引用本文： 馬夢宇, 喬保俊, 劉藝丹, 孫影, 吳興饒, 張彥可, 李秋波, 張軍臣, 孔慶霞. 五例 ADGRV1 基因突變癲癇的臨床特點與突變分析. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 228-233. doi: 10.7507/2096-0247.20210035 復制
ADGRV1（又稱 GPR98、Mass1、VLGR1）基因與多種疾病有關。目前已證實 ADGRV1 基因與小鼠聽源性驚厥[1-2]、人類熱性和無熱性驚厥[3]以及人類的 Usher 綜合征（感覺神經性耳聾和視網膜色素變性）有關[4]，其中大多數以癲癇性發作為主要特征。ADGRV1 基因突變引起的癲癇表型主要包括部分性繼發全面性癲癇發作、全面性強直陣攣發作、嬰幼兒熱性驚厥等。位于染色體 5q14 上的 ADGRV1 是為數不多的不編碼通道的癲癇基因[5]。其包含癲癇相關重復序列（EAR）和表位蛋白（EPTP）重復序列[6]，編碼黏附 G 蛋白偶聯受體 V1，這是一種廣泛表達于中樞神經系統的鈣結合蛋白。雖然 ADGRV1 受體的功能尚不清楚，但其表達模式表明其可能在中樞神經系統的發育中起作用[7]。
雖然遺傳模式在許多情況下可能是復雜多樣的，但研究表明 ADGRV1 突變可能是導致遺傳性癲癇的重要因素。本研究收集了 2018 年 1 月-2018 年 12 月濟寧醫學院附屬醫院確診為癲癇且行相關基因序列的患者，篩選出 ADGRV1 突變的 癲癇患者 5 例，總結其臨床特征和基因突變特點，以期為相關疾病的臨床診斷及治療提供一定參考。
1 對象與方法
本研究中進行的所有程序均符合濟寧醫學院附屬醫院的道德標準以及 1964 年的《赫爾辛基宣言》及其后來的修正案或類似的道德標準。收集 5 例 ADGRV1 基因突變的患者作為研究對象。進行了頭部核磁共振成像（MRI），腦電圖（EEG）和常規檢查。收集癲癇患兒及其父母的外周血作為樣本，使用 Qiagen FlexiGene DNA Kit 的方法提取樣本 DNA。隨后采用聚合酶鏈反應（PCR）進行文庫構建，并對擴增后的產物進行純化和定量。接下來使用 illumina 公司的 NextSeq500 測序儀進行測序，獲得下機原始數據，并用 CASAVA（1.8.2）軟件將原始數據轉化為可識別的堿基序列，再經生物信息分析系統進行分析注釋獲得突變位點，并篩選出符合患者臨床的位點，用 Sanger 測序進行一代驗證和家系驗證。
2 結果
2.1 臨床特點
2.1.1 基本情況
5 例患者中，男性 1 例、女性 4 例。圍產期均無異常，父母非近親結婚。3 例有癲癇家族史，另 2 例患者的父親有熱性驚厥史。發病年齡分別為 3 歲、5 月齡、1 歲 2 月齡、3 歲 7 月齡、2 月齡。就診年齡分別為 9 歲 11 月齡、2 歲 1 月齡、1 歲 2 月齡、4 歲 8 月齡、12 歲 10 月齡（表 1）。
表1
5 例癲癇患者的臨床資料
Table1.
Clinical data of 5 patients with epilepsy
2.1.2 發作特點
5 例中，3 例表現為部分性發作繼發全面性發作，最初表現為頭面部扭曲、雙眼斜視，持續約 1 min。癲癇發作頻繁，有時伴有肢體抽搐，可有意識不清、臉色蒼白、口唇發紺、雙眼斜視和口吐白沫。發作持續數分鐘左右緩解，緩解后精神狀態較差。癲癇發作多發生在白天。近年來，每年發生 1～2 次，形式大致如前。另 2 例表現為全面強直陣攣發作。患者在開始時被診斷為熱性癲癇。發作多發生在睡眠期，主要表現為四肢抽搐、意識不清、雙眼向右凝視、牙關緊閉或頻繁張嘴閉嘴，嘴唇有咬傷，偶爾有小便失禁，每次發作持續幾秒至一分鐘才能緩解，發作后有疲勞感。
2.2 輔助檢查結果
2.2.1 視頻腦電圖結果
5 例患兒均進行過至少 1 次視頻腦電圖（VEEG）檢查。病例 1 VEEG 示雙前額、前顳部導聯高波幅棘波、棘慢復合波（圖 1）。病例 2 VEEG 醒睡各期可見枕區多量中高波幅尖波、尖慢波散發、簇發或連續發放，左右不同步。病例 3 EEG 示睡眠中可見雙側前額區、額區、前顳區及中顳區可見稍多非同步出現的中至高波幅棘慢復合波、多棘波及慢波活動，右側導聯偏著。病例 4 和病例 5 VEEG 均顯示各導聯可見多次中高波幅棘慢、多棘慢復合波，慢波陣發出現（圖 2）。
圖1
病例 1 的視頻腦電圖
Figure1.
VEEG of case 1
圖2
病例 5 的視頻腦電圖
Figure2.
VEEG of case 5
2.2.2 血尿代謝篩查
5 例血尿代謝篩查均未見典型氨基酸、有機酸、脂肪酸代謝異常改變。
2.2.3 頭部核磁共振成像
病例 1 頭部 MRI 示雙側腦室后角旁白質區多發異常信號影，考慮髓鞘化不全。病例 2 頭部 MRI 示雙枕葉軟化灶并周圍膠質增生，右側為著。病例 5 頭部 MRI 示雙額葉皮層下多發斑點狀；FLAIR 序列高信號：變性灶可能（圖 3）。余 2 例頭部 MRI 未見異常。
圖3
病例 5 頭部 MRI
Figure3.
MRI of case 5
2.2.4 正電子發射計算機斷層顯像
病例 1 正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）示左側額葉、左側顳頂部及右側顳葉（顳中回）FDG 代謝程度彌漫性減低（圖 4）。病例 2 PET/CT 示右枕葉 FDG 局部謝減低。病例 5 PET/CT 示左側顳葉局部代謝減低。
圖4
病例 1 PET-CT 表現
Figure4.
PET-CT of case 1
2.3 ADGRV1 基因篩查結果
5 例患者共檢測出 ADGRV1（NM_032119）基因 7 個位點突變（表 1），其中 1 個位點已有文獻報道。病例 1 為 ADGRV1 基因雜合突變（c.18601A>C/p.Asn6201His），該突變遺傳自患者父親。病例 2 患者 ADGRV1 基因發現 c.2039A>G 的雜合核苷酸變異，該變異導致第 680 號氨基酸由 Asp 變為 Gly（p.Asp680Gly），為錯義突變；c.18803-4G>T（編碼區第 18803 號前內含子中倒數第四位核苷酸由 G 變為 T）的雜合核苷酸變異，為剪切變異。變異均遺傳自患者父親，且 c.2039A>G 位點致病性已有文獻報道。病例 3 基因檢測結果示患兒為 c.8306T>C、c.11999C>T 的復合雜合核苷酸變異，該變異分別導致第 2769 號氨基酸由 Leu 變為 Ser（p.Leu2769Ser）、第 4000 號氨基酸由 Thr 變為 Met（p.Thr4000Met），均為錯義突變。上述變異均來源于患者母親，并且患者妹妹具有相同突變位點及癲癇臨床表現。病例 4 為 ADGRV1 基因雜合突變（c.7867G>A/p.Glu2623Lys），該位點遺傳于父親，患者弟弟也為雜合突變。病例 5 為 c.17917A>G 的雜合核苷酸變異，該變異導致第 5973 號氨基酸由 Met 變為 Val（p.Met5973Val），為錯義突變，遺傳自其母親。
2.4 治療和隨訪
病例 1 兩年前行癲癇病灶切除術，術后發作形式仍同前，但發作頻率較前減少，口服丙戊酸鈉緩釋片、奧卡西平、拉莫三嗪仍未完全控制。病例 2 半年前曾行右側枕葉癲癇灶切除術，術后臨床癥狀改善，并規律服用奧卡西平，發作較前減少但仍偶有發作。病例 3 口服左乙拉西坦，每年仍有 1～2 次發作，發作形式同前。病例 4 予以丙戊酸鈉緩釋片、奧卡西平治療，近 1 年未出現發作。病例 5 目前口服奧卡西平、左乙拉西坦，癲癇控制效果欠佳，每月仍有 1～2 次發作。
3 討論
ADGRV1 基因突變引起的癲癇屬于早期少見的癲癇，導致的癲癇表型多種多樣。目前國內外關于該病的報道較少，發病率不明，男女比例不詳。在我們收集的 5 例患者中，男性 1 例，女性 4 例。3 例患者有癲癇家族史。5 例患者接受一種或多種抗癲癇藥物治療，但癥狀未得到有效控制。其中 2 例發展為藥物難治性癲癇，并接受了癲癇手術。但他們在手術后仍需接受多種抗癲癇藥物治療，且仍有癲癇發作。目前，5 例患者中仍有 4 例未能有效控制發作，僅 1 例患者隨訪近 1 年無任何發作。
ADGRV1 基因突變引起的癲癇具有獨特的臨床表現，主要表現為全面性強直陣攣發作或部分性繼發全面性發作。本病起病早，多表現為熱性驚厥，無熱性驚厥的患兒僅占 2%～7%。癲癇發作通常持續不到 15 min。33% 的患者常反復發作。本組患者癲癇發作表現為肢體抽搐，雙眼上翻，可有短暫意識喪失，緩解后有少許疲勞感，休息后可得到緩解。疲勞、緊張、睡眠不足都可能導致癲癇發作。本組病例除了癲癇發作以外，也有一些其他癥狀。如病例 1 雙眼內收，病例 2 觀察到生長發育和智力低下。
ADGRV1 基因是家族性熱性癲癇的致病基因，為常染色體顯性遺傳，雜合變異可致病。在本組 5 例患者的基因檢測中，共檢出 7 個 ADGRV1 基因突變，其中 1 個錯義突變位點 c.2039A>G 已有文獻報道。5 例患者的基因突變均是從父母之一遺傳的，其中 3 例有癲癇家族史。另 2 例無癲癇家族史，但基因突變來源的父方均有熱性驚厥史。因此，我們推測 5 例患兒的家族史或驚厥史和基因檢測結果是 5 例患兒發病的主要原因。雖然我們收集的 5 例患兒基因突變均遺傳自其父母，但是在生長發育過程中癲癇的表現形式及嚴重程度卻不完全相同，對于上述差異仍需更多的臨床數據進行探究。
ADGRV1 是一個已知的癲癇基因，由 90 個外顯子[8]組成，編碼一個 G 蛋白偶聯受體的片段[6]，屬于七螺旋 G 蛋白偶聯受體超家族[9]。雖然該基因產物的功能尚不清楚，但表達模式表明它在中樞神經系統的發育中發揮了作用[10]。在小鼠中，ADGRV1 主要在胚胎期中樞神經系統和眼部表達[11]。由于 ADGRV1 的高水平表達僅限于發育中的大腦，ADGRV1 突變似乎更有可能以某種易于癲癇發作的方式影響神經發育。
在這一點上，可能值得注意的是，ADGRV1 在第四腦室附近表達最高的區域靠近聽覺核，如果聽覺核功能異常，這可能會增加癲癇的易感性[2]。ADGRV1 基因敲除小鼠會表現出聽源性癲癇易感性[12]。此外，在一個常染色體顯性遺傳家系中，ADGRV1 功能突變缺失也被證實與家族性熱性驚厥有關[3]，這與本組 5 例患者的結論相同。
綜上，ADGRV1 基因突變所致癲癇的臨床特點為起病年齡早，主要表現為全面性強直陣攣發作或部分性繼發全面性發作，常伴有意識障礙。而 EEG 可以幫助患者對癲癇進行分類，患者在 MRI 上可能沒有明顯的結構性責任病灶，而抗癲癇藥物治療或手術聯合抗癲癇藥物治療效果不佳。因此，3 月齡～ 5 歲出現癲癇發作，伴意識障礙，緩解后精神欠佳，持續時間<15 min，且有熱性驚厥或癲癇家族史的患兒應注意此基因突變。目前關于 ADGRV1 功能的許多方面尚未完全了解，但其對中樞神經系統的正常運作是必不可少的。本研究不僅豐富了 ADGRV1 基因的突變譜，而且為遺傳咨詢和產前診斷提供了可靠的依據。治療效果表明對于 ADGRV1 基因突變患者抗癲癇藥物治療或手術治療效果均不佳。因此，對于臨床表現相似的患者，應完善基因檢測以確定病因，便于指導治療和預后，同時加強產前檢查。
ADGRV1（又稱 GPR98、Mass1、VLGR1）基因與多種疾病有關。目前已證實 ADGRV1 基因與小鼠聽源性驚厥[1-2]、人類熱性和無熱性驚厥[3]以及人類的 Usher 綜合征（感覺神經性耳聾和視網膜色素變性）有關[4]，其中大多數以癲癇性發作為主要特征。ADGRV1 基因突變引起的癲癇表型主要包括部分性繼發全面性癲癇發作、全面性強直陣攣發作、嬰幼兒熱性驚厥等。位于染色體 5q14 上的 ADGRV1 是為數不多的不編碼通道的癲癇基因[5]。其包含癲癇相關重復序列（EAR）和表位蛋白（EPTP）重復序列[6]，編碼黏附 G 蛋白偶聯受體 V1，這是一種廣泛表達于中樞神經系統的鈣結合蛋白。雖然 ADGRV1 受體的功能尚不清楚，但其表達模式表明其可能在中樞神經系統的發育中起作用[7]。
雖然遺傳模式在許多情況下可能是復雜多樣的，但研究表明 ADGRV1 突變可能是導致遺傳性癲癇的重要因素。本研究收集了 2018 年 1 月-2018 年 12 月濟寧醫學院附屬醫院確診為癲癇且行相關基因序列的患者，篩選出 ADGRV1 突變的 癲癇患者 5 例，總結其臨床特征和基因突變特點，以期為相關疾病的臨床診斷及治療提供一定參考。
1 對象與方法
本研究中進行的所有程序均符合濟寧醫學院附屬醫院的道德標準以及 1964 年的《赫爾辛基宣言》及其后來的修正案或類似的道德標準。收集 5 例 ADGRV1 基因突變的患者作為研究對象。進行了頭部核磁共振成像（MRI），腦電圖（EEG）和常規檢查。收集癲癇患兒及其父母的外周血作為樣本，使用 Qiagen FlexiGene DNA Kit 的方法提取樣本 DNA。隨后采用聚合酶鏈反應（PCR）進行文庫構建，并對擴增后的產物進行純化和定量。接下來使用 illumina 公司的 NextSeq500 測序儀進行測序，獲得下機原始數據，并用 CASAVA（1.8.2）軟件將原始數據轉化為可識別的堿基序列，再經生物信息分析系統進行分析注釋獲得突變位點，并篩選出符合患者臨床的位點，用 Sanger 測序進行一代驗證和家系驗證。
2 結果
2.1 臨床特點
2.1.1 基本情況
5 例患者中，男性 1 例、女性 4 例。圍產期均無異常，父母非近親結婚。3 例有癲癇家族史，另 2 例患者的父親有熱性驚厥史。發病年齡分別為 3 歲、5 月齡、1 歲 2 月齡、3 歲 7 月齡、2 月齡。就診年齡分別為 9 歲 11 月齡、2 歲 1 月齡、1 歲 2 月齡、4 歲 8 月齡、12 歲 10 月齡（表 1）。
表1
5 例癲癇患者的臨床資料
Table1.
Clinical data of 5 patients with epilepsy
2.1.2 發作特點
5 例中，3 例表現為部分性發作繼發全面性發作，最初表現為頭面部扭曲、雙眼斜視，持續約 1 min。癲癇發作頻繁，有時伴有肢體抽搐，可有意識不清、臉色蒼白、口唇發紺、雙眼斜視和口吐白沫。發作持續數分鐘左右緩解，緩解后精神狀態較差。癲癇發作多發生在白天。近年來，每年發生 1～2 次，形式大致如前。另 2 例表現為全面強直陣攣發作。患者在開始時被診斷為熱性癲癇。發作多發生在睡眠期，主要表現為四肢抽搐、意識不清、雙眼向右凝視、牙關緊閉或頻繁張嘴閉嘴，嘴唇有咬傷，偶爾有小便失禁，每次發作持續幾秒至一分鐘才能緩解，發作后有疲勞感。
2.2 輔助檢查結果
2.2.1 視頻腦電圖結果
5 例患兒均進行過至少 1 次視頻腦電圖（VEEG）檢查。病例 1 VEEG 示雙前額、前顳部導聯高波幅棘波、棘慢復合波（圖 1）。病例 2 VEEG 醒睡各期可見枕區多量中高波幅尖波、尖慢波散發、簇發或連續發放，左右不同步。病例 3 EEG 示睡眠中可見雙側前額區、額區、前顳區及中顳區可見稍多非同步出現的中至高波幅棘慢復合波、多棘波及慢波活動，右側導聯偏著。病例 4 和病例 5 VEEG 均顯示各導聯可見多次中高波幅棘慢、多棘慢復合波，慢波陣發出現（圖 2）。
圖1
病例 1 的視頻腦電圖
Figure1.
VEEG of case 1
圖2
病例 5 的視頻腦電圖
Figure2.
VEEG of case 5
2.2.2 血尿代謝篩查
5 例血尿代謝篩查均未見典型氨基酸、有機酸、脂肪酸代謝異常改變。
2.2.3 頭部核磁共振成像
病例 1 頭部 MRI 示雙側腦室后角旁白質區多發異常信號影，考慮髓鞘化不全。病例 2 頭部 MRI 示雙枕葉軟化灶并周圍膠質增生，右側為著。病例 5 頭部 MRI 示雙額葉皮層下多發斑點狀；FLAIR 序列高信號：變性灶可能（圖 3）。余 2 例頭部 MRI 未見異常。
圖3
病例 5 頭部 MRI
Figure3.
MRI of case 5
2.2.4 正電子發射計算機斷層顯像
病例 1 正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）示左側額葉、左側顳頂部及右側顳葉（顳中回）FDG 代謝程度彌漫性減低（圖 4）。病例 2 PET/CT 示右枕葉 FDG 局部謝減低。病例 5 PET/CT 示左側顳葉局部代謝減低。
圖4
病例 1 PET-CT 表現
Figure4.
PET-CT of case 1
2.3 ADGRV1 基因篩查結果
5 例患者共檢測出 ADGRV1（NM_032119）基因 7 個位點突變（表 1），其中 1 個位點已有文獻報道。病例 1 為 ADGRV1 基因雜合突變（c.18601A>C/p.Asn6201His），該突變遺傳自患者父親。病例 2 患者 ADGRV1 基因發現 c.2039A>G 的雜合核苷酸變異，該變異導致第 680 號氨基酸由 Asp 變為 Gly（p.Asp680Gly），為錯義突變；c.18803-4G>T（編碼區第 18803 號前內含子中倒數第四位核苷酸由 G 變為 T）的雜合核苷酸變異，為剪切變異。變異均遺傳自患者父親，且 c.2039A>G 位點致病性已有文獻報道。病例 3 基因檢測結果示患兒為 c.8306T>C、c.11999C>T 的復合雜合核苷酸變異，該變異分別導致第 2769 號氨基酸由 Leu 變為 Ser（p.Leu2769Ser）、第 4000 號氨基酸由 Thr 變為 Met（p.Thr4000Met），均為錯義突變。上述變異均來源于患者母親，并且患者妹妹具有相同突變位點及癲癇臨床表現。病例 4 為 ADGRV1 基因雜合突變（c.7867G>A/p.Glu2623Lys），該位點遺傳于父親，患者弟弟也為雜合突變。病例 5 為 c.17917A>G 的雜合核苷酸變異，該變異導致第 5973 號氨基酸由 Met 變為 Val（p.Met5973Val），為錯義突變，遺傳自其母親。
2.4 治療和隨訪
病例 1 兩年前行癲癇病灶切除術，術后發作形式仍同前，但發作頻率較前減少，口服丙戊酸鈉緩釋片、奧卡西平、拉莫三嗪仍未完全控制。病例 2 半年前曾行右側枕葉癲癇灶切除術，術后臨床癥狀改善，并規律服用奧卡西平，發作較前減少但仍偶有發作。病例 3 口服左乙拉西坦，每年仍有 1～2 次發作，發作形式同前。病例 4 予以丙戊酸鈉緩釋片、奧卡西平治療，近 1 年未出現發作。病例 5 目前口服奧卡西平、左乙拉西坦，癲癇控制效果欠佳，每月仍有 1～2 次發作。
3 討論
ADGRV1 基因突變引起的癲癇屬于早期少見的癲癇，導致的癲癇表型多種多樣。目前國內外關于該病的報道較少，發病率不明，男女比例不詳。在我們收集的 5 例患者中，男性 1 例，女性 4 例。3 例患者有癲癇家族史。5 例患者接受一種或多種抗癲癇藥物治療，但癥狀未得到有效控制。其中 2 例發展為藥物難治性癲癇，并接受了癲癇手術。但他們在手術后仍需接受多種抗癲癇藥物治療，且仍有癲癇發作。目前，5 例患者中仍有 4 例未能有效控制發作，僅 1 例患者隨訪近 1 年無任何發作。
ADGRV1 基因突變引起的癲癇具有獨特的臨床表現，主要表現為全面性強直陣攣發作或部分性繼發全面性發作。本病起病早，多表現為熱性驚厥，無熱性驚厥的患兒僅占 2%～7%。癲癇發作通常持續不到 15 min。33% 的患者常反復發作。本組患者癲癇發作表現為肢體抽搐，雙眼上翻，可有短暫意識喪失，緩解后有少許疲勞感，休息后可得到緩解。疲勞、緊張、睡眠不足都可能導致癲癇發作。本組病例除了癲癇發作以外，也有一些其他癥狀。如病例 1 雙眼內收，病例 2 觀察到生長發育和智力低下。
ADGRV1 基因是家族性熱性癲癇的致病基因，為常染色體顯性遺傳，雜合變異可致病。在本組 5 例患者的基因檢測中，共檢出 7 個 ADGRV1 基因突變，其中 1 個錯義突變位點 c.2039A>G 已有文獻報道。5 例患者的基因突變均是從父母之一遺傳的，其中 3 例有癲癇家族史。另 2 例無癲癇家族史，但基因突變來源的父方均有熱性驚厥史。因此，我們推測 5 例患兒的家族史或驚厥史和基因檢測結果是 5 例患兒發病的主要原因。雖然我們收集的 5 例患兒基因突變均遺傳自其父母，但是在生長發育過程中癲癇的表現形式及嚴重程度卻不完全相同，對于上述差異仍需更多的臨床數據進行探究。
ADGRV1 是一個已知的癲癇基因，由 90 個外顯子[8]組成，編碼一個 G 蛋白偶聯受體的片段[6]，屬于七螺旋 G 蛋白偶聯受體超家族[9]。雖然該基因產物的功能尚不清楚，但表達模式表明它在中樞神經系統的發育中發揮了作用[10]。在小鼠中，ADGRV1 主要在胚胎期中樞神經系統和眼部表達[11]。由于 ADGRV1 的高水平表達僅限于發育中的大腦，ADGRV1 突變似乎更有可能以某種易于癲癇發作的方式影響神經發育。
在這一點上，可能值得注意的是，ADGRV1 在第四腦室附近表達最高的區域靠近聽覺核，如果聽覺核功能異常，這可能會增加癲癇的易感性[2]。ADGRV1 基因敲除小鼠會表現出聽源性癲癇易感性[12]。此外，在一個常染色體顯性遺傳家系中，ADGRV1 功能突變缺失也被證實與家族性熱性驚厥有關[3]，這與本組 5 例患者的結論相同。
綜上，ADGRV1 基因突變所致癲癇的臨床特點為起病年齡早，主要表現為全面性強直陣攣發作或部分性繼發全面性發作，常伴有意識障礙。而 EEG 可以幫助患者對癲癇進行分類，患者在 MRI 上可能沒有明顯的結構性責任病灶，而抗癲癇藥物治療或手術聯合抗癲癇藥物治療效果不佳。因此，3 月齡～ 5 歲出現癲癇發作，伴意識障礙，緩解后精神欠佳，持續時間<15 min，且有熱性驚厥或癲癇家族史的患兒應注意此基因突變。目前關于 ADGRV1 功能的許多方面尚未完全了解，但其對中樞神經系統的正常運作是必不可少的。本研究不僅豐富了 ADGRV1 基因的突變譜，而且為遺傳咨詢和產前診斷提供了可靠的依據。治療效果表明對于 ADGRV1 基因突變患者抗癲癇藥物治療或手術治療效果均不佳。因此，對于臨床表現相似的患者，應完善基因檢測以確定病因，便于指導治療和預后，同時加強產前檢查。
