吡侖帕奈是第三代新型抗癲癇藥物（AEDs），也是首個治療癲癇的高度選擇性非競爭性 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）型谷氨酸受體拮抗劑。現已在許多國家廣泛用于治療各種癲癇，并取得較好療效。文章對吡侖帕奈在癲癇治療方面的臨床用法、藥物代謝動力學、臨床療效和不良反應等作一綜述，以幫助臨床醫生更全面地了解吡侖帕奈臨床特點，利于癲癇的個體化治療。
引用本文： 褚思嘉, 湯繼宏. 第三代新型抗癲癇藥吡侖帕奈在癲癇治療中的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 58-61. doi: 10.7507/2096-0247.20210010 復制
目前，用于癲癇的治療方法主要有藥物治療、手術治療、物理治療、心理治療及基因治療等。其中，藥物治療是首選，大多數患者使用藥物治療有效。近年來，研究發現 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）型谷氨酸受體在癲癇的發生機制中具有重要作用。抑制突觸后 AMPA 受體活性，可以影響興奮性神經遞質谷氨酸的活性，從而降低神經元過度興奮，實現其治療作用。這也為第三代新型抗癲癇藥物（AEDs）—吡侖帕奈（Perampanel，PER），即一種高度選擇性非競爭性 AMPA 型受體拮抗劑[1]，治療癲癇提供了研發依據。無論是分子生物學實驗還是動物實驗都有力地佐證了 PER 的上述作用[2, 3]。在動物實驗中，PER 體現出了抗氧化和抗炎作用，對神經損傷和神經功能障礙具有一定的保護作用[4]。從現實角度，PER 上市后的數據已證實其對癲癇的良好的持續療效。本文對 PER 特點及其臨床應用情況作一綜述。
1 吡侖帕奈的臨床應用
PER 是一種新型 AEDs[5]。2012 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其口服片劑上市，并僅可添加治療 12 歲及以上的部分性癲癇發作患者。3 年后，FDA 擴大其適應證，批準其可添加治療 12 歲及以上的原發性全面性強直-陣攣性發作的癲癇患者。2016 年 4 月，FDA 批準其口服混懸液用于治療，適應證同片劑。次年，批準 PER 可單藥治療 12 歲及以上的部分性癲癇發作患者。一年后，進一步擴大適應證，批準其用于治療 4 歲及以上的部分性癲癇發作患者[1, 6]。
由于 PER 半衰期較長，平均為 105 h，推薦每日一次；PER 的成人初始劑量為每日一次，2 mg/d，睡前給藥。可以 2 mg 為單位進行加量，需注意的是：不能在 1 周內增加藥量到 4～8 mg/d。最佳劑量包括 4～12 mg/d，4 mg/d 更易耐受，8 mg/d 為最常用劑量。服用 PER 的患者應避免同時服用酶誘導劑，若患者同時服用酶誘導劑，推薦初始劑量為 4 mg/d。腎功能不全者，應考慮溫和地調整用量；肝功能不全者，可根據藥品說明調整劑量[5, 7]。
PER 在 FDA 妊娠期用藥中歸為 C 級，只有潛在獲益勝過對胎兒風險時才能使用，并且使用過程中需進行 AEDs 孕期管理。此外，PER 會降低左炔諾孕酮在體內的濃度，因而使用 PER 的女性患者在采用左炔諾孕酮進行避孕時，建議同時使用非激素類避孕方法[5]。
在使用 PER 時，為了得到更好的療效，可采用以下方法：① 慢滴定，即每 2～4 周 2 mg，研究證明慢滴定可改善 PER 的長期耐受性；② 睡前給藥，正如在推薦用法中提到的，這種給藥方式可緩解 PER 的不良反應[8]；③ 在藥物有效范圍內，可根據患者具體情況考慮低劑量給藥，多項研究表明 PER 的不良反應具有劑量依賴性[9]。
2 吡侖帕奈藥物代謝動力學
PER 口服給藥后，吸收完全且迅速，生物利用度為 100%，首關效應可忽略，空腹狀態藥物作用的峰值時間 Tmax 為 0.5～2.5 h。進食并不會影響其吸收程度，但會減慢吸收速度，藥物的峰值濃度 Cmax 較空腹狀態時的 Cmax 低 28%～40%，并伴有 Tmax 延遲 2～3 h。半衰期 t1/2 平均為 105 h，肝功能不全者 t1/2 延長。PER 與血漿蛋白結合率約為 95%，主要通過細胞色素 P450 CYP3A4 和/或 CYP3A5 介導代謝。使用 CYP 誘導劑（如奧卡西平）會降低 1/2～2/3的 PER 血藥濃度。該藥在體內的排泄 30% 經尿液，約 70% 經糞便，另有少量可經唾液[6, 10]。
3 吡侖帕奈的臨床療效評價
PER 作為第三代 AEDs，已在超過 55 個國家被應用于局灶性和全面性癲癇患者。亞洲、歐洲、美洲的多個國家的單中心或多中心系列研究發現，雖然在研究對象的年齡（0～65 歲）、癲癇分類（局灶性、全面性、難治性等）、藥物用量（2～12 mg/d）、結果數值等問題上有所出入，但所得出的結論是一致的：PER 在臨床運用中，有著與臨床實驗相似的療效，對癲癇的治療相當有效且耐受性良好。且亞洲和全球人群的療效具有可比性。
3.1 吡侖帕奈在局灶性癲癇的療效
目前的研究報道，PER 用于局灶性癲癇的添加治療和單藥治療，以前者為主。研究（307 號項目）顯示，長期隨訪接受 PER 藥物治療 3、4 年的局灶性癲癇患者中，使用該藥治療 28 d 后的癇性發作中位數頻率減少分別為 62.0%、70.6%；有效率（定義為發作頻率較基線下降 50%）分別為 59.6%、67.9%；無發作率可分別達到 40.0%、53.6%；藥物保留率在 1、2、3、4 年后，呈逐漸下降趨勢，依次為 73.5%、56.4%、46.2%、39.0%；所有隊列患者的發作結局都會隨時間發生持續地改善，這種效果在局灶性繼發全面性癲癇發作的患者中尤為明顯[11]。多個國家的臨床研究報道[12-16]，PER 的有效率與 307 號研究項目結果相似，多超過 50%；無癇性發作比例與 307 號研究項目結果有較大差異，多在 5%～10%；藥物保留率（18 個月內）較 307 號研究項目相近或偏少，個別研究 1 年的藥物保留率在 50% 以下[17]。
PER 在不同年齡亞組的局灶性癲癇患者中，療效有一定的差異。雖然 PER 治療青少年、老年患者的療效與治療成年患者的總體結果相似，但在青少年人群中，療效偏于高值；而在老年人群中，療效偏于低值[8]。在 65 歲及以上的年齡亞組中，血管源性癲癇和既往使用較少 AEDs 的患者對 PER 表現出更好的臨床反應[12]。此外，首次使用 PER 時，患者的年齡越大，后續無癇性發作率越高[17]。
需要注意的是，有數據表明，既往使用的 AEDs 數量越多，PER 治療后的無發作率越低。其次，在使用 PER 的同時采用非酶誘導的 AEDs 治療的患者更有可能達到癲癇無發作[17]。
3.2 吡侖帕奈在全面性癲癇的療效
在特發性全面性癲癇患者中，PER 多用于添加治療。使用 PER 后，特發性癲癇綜合征、肌陣攣發作和失神發作的發作頻率均顯著降低，分別為 78%、65%、48%；其次，在強直陣攣發作、肌陣攣發作、失神發作的癲癇患者中，有部分患者發作頻率較基線有所增加。相較之下，全面性癲癇患者使用 PER 的治療效果較局灶性癲癇患者稍差[18, 19]。在早期加藥（既往 2 次加藥后）與晚期加藥（既往 3 次加藥后）相比，早期加藥保留率和無癇性發作比例明顯更高[18]。
由于針對性研究 PER 治療全面性癲癇的臨床報道較少，更為細節性的藥效評估有待于進一步研究。
3.3 吡侖帕奈在其它情況的癲癇發作的治療效果
在難治性癲癇患者中，PER 以添加治療為主。藥物療效在不同的研究中有較大的波動[12, 15, 16, 19-22]，如藥物的有效率約為 30%～40%；癲癇無發作率多為 5%～10%；1 年后的藥物保留率為 40%～60%；也有個別研究報道，一定比例的患者出現癲癇發作加重的情況或者療效呈現下降情況。
相關研究結果提示，PER 還可用于治療：①（兒童）結節性硬化癥和德拉韋特綜合征[22]；② 拉福拉病[23]；③ Baltic 肌陣攣患者（13～62 歲）[24]，并有一定效果。除此之外，有病例報告報道了 PER 有效治療的案例，如：① SCN1A 基因突變引起的早發性肌陣攣性腦病，提示 PER 可能有助于治療攜帶 SCN1A 基因突變的頑固性癲癇患者[25]；② 一例胸腺后非癲癇性肌陣攣（Lance-Adams 綜合征）患者使用 PER 治療后，幾乎完全停止抽搐[26]。
上述研究展現了 PER 在未來具有更為廣闊的用藥前景，有助于臨床醫生考慮使用該藥治療一些較罕見、較難治的病例。
4 吡侖帕奈的不良反應
癲癇最理想的治療是在控制發作和降低存物不良反應之間取得平衡，了解藥物的不良反應能夠更好地治療患者，PER 同任何 AEDs 一樣，也存在一定不良反應。幾乎在所有的系列病例研究中均有因 PER 的不良反應而停藥的病例，且停藥的原因大多是其不良反應。
4.1 吡侖帕奈主要不良反應
PER 引起的不良反應主要包括頭暈、易激惹、疲勞、攻擊行為、自殺傾向、惡心、體重增加等。其中，尤其需關注患者出現的精神和行為變化，這在 PER 剛被批準上市的時候，就被 FDA 用黑框警告加以標注[5]。
首先，頭暈、嗜睡、易怒是使用 PER 最常見的不良反應；其次，既往有精神疾病病史的患者更有可能出現精神類不良反應[12]；再次，在兒童中，12 歲及以上的人群較年齡更小的人群更易出現不良反應，且主要為精神行為方面[27]。多項研究提示，PER 的不良反應呈劑量依賴性。在減少 2 mg 劑量后，絕大多數患者的不良反應會消退，為一過性不良反應，尤其是頭暈，常隨劑量的輕微降低而消失[28]。此外，服用 PER 的同時，若飲酒或服用其他中樞系統鎮靜劑，可能會增加上述提及的中樞系統的不良反應[5]。
4.2 吡侖帕奈在精神行為方面的影響
相關研究證明 PER 在學習障礙、智力障礙、精神類疾病患者中的安全性和有效性[29, 30]。PER 可用于精神類疾病病史人群的抗癲癇治療。與此同時，有精神類疾病史的人群更易出現精神相關的不良反應，對于這些人群，要給予更多的關注[29]。在這類人群中，最常見的不良反應有疲勞、睡眠、運動和腸胃問題等。行為方面的不良反應最常見的是攻擊性行為、激動行為、破壞性行為和情緒癥狀。當患者出現這些不良反應時，應及時調整 PER 的用量，情況嚴重的甚至可以考慮停藥[5]。
針對青少年使用 PER 的不良反應，有研究指出，青少年群體，與整個人群相比，攻擊性行為更為常見[31]。值得注意的是，攻擊性行為在開始治療后，可能延遲數周或數月發生，這就要求醫生在臨床隨訪時要格外關注[32]。除了攻擊性行為外，嗜睡、乏力等在青少年群體中也易出現[31]。
關于認知功能的變化，美國和英國的一項研究對 12～18 歲的使用 PER 治療的局灶性癲癇患者進行認知功能隨訪評估。結果顯示：PER 治療組與安慰劑組在整體認知評分上無差異；在其他一些領域有細微的差異：相較于安慰劑組，使用 PER 治療的患者情景記憶能力得到了一定的改善，但其連續性注意力和記憶速度均有所下降[33]。總的來說，PER 對兒童認知功能的影響較小。
4.3 吡侖帕奈與其他抗癲癇藥聯合應用時不良反應
PER 與左乙拉西坦在治療過程中，可表現出相似的不良反應。為了比較這兩種藥物在臨床實踐中的療效和保留率，意大利的研究人員對 41 例局灶性繼發全面性發作的癲癇患者分別將這兩種藥物作為首次添加藥物，在隨訪過程中，添加左乙拉西坦因藥物不良反應而放棄繼續沿用該藥物的患者更多，因而 PER 表現出更好的耐受性。然而，需要注意的是，PER 在耐受性上更好的表現可能是與其作為添加治療時的低治療劑量有關[34]。此外，與其他藥物相比，在使用 PER 的同時，添加左乙拉西坦，在一般人群中并無顯著性差異，但在有精神病史或學習障礙的癲癇患者中，更易出現易激惹或沖動行為等不良反應[35]。
PER 和拉莫三嗪均屬于新型 AEDs。有研究表明，在門診隨訪治療中，這兩種藥物作為癲癇的緩慢添加藥物，對患者的認知功能均無負面影響，且具有有利的長期耐受性。在療效上，PER 的表現相對更優秀；然而，在認知方面，拉莫三嗪可能改善認知更有效[36]。
就目前而言，鮮有發現 PER 與其他 AEDs 有顯著的因藥物相互作用而導致的不良反應[37]。
5 結語
PER 作為一種新型的 AEDs，在臨床現實運用中，展現出與臨床試驗一致的療效，具有良好的安全性和耐受性。在其使用過程中，不可避免地會出現一些不良反應，絕大多數都是輕微的、可控的，但對一些特殊群體，如兒童和有精神類疾病史的人群，臨床醫生和患者家屬需給予更多關注。
臨床上關于 PER 添加治療局灶性癲癇的研究較多，且療效喜人。但在 PER 單藥治療的療效、對全面性癲癇治療的療效以及長期療效等方面研究較少，還需更進一步研究，從而更全面地了解 PER 治療各種癲癇的療效和安全性。PER 在治療一些難治性癲癇及遺傳物質異常所導致的癲癇時，表現出了良好療效，提示 PER 可能在未來有助于這類癲癇的治療，為臨床醫生提供了又一個治療癲癇的有力武器。
目前，用于癲癇的治療方法主要有藥物治療、手術治療、物理治療、心理治療及基因治療等。其中，藥物治療是首選，大多數患者使用藥物治療有效。近年來，研究發現 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃惡唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）型谷氨酸受體在癲癇的發生機制中具有重要作用。抑制突觸后 AMPA 受體活性，可以影響興奮性神經遞質谷氨酸的活性，從而降低神經元過度興奮，實現其治療作用。這也為第三代新型抗癲癇藥物（AEDs）—吡侖帕奈（Perampanel，PER），即一種高度選擇性非競爭性 AMPA 型受體拮抗劑[1]，治療癲癇提供了研發依據。無論是分子生物學實驗還是動物實驗都有力地佐證了 PER 的上述作用[2, 3]。在動物實驗中，PER 體現出了抗氧化和抗炎作用，對神經損傷和神經功能障礙具有一定的保護作用[4]。從現實角度，PER 上市后的數據已證實其對癲癇的良好的持續療效。本文對 PER 特點及其臨床應用情況作一綜述。
1 吡侖帕奈的臨床應用
PER 是一種新型 AEDs[5]。2012 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其口服片劑上市，并僅可添加治療 12 歲及以上的部分性癲癇發作患者。3 年后，FDA 擴大其適應證，批準其可添加治療 12 歲及以上的原發性全面性強直-陣攣性發作的癲癇患者。2016 年 4 月，FDA 批準其口服混懸液用于治療，適應證同片劑。次年，批準 PER 可單藥治療 12 歲及以上的部分性癲癇發作患者。一年后，進一步擴大適應證，批準其用于治療 4 歲及以上的部分性癲癇發作患者[1, 6]。
由于 PER 半衰期較長，平均為 105 h，推薦每日一次；PER 的成人初始劑量為每日一次，2 mg/d，睡前給藥。可以 2 mg 為單位進行加量，需注意的是：不能在 1 周內增加藥量到 4～8 mg/d。最佳劑量包括 4～12 mg/d，4 mg/d 更易耐受，8 mg/d 為最常用劑量。服用 PER 的患者應避免同時服用酶誘導劑，若患者同時服用酶誘導劑，推薦初始劑量為 4 mg/d。腎功能不全者，應考慮溫和地調整用量；肝功能不全者，可根據藥品說明調整劑量[5, 7]。
PER 在 FDA 妊娠期用藥中歸為 C 級，只有潛在獲益勝過對胎兒風險時才能使用，并且使用過程中需進行 AEDs 孕期管理。此外，PER 會降低左炔諾孕酮在體內的濃度，因而使用 PER 的女性患者在采用左炔諾孕酮進行避孕時，建議同時使用非激素類避孕方法[5]。
在使用 PER 時，為了得到更好的療效，可采用以下方法：① 慢滴定，即每 2～4 周 2 mg，研究證明慢滴定可改善 PER 的長期耐受性；② 睡前給藥，正如在推薦用法中提到的，這種給藥方式可緩解 PER 的不良反應[8]；③ 在藥物有效范圍內，可根據患者具體情況考慮低劑量給藥，多項研究表明 PER 的不良反應具有劑量依賴性[9]。
2 吡侖帕奈藥物代謝動力學
PER 口服給藥后，吸收完全且迅速，生物利用度為 100%，首關效應可忽略，空腹狀態藥物作用的峰值時間 Tmax 為 0.5～2.5 h。進食并不會影響其吸收程度，但會減慢吸收速度，藥物的峰值濃度 Cmax 較空腹狀態時的 Cmax 低 28%～40%，并伴有 Tmax 延遲 2～3 h。半衰期 t1/2 平均為 105 h，肝功能不全者 t1/2 延長。PER 與血漿蛋白結合率約為 95%，主要通過細胞色素 P450 CYP3A4 和/或 CYP3A5 介導代謝。使用 CYP 誘導劑（如奧卡西平）會降低 1/2～2/3的 PER 血藥濃度。該藥在體內的排泄 30% 經尿液，約 70% 經糞便，另有少量可經唾液[6, 10]。
3 吡侖帕奈的臨床療效評價
PER 作為第三代 AEDs，已在超過 55 個國家被應用于局灶性和全面性癲癇患者。亞洲、歐洲、美洲的多個國家的單中心或多中心系列研究發現，雖然在研究對象的年齡（0～65 歲）、癲癇分類（局灶性、全面性、難治性等）、藥物用量（2～12 mg/d）、結果數值等問題上有所出入，但所得出的結論是一致的：PER 在臨床運用中，有著與臨床實驗相似的療效，對癲癇的治療相當有效且耐受性良好。且亞洲和全球人群的療效具有可比性。
3.1 吡侖帕奈在局灶性癲癇的療效
目前的研究報道，PER 用于局灶性癲癇的添加治療和單藥治療，以前者為主。研究（307 號項目）顯示，長期隨訪接受 PER 藥物治療 3、4 年的局灶性癲癇患者中，使用該藥治療 28 d 后的癇性發作中位數頻率減少分別為 62.0%、70.6%；有效率（定義為發作頻率較基線下降 50%）分別為 59.6%、67.9%；無發作率可分別達到 40.0%、53.6%；藥物保留率在 1、2、3、4 年后，呈逐漸下降趨勢，依次為 73.5%、56.4%、46.2%、39.0%；所有隊列患者的發作結局都會隨時間發生持續地改善，這種效果在局灶性繼發全面性癲癇發作的患者中尤為明顯[11]。多個國家的臨床研究報道[12-16]，PER 的有效率與 307 號研究項目結果相似，多超過 50%；無癇性發作比例與 307 號研究項目結果有較大差異，多在 5%～10%；藥物保留率（18 個月內）較 307 號研究項目相近或偏少，個別研究 1 年的藥物保留率在 50% 以下[17]。
PER 在不同年齡亞組的局灶性癲癇患者中，療效有一定的差異。雖然 PER 治療青少年、老年患者的療效與治療成年患者的總體結果相似，但在青少年人群中，療效偏于高值；而在老年人群中，療效偏于低值[8]。在 65 歲及以上的年齡亞組中，血管源性癲癇和既往使用較少 AEDs 的患者對 PER 表現出更好的臨床反應[12]。此外，首次使用 PER 時，患者的年齡越大，后續無癇性發作率越高[17]。
需要注意的是，有數據表明，既往使用的 AEDs 數量越多，PER 治療后的無發作率越低。其次，在使用 PER 的同時采用非酶誘導的 AEDs 治療的患者更有可能達到癲癇無發作[17]。
3.2 吡侖帕奈在全面性癲癇的療效
在特發性全面性癲癇患者中，PER 多用于添加治療。使用 PER 后，特發性癲癇綜合征、肌陣攣發作和失神發作的發作頻率均顯著降低，分別為 78%、65%、48%；其次，在強直陣攣發作、肌陣攣發作、失神發作的癲癇患者中，有部分患者發作頻率較基線有所增加。相較之下，全面性癲癇患者使用 PER 的治療效果較局灶性癲癇患者稍差[18, 19]。在早期加藥（既往 2 次加藥后）與晚期加藥（既往 3 次加藥后）相比，早期加藥保留率和無癇性發作比例明顯更高[18]。
由于針對性研究 PER 治療全面性癲癇的臨床報道較少，更為細節性的藥效評估有待于進一步研究。
3.3 吡侖帕奈在其它情況的癲癇發作的治療效果
在難治性癲癇患者中，PER 以添加治療為主。藥物療效在不同的研究中有較大的波動[12, 15, 16, 19-22]，如藥物的有效率約為 30%～40%；癲癇無發作率多為 5%～10%；1 年后的藥物保留率為 40%～60%；也有個別研究報道，一定比例的患者出現癲癇發作加重的情況或者療效呈現下降情況。
相關研究結果提示，PER 還可用于治療：①（兒童）結節性硬化癥和德拉韋特綜合征[22]；② 拉福拉病[23]；③ Baltic 肌陣攣患者（13～62 歲）[24]，并有一定效果。除此之外，有病例報告報道了 PER 有效治療的案例，如：① SCN1A 基因突變引起的早發性肌陣攣性腦病，提示 PER 可能有助于治療攜帶 SCN1A 基因突變的頑固性癲癇患者[25]；② 一例胸腺后非癲癇性肌陣攣（Lance-Adams 綜合征）患者使用 PER 治療后，幾乎完全停止抽搐[26]。
上述研究展現了 PER 在未來具有更為廣闊的用藥前景，有助于臨床醫生考慮使用該藥治療一些較罕見、較難治的病例。
4 吡侖帕奈的不良反應
癲癇最理想的治療是在控制發作和降低存物不良反應之間取得平衡，了解藥物的不良反應能夠更好地治療患者，PER 同任何 AEDs 一樣，也存在一定不良反應。幾乎在所有的系列病例研究中均有因 PER 的不良反應而停藥的病例，且停藥的原因大多是其不良反應。
4.1 吡侖帕奈主要不良反應
PER 引起的不良反應主要包括頭暈、易激惹、疲勞、攻擊行為、自殺傾向、惡心、體重增加等。其中，尤其需關注患者出現的精神和行為變化，這在 PER 剛被批準上市的時候，就被 FDA 用黑框警告加以標注[5]。
首先，頭暈、嗜睡、易怒是使用 PER 最常見的不良反應；其次，既往有精神疾病病史的患者更有可能出現精神類不良反應[12]；再次，在兒童中，12 歲及以上的人群較年齡更小的人群更易出現不良反應，且主要為精神行為方面[27]。多項研究提示，PER 的不良反應呈劑量依賴性。在減少 2 mg 劑量后，絕大多數患者的不良反應會消退，為一過性不良反應，尤其是頭暈，常隨劑量的輕微降低而消失[28]。此外，服用 PER 的同時，若飲酒或服用其他中樞系統鎮靜劑，可能會增加上述提及的中樞系統的不良反應[5]。
4.2 吡侖帕奈在精神行為方面的影響
相關研究證明 PER 在學習障礙、智力障礙、精神類疾病患者中的安全性和有效性[29, 30]。PER 可用于精神類疾病病史人群的抗癲癇治療。與此同時，有精神類疾病史的人群更易出現精神相關的不良反應，對于這些人群，要給予更多的關注[29]。在這類人群中，最常見的不良反應有疲勞、睡眠、運動和腸胃問題等。行為方面的不良反應最常見的是攻擊性行為、激動行為、破壞性行為和情緒癥狀。當患者出現這些不良反應時，應及時調整 PER 的用量，情況嚴重的甚至可以考慮停藥[5]。
針對青少年使用 PER 的不良反應，有研究指出，青少年群體，與整個人群相比，攻擊性行為更為常見[31]。值得注意的是，攻擊性行為在開始治療后，可能延遲數周或數月發生，這就要求醫生在臨床隨訪時要格外關注[32]。除了攻擊性行為外，嗜睡、乏力等在青少年群體中也易出現[31]。
關于認知功能的變化，美國和英國的一項研究對 12～18 歲的使用 PER 治療的局灶性癲癇患者進行認知功能隨訪評估。結果顯示：PER 治療組與安慰劑組在整體認知評分上無差異；在其他一些領域有細微的差異：相較于安慰劑組，使用 PER 治療的患者情景記憶能力得到了一定的改善，但其連續性注意力和記憶速度均有所下降[33]。總的來說，PER 對兒童認知功能的影響較小。
4.3 吡侖帕奈與其他抗癲癇藥聯合應用時不良反應
PER 與左乙拉西坦在治療過程中，可表現出相似的不良反應。為了比較這兩種藥物在臨床實踐中的療效和保留率，意大利的研究人員對 41 例局灶性繼發全面性發作的癲癇患者分別將這兩種藥物作為首次添加藥物，在隨訪過程中，添加左乙拉西坦因藥物不良反應而放棄繼續沿用該藥物的患者更多，因而 PER 表現出更好的耐受性。然而，需要注意的是，PER 在耐受性上更好的表現可能是與其作為添加治療時的低治療劑量有關[34]。此外，與其他藥物相比，在使用 PER 的同時，添加左乙拉西坦，在一般人群中并無顯著性差異，但在有精神病史或學習障礙的癲癇患者中，更易出現易激惹或沖動行為等不良反應[35]。
PER 和拉莫三嗪均屬于新型 AEDs。有研究表明，在門診隨訪治療中，這兩種藥物作為癲癇的緩慢添加藥物，對患者的認知功能均無負面影響，且具有有利的長期耐受性。在療效上，PER 的表現相對更優秀；然而，在認知方面，拉莫三嗪可能改善認知更有效[36]。
就目前而言，鮮有發現 PER 與其他 AEDs 有顯著的因藥物相互作用而導致的不良反應[37]。
5 結語
PER 作為一種新型的 AEDs，在臨床現實運用中，展現出與臨床試驗一致的療效，具有良好的安全性和耐受性。在其使用過程中，不可避免地會出現一些不良反應，絕大多數都是輕微的、可控的，但對一些特殊群體，如兒童和有精神類疾病史的人群，臨床醫生和患者家屬需給予更多關注。
臨床上關于 PER 添加治療局灶性癲癇的研究較多，且療效喜人。但在 PER 單藥治療的療效、對全面性癲癇治療的療效以及長期療效等方面研究較少，還需更進一步研究，從而更全面地了解 PER 治療各種癲癇的療效和安全性。PER 在治療一些難治性癲癇及遺傳物質異常所導致的癲癇時，表現出了良好療效，提示 PER 可能在未來有助于這類癲癇的治療，為臨床醫生提供了又一個治療癲癇的有力武器。