GRAD-KD、IMAD 和 LGIT 各 1 項。
3.2 經典生酮飲食與改良阿特金斯飲食則作為兒童難治性癲癇生酮飲食研究的熱點
CKD 是由兒科醫生梅尼·彼得曼（Mynie Peterman）博士制定，這種飲食在兒童中非常成功，95% 的患兒癲癇發作控制有所改善，60% 的兒童在這種方案中達到癲癇無發作[17]。CKD 被認為是 KD 最具限制性和“規范性”的形式[18]。處方要求所有食物和飲料都必須根據“生酮比”來計算：脂肪與蛋白質和碳水化合物的重量比（以 g 為單位）。CKD 的目標是達到脂肪與碳水化合物和蛋白質的預定比例（以 g 為單位），必須預先定義能量需求和每日蛋白質攝入量，因為它構成了執行飲食處方所需的單個碳水化合物和脂肪計算的基礎，一旦確定了以 g 為單位的大量營養素，就將其均勻地分為進餐和零食，因此一天中每頓進餐的生酮率相同[19]。要求計算食物和飲料并以 g 為單位精確稱重。如此嚴苛精確的療法需要經驗豐富且敬業癲癇學家、營養師，以及患者的動力以及家人/護理人員遵守飲食的能力[20]。
這些條件對于訓練有素的營養師匱乏和資源有限的非發達地區癲癇患兒的家庭是無法承擔的，故在這些地區需要開發和評估一種簡單、易于理解的 KD 供患兒的父母使用，那么 MAD、GRAD-KD 應運而生。
3.3 改良阿特金斯飲食是目前研究最多且最有潛力的替代療法
MAD 的設計旨在提供更大的靈活性，包括食物選擇和補液，以及減少酮團隊參與餐前準備，啟動和監測的過程。與 CKD 相比，MAD 是一種限制性較低的替代飲食。這種飲食在門診基礎上開始，不禁食，允許不限量的蛋白質和脂肪，不限制卡路里或液體[21]。RCT 發現，MAD 在控制癲癇發作的兒童和成人難治性癲癇具有顯著療效[10,11]。Cochrane 的綜述根據 11 項隨機對照試驗（包括 712 例患兒和青少年以及 66 例成人患者）比較了 KD 治療癲癇的療效，與 CKD 組相比，高達 85%的患兒中癲癇發作減少了 50%以上，CKD 與 MAD 相比與更多的不利影響相關[6,22]。有研究稱，當 CKD 引起太多的不良反應或發現限制性太強時，它可以轉化為 MAD，從而產生更有利的臨床特征[6]。Kim 等[6]比較 CKD 和 MAD 治療兒童難治性癲癇的試驗表明，MAD 與 CKD 在實現癲癇控制方面是一樣有效的。此外，MAD 在耐受性更好和嚴重不良反應較少等方面具有優勢。就目前現有的研究都指向于 MAD 的療效優于或者等效于 CKD，且其耐受性以及不良反應優于 CKD。但本次我們通過 NMA 的累計概率圖發現：CKD 在 3、6 個月的療效始終是優于 MAD（圖 4）；收益-風險分析發現：CKD 在 3、6 個月療程中療效最佳，且其不良反應發生率明顯低于 MAD（圖 5）。因此，本研究得出的結果和既往研究存在差異，我們認為 CKD 的臨床療效明顯較 MAD 好，且不良反應發生率更低，更利于患者的臨床使用。
就本研究與既往研究的結果差異進行分析，我們發現目前能夠納入分析的 RCT 中關于 CKD 與 MAD 的比較的研究都缺乏 12 個月的療效評估，因此無法評估療效延長后兩者之間的收益-風險評估，就目前的數據只能得出，相比 MAD，6 個月以內 CKD 治療兒童難治性癲癇平穩起效，患者的依從性較好、不良反應低，綜合評估為最佳治療方案。
3.4 其他生酮飲食治療癲癇
過去 20 年的臨床研究，全球大多數 KD 中心在實施 CKD 方面更加靈活。目前，GRAD-KD 可以在門診基礎上啟動，而無需禁食期間或流體限制[6,23]。該方法減少了傳統 CKD 協議的限制性和“規范性”，增加了對 CKD 的遵守。Bergqvist 等[4]通過 RCT 發現，在兒童難治性癲癇中，GRAD-KD 導致不良事件較少，總體耐受性較好，同時保持 CKD 的療效。這與本研究中累計概率圖提示 3 個月癲癇無發作最佳 KD 為 GRAD-CK（圖 4）的研究結果相一致，但目前可納入的關于 GRAD-CK 隨機對照研究較少、并且療效指標有限并不能全面的評估其療效和收益-風險。
MCT 是 CKD 的一種變體，CKD 中的 long-chain triglycerides 被 60%辛酸（CA8）和 40%癸酸（CA10）的甘油三酸酯所替代[24]。MCT 由芝加哥大學的 Huttenlocher 博士研發的，因為他注意到 MCT 的吸收比長鏈脂肪更有效，其在門靜脈血中直接攜帶到肝臟中，不需要肉堿即可轉運到細胞中線粒體氧化[25]。本次 Meta 分析中關于 MCT 的文章有兩篇，一篇是與 CAU 比較，一篇是與 CKD 進行對比研究，其中 Neal（2009）這篇文章對 CKD 和 MCT 進行首次隨機試驗，其結果顯示兩組間癲癇發作減少 50% 或 90% 以上的人數沒有顯著差異，耐受性方面沒有明顯差異[9]。但本研究發現，MCT 隨著治療時間的延長其療效明顯的呈上升趨勢，并且在 12 個月時達到最好療效的概率明顯高于 CKD（圖 4），然而收益-風險評估發現 3、6 個月的收益風險分析顯示 CKD（CF=0.44）、MCT（CF=0.26）、MAD（CF=0.33）（圖 5），其中 MCT 的 CF 值最低，其收益風險較 CKD 低。12 月的收益風險分析顯示 CKD（CF=0.65）、MCT（CF=0.48）（圖 5），其收益風險也較 CKD 低。
MAD 旨在成為傳統生酮飲食的一種限制性較低的替代品[17, 13]。這種飲食是從門診開始的，無需禁食，允許不限量的蛋白質和脂肪，也不限制卡路里或液體。目前關于 IMAD 的文獻較少，本 Meta 分析中關于 IMAD 的文章僅有一篇，其療效指標以及觀察時間有限，就目前的數據分析顯示 3 個月癲癇發作減少 50% 和 90% 達到最好療效的概率最高的為 IMAD（圖 4），但 6 個月時其最好療效的概率明顯減低，其最差療效的概率明顯增加，由于缺乏相關不良反應的研究，故不能進行收益-風險評估，我們期待有關研究能進一步完善以評估其療效和耐受性。
LGIT 已于 2002 年在美國波士頓開發，但 LGIT 的概念在神經學領域相對較新[4,26]。與 CKD 相比，LGIT 在食物選擇方面限制較少，但比 MAD 更具“指令性”。LGIT 的啟動通常是在門診環境中建立的。預先定義的碳水化合物含量被設定為每日能量需求量的大約 10%，這是根據節食開始前完成的食物記錄估計的。LGIT 的脂肪含量較低，碳水化合物含量較高。本次研究中可納入的文章僅有 2020 年 Sondhi 的文章對 LGIT、CKD、MAD 進行了隨機對照研究，與 KD 和 MAD 相比，LGIT 飲食的這項研究結果顯示了癲癇發作的減少與不良事件之間的平衡[3]。本次研究發現 6 個月癲癇發作減少 90% 和 100% 的臨床療效中最好療效的概率最大，但缺乏 3 個月以及 12 月的療效指標，并且缺乏其不良反應的數據，導致就目前數據來看并不能較全面的評估其療效和耐受性。
與所有分析一樣，我們仍無法避免一些限制。眾所周知，癲癇患兒可能會接受長期治療，因此藥物的療效和安全性至關重要，目前相關研究所提供的療效觀察時間最長為 12 個月，并且 ICKD、LGIT、IMAD 這三種 KD 的療效觀察時間僅僅只有 6 個月，這可能會導致一些臨床證據的缺失及數據的偏差。在納入的 11 篇文章中，僅 8 篇描述了不良反應，其中 CKD、ICKD、MAD、MCT 的較多的描述了不良反應，其中常見的不良反應包括嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、感染營養不良等，余未明確描述不良反應，這也可能會導致一些收益風險評估數據結果的偏差。
綜上，CKD 近期和遠期的療效較好且平穩，且耐受性及安全性高，可能是治療兒童難治性癲癇的最佳 KD 治療方法。
