癲癇是由腦內局部神經元興奮性過高而產生的陣發性異常高頻放電的病癥，其發病機制復雜多樣，可能因離子通道、神經膠質細胞、神經遞質等異常而導致。近年來，越來越多的學者關注到睡眠對于癲癇患者疾病進程的影響，且睡眠異常的癲癇患者常伴有認知功能障礙，對患者的生活質量造成不良影響。文章對近年來睡眠引起癲癇的發病機制和睡眠對于癲癇患者認知功能影響的研究進展作一綜述。
引用本文： 于凱, 卜凡, 邵欣東, 孫雪, 郝雷, 夏蕾, 李鵬. 癲癇相關睡眠時相異常及認知障礙發病機制的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 54-57. doi: 10.7507/2096-0247.20210009 復制
癲癇是近年來病理生理學研究的熱點話題，但癲癇發生的基本病理生理學機制仍未完全明確。目前大量研究表明，癲癇更多地表現為一種具有復雜的無端發作傾向的疾病[1]，且越來越多的研究發現睡眠時相對癲癇發作具有緊密聯系。研究顯示，非快動眼睡眠 2 期可激活癲癇發作，而快動眼睡眠則抑制癲癇發作。了解睡眠異常引起癲癇的發病機制和睡眠異常引起癲癇患者發生認知功能障礙的機制，能夠更好地為癲癇的治療提供參考。
1 睡眠異常引起癲癇的相關發病機制
1.1 離子通道
1.1.1 鈉離子通道
鈉通道是細胞膜上的一類糖蛋白，其的主要作用為產生動作電位和傳導興奮。鈉離子通道被分為兩類：一類是由電壓決定其開放的電壓門控型鈉離子通道；一類是由與配體結合決定其開放的配體門控型鈉離子通道。與癲癇發作關系密切的是電壓門控型鈉離子通道（VGSC）。大腦中表達 VGSC 基因的 5 個亞型—SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN8A 和 SCN1B 的致病變異與一系列癲癇表型有關[2]。SCN1A 是目前被認為癲癇主要的致病基因，其致病突變主要為錯義突變。SCN8A 在啟動和傳導動作電位中具有重要作用，研究表明腦中相關基因所編碼的 Nav1.1 主要能夠控制神經元的興奮性，其基因的突變與癲癇的發生有著密切聯系[3]。Nav1.1 發生突變時，將抑制產生 γ-氨基丁酸（GABA）的中間神經元興奮引發癲癇。研究表明，癲癇發作時由于 GABA 的異常表明會影響 Nav1.1 與相關視交叉上核 SCN 神經元間通訊障礙或 Nav1.1 的功能缺失，從而導致晝夜節律發生紊亂，從而影響睡眠時相異常[4, 5]。研究發現，當丘腦網狀核（Thalamic reticular nucleus，TRN）中的 GABA 能神經元能夠影響鈉離子通道動作電位的形成與動作電位的傳導，從而影響睡眠相關大腦皮層中的紡錘體產生嗜睡的異常睡眠狀態[6]。
1.1.2 鉀離子通道
在目前已知的離子通道中，鉀離子通道的種類最多，分布最為廣泛。當分布在星形膠質細胞中的內向整流鉀通道 Kir4.1 通道發生功能喪失或變異可能導致癲癇發作易感性增加，該現象的發生可能與星形膠質細胞間緩沖液的侵害和依賴鉀離子的神經元異常活動的病理性積累相關[7]。隨著癲癇病程的延長，部分患者會發生 Kcna1 基因的功能損失。動物實驗發現，Kcna1 基因功能缺失的癲癇小鼠通過影響 BMAL1、CLOCK、PER1-3 和 CRY1 / 2 的轉錄-翻譯自動調節反饋回路增強視交叉上核 SCN 的神經元過度興奮。在睡眠時相異常方面則表現為平均晝夜節律周期延長，睡眠時間延長[8]。
1.1.3 鈣離子通道
鈣離子通道是一個多聚體膜復合物，每一個通道都由一個主要的 α 亞基決定，當決定通道的 α 亞基發生變化時，該鈣離子通道的類型也發生變化[9]。鈣離子通道在人體的大多數類型的組織細胞，負責維持體內鈣離子穩定、神經遞質的釋放和傳導興奮電信號。當鈣離子通道發生突變的時候，體內鈣離子失衡，腦內電信號傳導異常，以致神經元異常放電而引起癲癇，如在 P/Q 型通道 CaV 2.1 發生突變時，癲癇發作時過量的丘腦皮質（Thalamocortical，TC）神經元超極化輸入會導致 CaV 3.1 T 型通道失活，神經元在 T 型鈣離子的穩態失活中顯示去極化移位通道，導致窗口電流顯著增加，將丘腦皮質回路切換為病理性振蕩模式，在睡眠時相上則表現為睡眠時間延長，表現出嗜睡的狀態[10]。
1.1.4 氯離子通道
氯離子通道的主要作用為維持細胞膜電位和調控其興奮性。氯離子在調控中樞神經系統內信號中起到重要的作用。癲癇發作時神經興奮性增加可能導致氯離子通道受損，進一步則會引起細胞內氯離子濃度下降，細胞內抑制性神經遞質 GABA 與其受體結合受限[11]，下丘腦前部利用 GABA 抑制促醒區域促睡眠神經元的活動能力下降，人體表現為睡眠時長增加的睡眠時相異常[12]。
1.2 神經膠質細胞
部分學者認為，神經膠質細胞是神經系統的穩態和防御細胞，能夠維持神經系統內環境處于相對穩定狀態的一類細胞。在睡眠方面，神經膠質細胞能夠通過釋放腺苷作用腺苷 A1 受體（Adenosine A1 receptor，A1R）來維持睡眠穩態機制，保持人體的正常睡眠狀態[13]，同時也在防止神經細胞反應性病理重構方面起著重要作用[14]。當外界因素發生變化時，星形膠質細胞可能引起神經膠質細胞異常，進而導致神經系統穩態失衡。
星形膠質細胞是神經膠質細胞中最大的亞群。研究表明，星形膠質細胞占中樞神經系統所有細胞的 50%，主要負責調節突觸活動和防止損傷擴散[15]，同時也負責神經系統中離子和水的吸收與重新分布、谷氨酸代謝和傳導神經細胞信號。此外，星形膠質細胞吸收谷氨酸后能夠激活星形膠質細胞糖酵解的過程，使糖原可以通過乳酸穿梭來為神經元提供足夠的能量，從而維持神經元的跨膜電位[16]。當癲癇發作時，星形膠質細胞表現為攝取谷氨酸的能力下降，細胞外谷氨酸增加，細胞內谷氨酸降低，細胞外鈉離子/鉀離子失衡，導致神經元興奮激活電位下降的現象[17]。已有研究表明，在星形膠質細胞發生能量轉運功能障礙時，會刺激腺苷的分泌，增加機體的睡眠傾向，發生睡眠時相較正常顯著延長的現象[18]。因星形膠質細胞的谷氨酸攝取下降，神經元活動明顯增強時（如癲癇發作），能夠增加星形膠質細胞產生白細胞介素-1β（IL-1β）的能力，導致癲癇發作更易發生，進一步造成癲癇復發，同時長時間的癲癇發作也將增加癲癇治療的難度[19]。
1.3 神經遞質及受體
神經系統的功能受興奮性傳導和抑制性信號傳導的平衡支配，目前主要認為癲癇發作是中樞神經系統中神經元異常放電，也為神經元興奮和抑制發生異常，其中神經遞質的改變對癲癇發作有著重要意義。現階段，與癲癇相關的神經遞質較多，主要分為兩類：一類為興奮性神經遞質，以谷氨酸為代表；另一種類為抑制性神經遞質，以GABA為代表。兩類神經遞質在神經元中的比例失衡，與癲癇發作有著密切關系。
1.3.1 興奮性神經遞質
谷氨酸廣泛分布于大腦、骨骼肌和肝臟中，起到傳導興奮性神經信號的作用。谷氨酸作為神經元興奮性神經遞質，正常時被星形膠質細胞吸收入細胞內，當星形膠質細胞發生異常時，細胞外谷氨酸增多，神經興奮性增強。谷氨酸在中樞神經系統中的代謝主要通過谷氨酸-谷氨酰胺循環，以及消除谷氨酸和補充神經遞質谷氨酰胺。在一定條件下，細胞外谷氨酸水平的升高會引起癲癇發作和神經元的丟失，細胞外谷氨酸水平的升高將對大腦生理環境產生重要影響[20]，谷氨酸受體中 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）在細胞外谷氨酸水平升高時受到激活，使多個神經元同步產生動作電位，進行放電，從而導致癲癇的發作[21]。
1.3.2 抑制性神經遞質
作為具有代表性的 GABA 在哺乳動物的大腦中有兩種主要亞型：GAD65 和 GAD67。同時也有促進神經生長和突觸形成的作用。GABA 受體共分為 3 類： GABA-A、GABA-B、GABA-C。大部分的抑制性信號傳導主要由 GABA-A 和 GABA-B 受體完成其中，大多數 GABA-A 受體主要由 α 亞基、β 亞基和 γ 亞基三部分構成，不同亞基之間組合成為不同的 GABA-A 受體，對作用于 GABA-A 受體的藥物產生不同的影響。在電位發生變化時，氯離子內流，激活 GABA-A 引起突觸后神經元超極化而產生抑制性突觸后電位[22]。部分 GABA-A 受體可通過氯離子跨膜通道在極短時間內與 GABA 結合，從而抑制大腦的神經元活動[23]。
2 癲癇引起認知障礙的機制
認知障礙目前已經成為癲癇的主要合并癥。據報道在慢性癲癇患者中，約 70%～80% 存在認知障礙[24]。認知障礙由癲癇發作而引起的機制尚未明確，目前可能機制有癇樣放電、氧化應激、神經遞質異常等。
2.1 癇樣放電
癇樣放電作為引起癲癇發作的主要可能機制之一，癇樣放電導致影響神經元的正常代謝和生理功能、對正常睡眠周期的形成產生干擾，在發作期會降低患者血氧飽和度、提高血碳酸濃度及增加興奮性神經遞質的釋放[25]。癇樣放電導致認知障礙主要發生在兒童，且與兒童的智力狀況相關[26]。有研究顯示，在癲癇發作間期的癇樣放電對成年認知能力下降也呈相關關系[27]。認知障礙主要表現為記憶力的減弱或喪失，有研究發現，發作間期癇樣放電主要通過增強海馬-皮質耦合的生理機制來損傷記憶，導致認知障礙[28]。在后續的研究中，通過對腦電圖（EEG）檢測的進一步研究，癇樣放電對大腦左半球的影響大于右半球[29]。
2.2 腦組織損傷
在癲癇患者中，大多在出生時并無癲癇的發作，其癲癇發作多發生于今后的生活中，在局限性癲癇發作的患者中尤為常見，且以顳葉癲癇（TLE）為主。研究發現，多數癲癇患者均有腦組織損傷的經歷[30]。外傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）常會導致神經損傷，包括發生創傷后癲癇（Post-traumaticepilepsy，PTE）。腦組織損傷會機械性損傷腦細胞和腦內血管，腦組織再生能力較弱，在損傷后腦內可發生氧化應激，影響腦內神經元異常放電甚至發生癲癇[31]。
血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）是腦內保護神經系統不受外界因素影響的屏障，主要通過星形細胞腳板與內皮細胞之間的緊密連接將血液與腦細胞外液分隔。在腦損傷后，BBB 發生變性，誘導癲癇發生。同時在癲癇的發生中，BBB 受癲癇發作的調節，白蛋白外滲增加導致星形膠質細胞受損從而影響神經元網絡，導致認知障礙發生[32]。還有研究表明，癲癇發生時誘發了不同的膜電流模式，增加了 BBB 通透性，導致周細胞損傷和神經血管分離，引起癲癇患者腦血管功能障礙[33]。當癲癇患者海馬內血管功能發生障礙時，也可導致認知功能障礙。
2.3 抗癲癇藥物
目前臨床上主要的抗癲癇藥物（AEDs）的主要機制主要包括兩類：一是通過抑制中樞神經元，減少中樞神經元的過度放電，二是提高腦組織興奮閾值，減弱癲癇病灶的擴散。有研究表明，在采取多種量表組合評估下，在使用AEDs 的癲癇患者中出現了認知功能障礙的現象。在癲癇患者中，AEDs 的使用可能增加認知功能的損傷[34]。研究表明，超過治療范圍的血藥濃度、較長時間、過大劑量和多種藥物的同時應用均是癲癇治療中影響認知能力的重要因素[35]。
2.4 睡眠
睡眠異常在癲癇的發病過程中起著重要作用，睡眠障礙同時在癲癇導致的認知障礙中起到較為重要的作用。研究表明，癲癇患者常常因睡眠問題而導致過度嗜睡，超過 15% 的癲癇患者承認曾經有過度嗜睡[36]。任何形式的睡眠中斷，包括睡眠障礙，均會加重癲癇發作[37]，癲癇發作則會增加睡眠階段的不穩定性[38]，兩者之間可能具有雙向聯系。研究發現，睡眠質量的下降，尤其是睡眠障礙可能導致全因認知下降[39]。
3 小結與展望
綜上，目前癲癇已經成為嚴重影響人類身心健康的復雜性慢性神經系統疾病。癲癇由于其復雜的發病機制和易受外界多種因素所影響，目前在臨床治療階段只能以控制癥狀為主要治療措施。癲癇引起認知功能障礙的具體機制尚未明確，但可能與癇樣放電、腦組織損傷、AEDs 的正確使用及睡眠質量有關。我們應在治療中選擇對認知功能影響較小的藥物，減少在治療過程中對患者的影響，即在保證患者認知功能正常或略有下降但不影響正常生活的情況下，控制癲癇發作。同時，我們也應提高癲癇患者的睡眠質量，以提高患者生活質量，這也是今后臨床醫生努力的方向。
癲癇是近年來病理生理學研究的熱點話題，但癲癇發生的基本病理生理學機制仍未完全明確。目前大量研究表明，癲癇更多地表現為一種具有復雜的無端發作傾向的疾病[1]，且越來越多的研究發現睡眠時相對癲癇發作具有緊密聯系。研究顯示，非快動眼睡眠 2 期可激活癲癇發作，而快動眼睡眠則抑制癲癇發作。了解睡眠異常引起癲癇的發病機制和睡眠異常引起癲癇患者發生認知功能障礙的機制，能夠更好地為癲癇的治療提供參考。
1 睡眠異常引起癲癇的相關發病機制
1.1 離子通道
1.1.1 鈉離子通道
鈉通道是細胞膜上的一類糖蛋白，其的主要作用為產生動作電位和傳導興奮。鈉離子通道被分為兩類：一類是由電壓決定其開放的電壓門控型鈉離子通道；一類是由與配體結合決定其開放的配體門控型鈉離子通道。與癲癇發作關系密切的是電壓門控型鈉離子通道（VGSC）。大腦中表達 VGSC 基因的 5 個亞型—SCN1A、SCN2A、SCN3A、SCN8A 和 SCN1B 的致病變異與一系列癲癇表型有關[2]。SCN1A 是目前被認為癲癇主要的致病基因，其致病突變主要為錯義突變。SCN8A 在啟動和傳導動作電位中具有重要作用，研究表明腦中相關基因所編碼的 Nav1.1 主要能夠控制神經元的興奮性，其基因的突變與癲癇的發生有著密切聯系[3]。Nav1.1 發生突變時，將抑制產生 γ-氨基丁酸（GABA）的中間神經元興奮引發癲癇。研究表明，癲癇發作時由于 GABA 的異常表明會影響 Nav1.1 與相關視交叉上核 SCN 神經元間通訊障礙或 Nav1.1 的功能缺失，從而導致晝夜節律發生紊亂，從而影響睡眠時相異常[4, 5]。研究發現，當丘腦網狀核（Thalamic reticular nucleus，TRN）中的 GABA 能神經元能夠影響鈉離子通道動作電位的形成與動作電位的傳導，從而影響睡眠相關大腦皮層中的紡錘體產生嗜睡的異常睡眠狀態[6]。
1.1.2 鉀離子通道
在目前已知的離子通道中，鉀離子通道的種類最多，分布最為廣泛。當分布在星形膠質細胞中的內向整流鉀通道 Kir4.1 通道發生功能喪失或變異可能導致癲癇發作易感性增加，該現象的發生可能與星形膠質細胞間緩沖液的侵害和依賴鉀離子的神經元異常活動的病理性積累相關[7]。隨著癲癇病程的延長，部分患者會發生 Kcna1 基因的功能損失。動物實驗發現，Kcna1 基因功能缺失的癲癇小鼠通過影響 BMAL1、CLOCK、PER1-3 和 CRY1 / 2 的轉錄-翻譯自動調節反饋回路增強視交叉上核 SCN 的神經元過度興奮。在睡眠時相異常方面則表現為平均晝夜節律周期延長，睡眠時間延長[8]。
1.1.3 鈣離子通道
鈣離子通道是一個多聚體膜復合物，每一個通道都由一個主要的 α 亞基決定，當決定通道的 α 亞基發生變化時，該鈣離子通道的類型也發生變化[9]。鈣離子通道在人體的大多數類型的組織細胞，負責維持體內鈣離子穩定、神經遞質的釋放和傳導興奮電信號。當鈣離子通道發生突變的時候，體內鈣離子失衡，腦內電信號傳導異常，以致神經元異常放電而引起癲癇，如在 P/Q 型通道 CaV 2.1 發生突變時，癲癇發作時過量的丘腦皮質（Thalamocortical，TC）神經元超極化輸入會導致 CaV 3.1 T 型通道失活，神經元在 T 型鈣離子的穩態失活中顯示去極化移位通道，導致窗口電流顯著增加，將丘腦皮質回路切換為病理性振蕩模式，在睡眠時相上則表現為睡眠時間延長，表現出嗜睡的狀態[10]。
1.1.4 氯離子通道
氯離子通道的主要作用為維持細胞膜電位和調控其興奮性。氯離子在調控中樞神經系統內信號中起到重要的作用。癲癇發作時神經興奮性增加可能導致氯離子通道受損，進一步則會引起細胞內氯離子濃度下降，細胞內抑制性神經遞質 GABA 與其受體結合受限[11]，下丘腦前部利用 GABA 抑制促醒區域促睡眠神經元的活動能力下降，人體表現為睡眠時長增加的睡眠時相異常[12]。
1.2 神經膠質細胞
部分學者認為，神經膠質細胞是神經系統的穩態和防御細胞，能夠維持神經系統內環境處于相對穩定狀態的一類細胞。在睡眠方面，神經膠質細胞能夠通過釋放腺苷作用腺苷 A1 受體（Adenosine A1 receptor，A1R）來維持睡眠穩態機制，保持人體的正常睡眠狀態[13]，同時也在防止神經細胞反應性病理重構方面起著重要作用[14]。當外界因素發生變化時，星形膠質細胞可能引起神經膠質細胞異常，進而導致神經系統穩態失衡。
星形膠質細胞是神經膠質細胞中最大的亞群。研究表明，星形膠質細胞占中樞神經系統所有細胞的 50%，主要負責調節突觸活動和防止損傷擴散[15]，同時也負責神經系統中離子和水的吸收與重新分布、谷氨酸代謝和傳導神經細胞信號。此外，星形膠質細胞吸收谷氨酸后能夠激活星形膠質細胞糖酵解的過程，使糖原可以通過乳酸穿梭來為神經元提供足夠的能量，從而維持神經元的跨膜電位[16]。當癲癇發作時，星形膠質細胞表現為攝取谷氨酸的能力下降，細胞外谷氨酸增加，細胞內谷氨酸降低，細胞外鈉離子/鉀離子失衡，導致神經元興奮激活電位下降的現象[17]。已有研究表明，在星形膠質細胞發生能量轉運功能障礙時，會刺激腺苷的分泌，增加機體的睡眠傾向，發生睡眠時相較正常顯著延長的現象[18]。因星形膠質細胞的谷氨酸攝取下降，神經元活動明顯增強時（如癲癇發作），能夠增加星形膠質細胞產生白細胞介素-1β（IL-1β）的能力，導致癲癇發作更易發生，進一步造成癲癇復發，同時長時間的癲癇發作也將增加癲癇治療的難度[19]。
1.3 神經遞質及受體
神經系統的功能受興奮性傳導和抑制性信號傳導的平衡支配，目前主要認為癲癇發作是中樞神經系統中神經元異常放電，也為神經元興奮和抑制發生異常，其中神經遞質的改變對癲癇發作有著重要意義。現階段，與癲癇相關的神經遞質較多，主要分為兩類：一類為興奮性神經遞質，以谷氨酸為代表；另一種類為抑制性神經遞質，以GABA為代表。兩類神經遞質在神經元中的比例失衡，與癲癇發作有著密切關系。
1.3.1 興奮性神經遞質
谷氨酸廣泛分布于大腦、骨骼肌和肝臟中，起到傳導興奮性神經信號的作用。谷氨酸作為神經元興奮性神經遞質，正常時被星形膠質細胞吸收入細胞內，當星形膠質細胞發生異常時，細胞外谷氨酸增多，神經興奮性增強。谷氨酸在中樞神經系統中的代謝主要通過谷氨酸-谷氨酰胺循環，以及消除谷氨酸和補充神經遞質谷氨酰胺。在一定條件下，細胞外谷氨酸水平的升高會引起癲癇發作和神經元的丟失，細胞外谷氨酸水平的升高將對大腦生理環境產生重要影響[20]，谷氨酸受體中 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）在細胞外谷氨酸水平升高時受到激活，使多個神經元同步產生動作電位，進行放電，從而導致癲癇的發作[21]。
1.3.2 抑制性神經遞質
作為具有代表性的 GABA 在哺乳動物的大腦中有兩種主要亞型：GAD65 和 GAD67。同時也有促進神經生長和突觸形成的作用。GABA 受體共分為 3 類： GABA-A、GABA-B、GABA-C。大部分的抑制性信號傳導主要由 GABA-A 和 GABA-B 受體完成其中，大多數 GABA-A 受體主要由 α 亞基、β 亞基和 γ 亞基三部分構成，不同亞基之間組合成為不同的 GABA-A 受體，對作用于 GABA-A 受體的藥物產生不同的影響。在電位發生變化時，氯離子內流，激活 GABA-A 引起突觸后神經元超極化而產生抑制性突觸后電位[22]。部分 GABA-A 受體可通過氯離子跨膜通道在極短時間內與 GABA 結合，從而抑制大腦的神經元活動[23]。
2 癲癇引起認知障礙的機制
認知障礙目前已經成為癲癇的主要合并癥。據報道在慢性癲癇患者中，約 70%～80% 存在認知障礙[24]。認知障礙由癲癇發作而引起的機制尚未明確，目前可能機制有癇樣放電、氧化應激、神經遞質異常等。
2.1 癇樣放電
癇樣放電作為引起癲癇發作的主要可能機制之一，癇樣放電導致影響神經元的正常代謝和生理功能、對正常睡眠周期的形成產生干擾，在發作期會降低患者血氧飽和度、提高血碳酸濃度及增加興奮性神經遞質的釋放[25]。癇樣放電導致認知障礙主要發生在兒童，且與兒童的智力狀況相關[26]。有研究顯示，在癲癇發作間期的癇樣放電對成年認知能力下降也呈相關關系[27]。認知障礙主要表現為記憶力的減弱或喪失，有研究發現，發作間期癇樣放電主要通過增強海馬-皮質耦合的生理機制來損傷記憶，導致認知障礙[28]。在后續的研究中，通過對腦電圖（EEG）檢測的進一步研究，癇樣放電對大腦左半球的影響大于右半球[29]。
2.2 腦組織損傷
在癲癇患者中，大多在出生時并無癲癇的發作，其癲癇發作多發生于今后的生活中，在局限性癲癇發作的患者中尤為常見，且以顳葉癲癇（TLE）為主。研究發現，多數癲癇患者均有腦組織損傷的經歷[30]。外傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）常會導致神經損傷，包括發生創傷后癲癇（Post-traumaticepilepsy，PTE）。腦組織損傷會機械性損傷腦細胞和腦內血管，腦組織再生能力較弱，在損傷后腦內可發生氧化應激，影響腦內神經元異常放電甚至發生癲癇[31]。
血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）是腦內保護神經系統不受外界因素影響的屏障，主要通過星形細胞腳板與內皮細胞之間的緊密連接將血液與腦細胞外液分隔。在腦損傷后，BBB 發生變性，誘導癲癇發生。同時在癲癇的發生中，BBB 受癲癇發作的調節，白蛋白外滲增加導致星形膠質細胞受損從而影響神經元網絡，導致認知障礙發生[32]。還有研究表明，癲癇發生時誘發了不同的膜電流模式，增加了 BBB 通透性，導致周細胞損傷和神經血管分離，引起癲癇患者腦血管功能障礙[33]。當癲癇患者海馬內血管功能發生障礙時，也可導致認知功能障礙。
2.3 抗癲癇藥物
目前臨床上主要的抗癲癇藥物（AEDs）的主要機制主要包括兩類：一是通過抑制中樞神經元，減少中樞神經元的過度放電，二是提高腦組織興奮閾值，減弱癲癇病灶的擴散。有研究表明，在采取多種量表組合評估下，在使用AEDs 的癲癇患者中出現了認知功能障礙的現象。在癲癇患者中，AEDs 的使用可能增加認知功能的損傷[34]。研究表明，超過治療范圍的血藥濃度、較長時間、過大劑量和多種藥物的同時應用均是癲癇治療中影響認知能力的重要因素[35]。
2.4 睡眠
睡眠異常在癲癇的發病過程中起著重要作用，睡眠障礙同時在癲癇導致的認知障礙中起到較為重要的作用。研究表明，癲癇患者常常因睡眠問題而導致過度嗜睡，超過 15% 的癲癇患者承認曾經有過度嗜睡[36]。任何形式的睡眠中斷，包括睡眠障礙，均會加重癲癇發作[37]，癲癇發作則會增加睡眠階段的不穩定性[38]，兩者之間可能具有雙向聯系。研究發現，睡眠質量的下降，尤其是睡眠障礙可能導致全因認知下降[39]。
3 小結與展望
綜上，目前癲癇已經成為嚴重影響人類身心健康的復雜性慢性神經系統疾病。癲癇由于其復雜的發病機制和易受外界多種因素所影響，目前在臨床治療階段只能以控制癥狀為主要治療措施。癲癇引起認知功能障礙的具體機制尚未明確，但可能與癇樣放電、腦組織損傷、AEDs 的正確使用及睡眠質量有關。我們應在治療中選擇對認知功能影響較小的藥物，減少在治療過程中對患者的影響，即在保證患者認知功能正常或略有下降但不影響正常生活的情況下，控制癲癇發作。同時，我們也應提高癲癇患者的睡眠質量，以提高患者生活質量，這也是今后臨床醫生努力的方向。