引用本文： 劉藝舟, 陳文虎, 孫紅斌. 抗 NMDAR 及抗 LGI1 相關腦炎急性期癲癇發作、臨床特征及短期預后的對照研究. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 208-213. doi: 10.7507/2096-0247.20210033 復制
許多中樞神經性疾病均可誘發神經元的異常過度放電，而導致各種類型的癲癇發作。自身免疫性腦炎是一組快速進展的中樞神經性疾病，常伴有亞急性記憶損害、精神行為異常以及癲癇發作[1-3]。其中近年來越來越多研究提示自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）患者急性期常伴發癲癇發作[1-3]，且是新發難治癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）的常見原因[4-6]。尤其以抗神經元細胞表面抗體陽性的 AIE 具有更高的癇性發作風險。在疾病急性期有 50% 以上患者可出現癲癇發作、精神行為改變、記憶減退等多方面神經系統功能障礙表現[7]。
已有較多臨床研究描述抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）及抗富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（Leucinie-rich gliomain activated 1，LGI1）相關腦炎急性期患者癲癇發作頻率及發作類型[6, 8-10]，但目前針對兩種腦炎相關癲癇發作風險因素及急性期治療預后方面研究仍相對較少。本項研究收集抗 NMDAR 腦炎和抗 LGI1 腦炎患者的病例資料，分析影響癲癇發作的潛在風險因素，比較兩種抗體相關腦炎之間癲癇發作類型的區別，發作風險因素、臨床特征、預后的差異，為臨床提供可能的及時診斷和治療參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用歐洲及美國自身免疫性腦炎聯盟 2016 年診斷標準[11]，連續納入 2018 年 1 月—2020 年 6 月于四川省人民醫院就診的住院患者，納入標準：① 患者于病程中（<3 個月）出現行為或認知功能障礙、語言障礙、癲癇發作、運動障礙、意識水平下降、自主神經功能紊亂以上六種主要癥狀群中一種或多種發作情況；② 基于細胞學檢測，在血清或腦脊液中檢測到抗 NMDAR 抗體或抗 LGI1 抗體陽性；③ 排除其他自身免疫抗體陽性相關腦炎。
排除標準：① 基于實驗室證據，存在其他感染性腦炎的患者，包括病毒、細菌、真菌、寄生蟲、結核分枝桿菌相關腦炎；② 在自身免疫性腦炎發作之前已確診的癲癇、卒中、腦外傷或其他神經系統疾患；③ 并存其他類型自身免疫抗體陽性或神經系統副腫瘤抗體陽性。
該研究得到四川省人民醫院倫理委員會批準。對于所有納入病例，由專業神經科醫師從住院病例系統中收集以下數據：患者臨床一般資料、人口學資料、臨床表現、癲癇發作頻率、發作類型、合并腫瘤、腦脊液檢查、腦電圖（EEG）、頭部核磁共振成像（MRI）、入住神經內科重癥監護病房（NICU）、住院時間、預后。病程 3 個月后通過電話回訪或門診隨訪患者癲癇發作及預后情況。
1.2 統計學分析
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。使用獨立樣本 student’s t 檢驗或 Kruskal-Wallis 檢驗的非參數方法對連續變量進行比較，使用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗對兩組之間的風險因素進行了檢驗（如年齡、性別、入住 ICU 及住院時間、頭部 MRI、EEG 等）比較癲癇發作風險因素。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 急性期伴發癲癇發作、無癲癇發作組人口學及臨床特征
本研究共納入 75 例患者，抗 NMDAR 腦炎 59 例，抗 LGI1 腦炎 16 例。在 75 例患者中，56 例（74.7%）在急性期出現了癲癇發作（NMDAR:42 vs. LGI1:14），19 例（15.3%）在急性期無癲癇發作（NMDAR:17 vs. LGI1:2），相關人口學及臨床特征見表 1。
表1
癲癇發作及無癲癇發作人口學及臨床特征［n（%）］
Table1.
Demographic and clinical features of patients with or without seizure［n（%）］
2.2 抗 NMDAR、抗 LGI1 腦炎癲癇發作及臨床特征
75 例患者中 40 例（53.3%）以癲癇為首發表現，其中抗 NMDAR 腦炎患者中為 31 例（73.8%），抗 LGI1 腦炎為 9 例（64.3%）。抗 NMDAR 腦炎發病年齡中位數為 23 歲，抗 LGI1 抗體相關腦炎發病年齡中位數為 56.5 歲，兩組間存在統計差異（P<0.001），抗 NMDAR 相關腦炎常見于 30 歲以下年輕人群；而抗 LGI1 抗體腦炎常見于 50 歲以上人群。抗 NMDAR 相關腦炎與抗 LGI1 相關腦炎臨床特征見表 2。
表2
抗 NMDAR 及抗 LGI1 腦炎臨床特征及癲癇發作狀況［n（%），
］
Table2.
Clinical and seizure data of anti-NMDAR and anti-LGI1 encephalitis［n（%），
］
2.3 急性期抗癲癇藥物使用情況及疾病轉歸
在 56 例急性期癲癇發作患者中，29 例（51.8%）使用了 1 種抗癲癇藥物（左乙拉西坦、奧卡西平或丙戊酸），16 例（28.6%）使用了 2 種及以上的抗癲癇藥物，4 例（7.1%）急性期未使用抗癲癇藥物，7 例（12.5%）使用了全身麻醉藥物（如咪達唑侖、丙泊酚等），其中 39 例（69.6%）出院時癲癇發作得到控制，16 例（28.6%）出院時癲癇未完全控制，1 例因超難治癲癇持續狀態死亡。在出院后 3 個月的門診或電話隨訪中，1 例患者因出院后并發嚴重肺部感染死亡，失訪 2 例，18 例（34.6%）患者停用抗癲癇藥物（AEDs），而 30 例（57.7%）患者仍繼續接受 AEDs 治療（圖 1）。
圖1
急性期使用抗癲癇治療情況（N=56）
Figure1.
Percentage of patients with different antiepileptic treatment
3 討論
75 例患者中有 56 例（74.7%）抗 NMDAR 及抗 LGI1 相關腦炎患者存在急性期發作癲癇。急性期伴有癲癇發作患者，出現意識障礙，EEG 異常更常見和更高比例需入住 NICU。抗 NMDAR 相關性腦炎發病年齡更傾向于年輕群體，急性期通常伴發反復癲癇發作并出現癲癇持續狀態。患者短期使用抗癲癇藥物（AEDs）及抗免疫藥物治療，70% 左右患者癲癇均可得到有效控制，結局良好。
目前，隨著檢測手段的不斷進展，以神經元表面抗體和突觸蛋白抗體相關腦炎發病率和檢出率越來越高[6, 9, 12-14]。有流行病學調查顯示，自身免疫相關性腦炎的發病率已與感染性腦炎相當[10]。研究表明，抗 LGI1 發病年齡集中于 61～64 歲區間，其中男性患者占總數的 55%～66%，年發病率為 0.63%～0.83/百萬[6, 15]，本項研究中，抗 LGI1 發病人群多為 60 歲左右，男性稍多于女性。抗 NMDAR 相關腦炎急性期有 72.9% 患者存在各種類型癲癇發作，抗 LGI1 相關腦炎有 81.2% 有癲癇發作，這與先前 Dalmau 等[9]一項研究得出抗 NMDAR 腦炎患者 75% 伴隨有急性期癲癇發作的結果相似。Shen 等[16]的研究納入隨訪 21 例抗 LGI1 腦炎患者，其中 18 例出現急性期癲癇樣發作，在 6 個月的隊列隨訪中，有 21.3% 的患者最終發展為癥狀性癲癇，提示自身免疫相關性腦炎結合早期規范治療后結局良好。在本研究中，抗 NMDAR 相關腦炎患者更多存在癲癇為首發表現，在男性患者中則更為常見，與 Aurélien 等[17, 18]先前的研究相似。在兩種免疫相關性腦炎患者中，急性期常出現意識障礙或需進入 NICU 治療、通氣氧合功能下降。Liu 等[19]對抗 NMDAR 相關腦炎的研究中，發現運動障礙、心律不齊、意識障礙為癲癇發作相關因素。
抗 NMDAR 腦炎出現 EEG 異常更常見，在臨床上自身免疫性腦炎常常出現 EEG 異常，伴或不伴重疊的 β 波活動（delta 刷）是 NMDAR 腦炎 EEG 特征性表現[8]，而 LGI1 腦炎中常不表現出異常腦電活動，可能與 LGI1 腦炎多為短暫性顳葉癲癇發作，臨床常規 EEG 檢測很難捕獲異常放電相關[6, 8]。同時，抗 NMDAR 腦炎較抗 LGI1 腦炎平均住院日更長、死亡率更高。抗 NMDAR 腦炎存在局灶起源非運動性癲癇發作，如發作性一側肢體麻木，發作性眩暈，發作性黑曚等，而抗 LGI1 腦炎病例中未見非運動性發作。抗 LGI1 相關腦炎中，有 3 例面-臂肌張力障礙（FBDs）發作。在 Li 等[20]之前的研究提示，FBDS 在抗 LGI1 相關腦炎中發生率達到 80% 以上，同時再出現 FBDS 后會在短時間出現認知功能障礙，出現 FBDS 后及早介入抗免疫及抗癲癇治療可以有效防止認知功能損害的發生。有研究認為，FBDS 患者的責任病灶多位于基底節區，因此 FBDS 可以認為是一種由深部腦功能障礙引起的肌張力障礙[6, 15, 21]，但目前對于 FBDS 發作相關機制的闡述并不明確。
本研究中，抗 NMDAR 相關腦炎在急性期相較抗 LGI1 更容易出現>3 次的癲癇反復發作，在抗 NMDAR 腦炎中有 11 例（26.2%）出現了癲癇持續狀態，其中難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus RSE）2 例（4.8%），超難治癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus SRSE）1 例（2.4%），Liu 等[18]的研究了提示抗 NMDAR 腦炎急性期 RSE 及 SRSE 發生率為 14.8% 和 10.2%，亦有報道抗 NMDAR 腦炎急性期存在 RSE 即 SRSE 的個案報道[22, 23]，而抗 LGI1 腦炎較少出現。
本組研究患者中，出院時 70% 患者癲癇發作得到明顯控制，在急性期結束隨訪時，1/3 患者完全停用 AEDs 治療，該結果表明自身免疫性腦炎急性期及時治療后，癲癇發作控制良好，急性期后是否還需要長期使用 AEDs，尚需大樣本多中心臨床研究提供證據。現尚缺乏較多自身免疫性腦炎中 AEDs 使用持續時間的相關指南與證據。在 Liu 的[18]一項單中心隊列前瞻性研究中，對 NMDAR 腦炎患者的出院后隨訪 6 個月，約 75% 患者在發病 6 個月時均達到了無癲癇發作狀態，短期服用 AEDs 與長期 AEDs 治療之間的癲癇發作率無統計差異，其中可能與急性期抗免疫治療相關[24]。
綜上，抗 NMDAR 相關腦炎及抗 LGI1 相關腦炎急性期發作癲癇風險均更高，癲癇發作患者更容易出現意識障礙、自主神經功能障礙、氧合能力下降、需入住 NICU 治療等更高；抗 NMDAR 腦炎更常見于 30 歲左右人群，抗 LGI1 腦炎更易于 60 歲左右發病；抗 NMDAR 腦炎患者更容易出現 EEG 異常、平均住院天數更長，在急性期更容易出現癲癇反復發作與癲癇持續狀態，及早臨床治療后，大部分患者能快速取得較好癲癇發作控制，急性期過后 1/3 患者可停用 AEDs；抗 NMDAR 腦炎平均住院天數、入住 NICU 率及死亡率較抗 LGI1 腦炎更高，臨床表現更復雜，病情更危重。
許多中樞神經性疾病均可誘發神經元的異常過度放電，而導致各種類型的癲癇發作。自身免疫性腦炎是一組快速進展的中樞神經性疾病，常伴有亞急性記憶損害、精神行為異常以及癲癇發作[1-3]。其中近年來越來越多研究提示自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）患者急性期常伴發癲癇發作[1-3]，且是新發難治癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）的常見原因[4-6]。尤其以抗神經元細胞表面抗體陽性的 AIE 具有更高的癇性發作風險。在疾病急性期有 50% 以上患者可出現癲癇發作、精神行為改變、記憶減退等多方面神經系統功能障礙表現[7]。
已有較多臨床研究描述抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）及抗富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（Leucinie-rich gliomain activated 1，LGI1）相關腦炎急性期患者癲癇發作頻率及發作類型[6, 8-10]，但目前針對兩種腦炎相關癲癇發作風險因素及急性期治療預后方面研究仍相對較少。本項研究收集抗 NMDAR 腦炎和抗 LGI1 腦炎患者的病例資料，分析影響癲癇發作的潛在風險因素，比較兩種抗體相關腦炎之間癲癇發作類型的區別，發作風險因素、臨床特征、預后的差異，為臨床提供可能的及時診斷和治療參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
采用歐洲及美國自身免疫性腦炎聯盟 2016 年診斷標準[11]，連續納入 2018 年 1 月—2020 年 6 月于四川省人民醫院就診的住院患者，納入標準：① 患者于病程中（<3 個月）出現行為或認知功能障礙、語言障礙、癲癇發作、運動障礙、意識水平下降、自主神經功能紊亂以上六種主要癥狀群中一種或多種發作情況；② 基于細胞學檢測，在血清或腦脊液中檢測到抗 NMDAR 抗體或抗 LGI1 抗體陽性；③ 排除其他自身免疫抗體陽性相關腦炎。
排除標準：① 基于實驗室證據，存在其他感染性腦炎的患者，包括病毒、細菌、真菌、寄生蟲、結核分枝桿菌相關腦炎；② 在自身免疫性腦炎發作之前已確診的癲癇、卒中、腦外傷或其他神經系統疾患；③ 并存其他類型自身免疫抗體陽性或神經系統副腫瘤抗體陽性。
該研究得到四川省人民醫院倫理委員會批準。對于所有納入病例，由專業神經科醫師從住院病例系統中收集以下數據：患者臨床一般資料、人口學資料、臨床表現、癲癇發作頻率、發作類型、合并腫瘤、腦脊液檢查、腦電圖（EEG）、頭部核磁共振成像（MRI）、入住神經內科重癥監護病房（NICU）、住院時間、預后。病程 3 個月后通過電話回訪或門診隨訪患者癲癇發作及預后情況。
1.2 統計學分析
采用 SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。使用獨立樣本 student’s t 檢驗或 Kruskal-Wallis 檢驗的非參數方法對連續變量進行比較，使用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗對兩組之間的風險因素進行了檢驗（如年齡、性別、入住 ICU 及住院時間、頭部 MRI、EEG 等）比較癲癇發作風險因素。以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 急性期伴發癲癇發作、無癲癇發作組人口學及臨床特征
本研究共納入 75 例患者，抗 NMDAR 腦炎 59 例，抗 LGI1 腦炎 16 例。在 75 例患者中，56 例（74.7%）在急性期出現了癲癇發作（NMDAR:42 vs. LGI1:14），19 例（15.3%）在急性期無癲癇發作（NMDAR:17 vs. LGI1:2），相關人口學及臨床特征見表 1。
表1
癲癇發作及無癲癇發作人口學及臨床特征［n（%）］
Table1.
Demographic and clinical features of patients with or without seizure［n（%）］
2.2 抗 NMDAR、抗 LGI1 腦炎癲癇發作及臨床特征
75 例患者中 40 例（53.3%）以癲癇為首發表現，其中抗 NMDAR 腦炎患者中為 31 例（73.8%），抗 LGI1 腦炎為 9 例（64.3%）。抗 NMDAR 腦炎發病年齡中位數為 23 歲，抗 LGI1 抗體相關腦炎發病年齡中位數為 56.5 歲，兩組間存在統計差異（P<0.001），抗 NMDAR 相關腦炎常見于 30 歲以下年輕人群；而抗 LGI1 抗體腦炎常見于 50 歲以上人群。抗 NMDAR 相關腦炎與抗 LGI1 相關腦炎臨床特征見表 2。
表2
抗 NMDAR 及抗 LGI1 腦炎臨床特征及癲癇發作狀況［n（%），］
Table2.
Clinical and seizure data of anti-NMDAR and anti-LGI1 encephalitis［n（%），］
2.3 急性期抗癲癇藥物使用情況及疾病轉歸
在 56 例急性期癲癇發作患者中，29 例（51.8%）使用了 1 種抗癲癇藥物（左乙拉西坦、奧卡西平或丙戊酸），16 例（28.6%）使用了 2 種及以上的抗癲癇藥物，4 例（7.1%）急性期未使用抗癲癇藥物，7 例（12.5%）使用了全身麻醉藥物（如咪達唑侖、丙泊酚等），其中 39 例（69.6%）出院時癲癇發作得到控制，16 例（28.6%）出院時癲癇未完全控制，1 例因超難治癲癇持續狀態死亡。在出院后 3 個月的門診或電話隨訪中，1 例患者因出院后并發嚴重肺部感染死亡，失訪 2 例，18 例（34.6%）患者停用抗癲癇藥物（AEDs），而 30 例（57.7%）患者仍繼續接受 AEDs 治療（圖 1）。
圖1
急性期使用抗癲癇治療情況（N=56）
Figure1.
Percentage of patients with different antiepileptic treatment
3 討論
75 例患者中有 56 例（74.7%）抗 NMDAR 及抗 LGI1 相關腦炎患者存在急性期發作癲癇。急性期伴有癲癇發作患者，出現意識障礙，EEG 異常更常見和更高比例需入住 NICU。抗 NMDAR 相關性腦炎發病年齡更傾向于年輕群體，急性期通常伴發反復癲癇發作并出現癲癇持續狀態。患者短期使用抗癲癇藥物（AEDs）及抗免疫藥物治療，70% 左右患者癲癇均可得到有效控制，結局良好。
目前，隨著檢測手段的不斷進展，以神經元表面抗體和突觸蛋白抗體相關腦炎發病率和檢出率越來越高[6, 9, 12-14]。有流行病學調查顯示，自身免疫相關性腦炎的發病率已與感染性腦炎相當[10]。研究表明，抗 LGI1 發病年齡集中于 61～64 歲區間，其中男性患者占總數的 55%～66%，年發病率為 0.63%～0.83/百萬[6, 15]，本項研究中，抗 LGI1 發病人群多為 60 歲左右，男性稍多于女性。抗 NMDAR 相關腦炎急性期有 72.9% 患者存在各種類型癲癇發作，抗 LGI1 相關腦炎有 81.2% 有癲癇發作，這與先前 Dalmau 等[9]一項研究得出抗 NMDAR 腦炎患者 75% 伴隨有急性期癲癇發作的結果相似。Shen 等[16]的研究納入隨訪 21 例抗 LGI1 腦炎患者，其中 18 例出現急性期癲癇樣發作，在 6 個月的隊列隨訪中，有 21.3% 的患者最終發展為癥狀性癲癇，提示自身免疫相關性腦炎結合早期規范治療后結局良好。在本研究中，抗 NMDAR 相關腦炎患者更多存在癲癇為首發表現，在男性患者中則更為常見，與 Aurélien 等[17, 18]先前的研究相似。在兩種免疫相關性腦炎患者中，急性期常出現意識障礙或需進入 NICU 治療、通氣氧合功能下降。Liu 等[19]對抗 NMDAR 相關腦炎的研究中，發現運動障礙、心律不齊、意識障礙為癲癇發作相關因素。
抗 NMDAR 腦炎出現 EEG 異常更常見，在臨床上自身免疫性腦炎常常出現 EEG 異常，伴或不伴重疊的 β 波活動（delta 刷）是 NMDAR 腦炎 EEG 特征性表現[8]，而 LGI1 腦炎中常不表現出異常腦電活動，可能與 LGI1 腦炎多為短暫性顳葉癲癇發作，臨床常規 EEG 檢測很難捕獲異常放電相關[6, 8]。同時，抗 NMDAR 腦炎較抗 LGI1 腦炎平均住院日更長、死亡率更高。抗 NMDAR 腦炎存在局灶起源非運動性癲癇發作，如發作性一側肢體麻木，發作性眩暈，發作性黑曚等，而抗 LGI1 腦炎病例中未見非運動性發作。抗 LGI1 相關腦炎中，有 3 例面-臂肌張力障礙（FBDs）發作。在 Li 等[20]之前的研究提示，FBDS 在抗 LGI1 相關腦炎中發生率達到 80% 以上，同時再出現 FBDS 后會在短時間出現認知功能障礙，出現 FBDS 后及早介入抗免疫及抗癲癇治療可以有效防止認知功能損害的發生。有研究認為，FBDS 患者的責任病灶多位于基底節區，因此 FBDS 可以認為是一種由深部腦功能障礙引起的肌張力障礙[6, 15, 21]，但目前對于 FBDS 發作相關機制的闡述并不明確。
本研究中，抗 NMDAR 相關腦炎在急性期相較抗 LGI1 更容易出現>3 次的癲癇反復發作，在抗 NMDAR 腦炎中有 11 例（26.2%）出現了癲癇持續狀態，其中難治性癲癇持續狀態（Refractory status epilepticus RSE）2 例（4.8%），超難治癲癇持續狀態（Super-refractory status epilepticus SRSE）1 例（2.4%），Liu 等[18]的研究了提示抗 NMDAR 腦炎急性期 RSE 及 SRSE 發生率為 14.8% 和 10.2%，亦有報道抗 NMDAR 腦炎急性期存在 RSE 即 SRSE 的個案報道[22, 23]，而抗 LGI1 腦炎較少出現。
本組研究患者中，出院時 70% 患者癲癇發作得到明顯控制，在急性期結束隨訪時，1/3 患者完全停用 AEDs 治療，該結果表明自身免疫性腦炎急性期及時治療后，癲癇發作控制良好，急性期后是否還需要長期使用 AEDs，尚需大樣本多中心臨床研究提供證據。現尚缺乏較多自身免疫性腦炎中 AEDs 使用持續時間的相關指南與證據。在 Liu 的[18]一項單中心隊列前瞻性研究中，對 NMDAR 腦炎患者的出院后隨訪 6 個月，約 75% 患者在發病 6 個月時均達到了無癲癇發作狀態，短期服用 AEDs 與長期 AEDs 治療之間的癲癇發作率無統計差異，其中可能與急性期抗免疫治療相關[24]。
綜上，抗 NMDAR 相關腦炎及抗 LGI1 相關腦炎急性期發作癲癇風險均更高，癲癇發作患者更容易出現意識障礙、自主神經功能障礙、氧合能力下降、需入住 NICU 治療等更高；抗 NMDAR 腦炎更常見于 30 歲左右人群，抗 LGI1 腦炎更易于 60 歲左右發病；抗 NMDAR 腦炎患者更容易出現 EEG 異常、平均住院天數更長，在急性期更容易出現癲癇反復發作與癲癇持續狀態，及早臨床治療后，大部分患者能快速取得較好癲癇發作控制，急性期過后 1/3 患者可停用 AEDs；抗 NMDAR 腦炎平均住院天數、入住 NICU 率及死亡率較抗 LGI1 腦炎更高，臨床表現更復雜，病情更危重。
