癲癇是一種嚴重威脅人類身心健康的慢性功能性神經疾病，是幾個世紀以來困擾醫學界的難題之一。藥物難治性癲癇以反復癲癇發作為主要特征，通常規范使用 2 種及以上抗癲癇藥物（AEDs）癥狀難以控制，伴有認知功能損害的疾病。迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）是一種無需開顱、通過神經調控治療難治性癲癇的方法，在不損害重要神經功能的前提下，通過手術的方式阻斷癲癇發作時電流傳導通路，從而減少或者控制癲癇發作，可以降低因癇性放電繼發腦損害，進而減少抗癲癇藥物使用產生的副作用。自 1997 年美國食品藥品監督局批準 VNS 上市應用于治療癲癇以來，其適應證已經從成人逐步擴展到了兒童。兒童作為癲癇患者的特殊群體，處于生長發育關鍵期，有效、及時的調控干預可以為患兒中樞神經系統發育創造時機，為難治性癲癇患者治療提供新思路。文章探討了 VNS 的年齡適應證以及在不同年齡段兒童中的應用，并對 VNS 在改善兒童認知行為，兒童遺傳性癲癇、發育性和癲癇性腦病、兒童結構性病因相關性癲癇治療的有效性，VNS 使用的安全性和不良反應等方面作一綜述。
引用本文： 曾媛香, 胡越. 迷走神經刺激術治療兒童難治性癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 49-53. doi: 10.7507/2096-0247.20210008 復制
兒童癲癇發病率約 0.05～0.8%[1]，對于癲癇患兒，抗癲癇藥物（AEDs）是首選治療，規范藥物治療可使約 65%～70% 的患兒發作獲得較好控制，其余患兒則發展成為難治性癲癇。對于難治性癲癇患兒，經過嚴格篩選及適當切除性手術治療，約 2/3 可獲得良好效果[2]。對于致癇灶定位困難、致癇灶位于腦功能區以及不能耐受或不愿行切除手術的患兒，迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）是另一種可選擇的治療方法。VNS 是一種無需開顱的通過神經調控治療難治性癲癇的方法，創傷小，對各發作類型均有效，在癥狀控制、認知改善及生活質量提高方面逐漸被國際認可和采用。截止 2018 年，全球范圍內已有超過 100 000 例癲癇患者接受了該項治療[3]。本文就 VNS 的年齡適應證，以及其在兒童遺傳性癲癇、發育性及癲癇性腦病、結構性病因相關性癲癇中的應用作一綜述。
1 迷走神經刺激術在不同年齡段患兒應用中的有效性
未成熟的大腦神經興奮性高，更易誘發癲癇發作，若多種藥物治療或者生酮飲食治療未能控制癲癇發作，建議早期評估是否具有 VNS 應用指征。針對兒童 VNS 的年齡適應證一直存在爭議。1997 年美國食品藥品監督局（Food and Drug Administration，FDA）批準 VNS 上市的規定僅適用于 12 歲及以上青少年難治性癲癇。此后，關于 VNS 的長期療效及其在兒童癲癇、不同癲癇發作類型和癲癇綜合征中的應用研究逐漸增加。2013 發表的《有關迷走神經刺激術治療癲癇的更新版指南》將 VNS 適應證從成人擴展到了兒童，尤其是 Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）（C 級推薦）患者[4]。2017 年，美國 FDA 批準 VNS 可用于治療 4 歲以上的部分性癲癇發作[5]。
Revesz D 等[6]在單中心縱向回顧研究發現，隨訪 2000—2013 年 VNS 治療的 130 例患者（平均植入年齡為 16.5 歲），術后 1 年，AEDs 種類逐漸減少，癲癇發作頻率降低了 50%。美國神經病學會就“兒童癲癇患者加用 VNS 輔助治療與未用 VNS 治療相比，癲癇發作頻率減少值是否存在差異”的問題進行文獻檢索，綜合分析了 14 項Ⅲ級證據得出結論：VNS 作為兒童癲癇的輔助治療可能有效，能使兒童癲癇患者發作頻率減少>50% 的比例（反應率）達到 55%（95%CI 51% ～ 59%），無發作率達 7%［95%CI（5%，10%）］[4, 7]。Lagae 等[8]在隨訪的 70 例藥物難治性癲癇患兒時發現，VNS 植入術越早，獲益越大，其中低齡治療組（28 月患兒～5 歲），有效率約為 77%，16 例患兒為局灶性癲癇，54 例為全面性癲癇，兩種類型的癲癇 VNS 治療效果無明顯差異；>15 歲年齡組，有效率僅 37%。癲癇發作治療效果可能與年齡相關，及早干預癲癇發作可以減少中樞神經系統損傷。Taoyun Ji 等[9]進行的多中心隨機雙盲前瞻性試驗，結果表明 VNS 可有效減少 3～6 歲難治性癲癇低齡患兒的癲癇發作。歐洲一項多中心研究對 347 例兒童藥物難治性癲癇進行研究發現，總體 VNS 植入年齡為 6 月齡～17.9 歲，分別于植入后第 6、12、24 個月進行評價，總體有效率分別為 32.5%、37.6%、，43.8%，無發作率分別為 5.8%、5.5% 和 8.2%。對 12 歲以下低齡患兒分析發現，總體有效率分別為 36.3%、43.0% 和 50%，無發作率分別為 7.0%、7.8% 和 11.3%[10]。
2 迷走神經刺激術可改善患兒認知行為
除控制癲癇發作外，回顧性研究還發現，部分 VNS 術后患兒社會功能、情緒及行為問題可以得到改善。39 例患兒 VNS 術后分別為：警覺性提高的有 13 例（33.3%），注意力提高占 16 例（41.0%），精力和情緒改善的有 15 例（38.5%），記憶力改善的有 7 例（17.9%）[11]。認知改善可能與嬰幼兒期大腦可塑性高相關。癲癇發作得到控制，減少AEDs使用，從而改善心理功能[12]。Georgina 等[13]對 2008—2017 年 35 例癲癇患兒進行隨訪，平均植入年齡為 12.8 歲，其中 33 例合并有智力障礙，42.8% 患有行為障礙，相較植入前，患兒認知程度改善了 57%，行為程度改善了 53%。Revesz D 等[6]發現患者生活負擔、生存質量、心理精神障礙約在 VNS 術后 4～6 年改善。Pindrik 等[12]進行的系統評價納入了從 1990—2017 年的 20 項研究的 465 例患兒（手術年齡為 28 天～36 月齡，平均年齡為 16.8 月齡），VNS 治療可有效改善患兒癲癇發作頻率、認知水平和生活質量。
3 迷走神經刺激術治療兒童遺傳性癲癇的有效性
遺傳性癲癇是指癲癇是由已知或推測很可能的遺傳缺陷所導致的直接結果，癲癇發作是其核心癥狀。截至 2017 年，通過搜索數據庫（omim、hgmd 和 EpilepsyGene）和 Pubmed，已證實 977 個基因與癲癇有關。部分遺傳性癲癇為藥物難治性癲癇，不適合傳統切除手術，可考慮 VNS 治療。
超過 80% 的 Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）患者中檢出 SCN1A 基因突變，SCN1A 基因突變也會引起其他的良性癲癇或者癲癇綜合征，如全面性癲癇伴熱性驚厥附加綜合征[14]。Stephen 等[15]對 SCN1A 突變所致 20 例難治性癲癇患兒進行了回顧性研究，起病年齡在 3～29 月齡，平均植入年齡為 5.5 歲，在 VNS 植入后 6 個月評估療效，2 例全身性強直-陣攣癲癇發作減少>50%，7 例的全身性強直-陣攣癲癇發作減少了>75% 以上，4 例在認知或語言發育方面有所進步。歐洲一項多中心隨訪了 347 例難治性癲癇患兒采用 VNS 治療，植入后 12 個月，37.6% 的患兒發作改善（130/346），其中 19 例（5.5%）癲癇發作完全控制，111 例（32.1%）癲癇發作頻率降低≥50% ～ 99%，該研究人群中有 20 例確診為 SCN1A 基因相關的 Dravet 綜合征患兒，其中 5 例（25%）在 VNS 術后 12 個月癲癇發作頻率降低≥50%[10]。Stephen 等[15]研究的 20 例臨床診斷為 Dravet 綜合征的患兒在 VNS 術后治療效果分為 4 個等級，第 1 組 4 例患兒，隨訪 4 年，癲癇發作完全控制；第 2 組 4 例隨訪 4 年，偶有單次發作；第 3 組 4 例患兒，癲癇發作漸少且已經關機 2 年；第 4 組雖然發作次數無明顯減少，但術后神經行為有明顯改善。
CDKL5 基因相關癲癇性腦病，其臨床表型包括難治性癲癇，常合并嚴重的發育遲滯、睡眠障礙等。Lim 等[16]檢索了由美、英、法、德、加、澳等國在 2012 年組建的國際 CDKL5 基因病數據庫，調查并分析了 222 例 CDKL5 基因相關的藥物難治性癲癇患兒，38 例行 VNS 植入（其中失訪 2 例），平均年齡為 4.9 歲，69%（25/36）的患兒在 VNS 植入后，在癲癇發作的頻率、次數及間期得到改善，平均無發作間期達到了 73 天。但在集中注意力及情緒認知方面無明顯改善。
目前認為，青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是多個易感基因和環境相互作用的遺傳性癲癇綜合征，基因位點的改變與 JME 發病密切相關，但約有 12%～17% 的 JME 患者會發展成為難治性癲癇[17]。KostovH 等[18]隨訪 7 例進行 VNS 治療的青少年肌陣攣癲癇患者，在植入前，平均使用了 8.8 種 AEDs；VNS 植入術后，5 例有效，使用 AEDs 種類從平均 2.3 種減少到平均 1.7 種，總體癲癇發作減少 61%（P=0.0002），其中肌陣攣發作減少了 40%（P=0.0156），失神發作減少 58%（P=0.0003）。1 例患者在青少年時接受了 VNS 治療，術后十余年，全身強直陣攣發作減少> 75%，失神發作和陣攣發作減少> 50%。藥物難治性 JME 患者可考慮選擇 VNS 治療。
部分遺傳結構異常性癲癇，有明確的遺傳基礎，如結節性硬化病（Tuberous sclerosis complex，TSC）是分別由編碼錯構瘤蛋白和結節蛋白的 TSC1 和 TSC2 基因突變引起的。已有研究證實 VNS 可有效治療 TSC 基因突變所致難治性癲癇。Parain 等[19]報道 10 例 TSC 所致癲癇患兒中，其中 5 例達到 VNS 之后的 McHugh 分級的 1A 級標準。Grioni等[20]隨訪 4 例結節性硬化所致癲癇患兒中，植入平均年齡為 7 歲，隨訪時間為 7 年，經過 VNS 治療，有 1 例達到 McHugh 分級 1A 級標準（癲癇發作減少≥80%），3 例達到 McHugh 分級 2A 級標準（癲癇發作減少≥50%～79%）。這些研究證實 VNS 可以治療 TSC 所致藥物難治性癲癇。
4 迷走神經刺激術治療發育性和癲癇性腦病的有效性
癲癇性腦病的概念專指在癲癇發病前無發育遲滯，癲癇活動本身（而非病因，如基因突變）是導致腦病/發育減慢的主要原因。2017 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出“發育性和癲癇性腦病”的概念，癲癇患兒出現的腦病和病因及癲癇活動均相關，也就是即使癲癇發作能夠完全控制，其腦病表現也不能完全恢復，甚至還可能隨著年齡增長而繼續加重[14]。
Cersosimo 等[21]隨訪了 46 例 LGS 患兒采用 VNS 治療，30 例患兒癲癇發作減少 50% 以上。生活質量量表（Quality of life，QOL）顯示 VNS 治療使患兒的癲癇發作嚴重程度降低，恢復時間和住院時間縮短，并且具有良好的耐受性。胼胝體切開術（Corpus callosotomy，CC）可有效改善 LGS 患者的失張力發作。一項 Meta 分析顯示，當 LGS 為失張力發作比例>50%，發作次數減少：CC vs.VNS 為 80.0% vs.54.1%（P<0.05）；失張力發作比例>75%，CC vs.VNS 為 70.0% vs.26.3%（P<0.05），CC 治療失張力發作的療效優于 VNS。若是其它形式發作時，VNS 與 CC 療效類似（49.3% vs.63.0%）[22]。Cukiert 等[23]通過對 44 例 LGS 患者 2 年回顧性隊列研究對比發現，CC 治療失張力發作優于 VNS。而 VNS 改善肌陣攣發作優于 CC。對于 LGS 患兒，若肌陣攣性癲癇發作占優勢時，VNS 可能作為首選治療[24]。雖然尚無證據支持 VNS 可以作為 LGS 的一線治療手段，但有專家建議，相較 CC，LGS 患兒優先采用 VNS[25]。
DS是一種嚴重的發育性和癲癇性腦病。對 68 例患兒的 13 項研究進行的單中心回顧 Meta 分析顯示，接受 VNS 治療的 DS 患兒的癲癇發作情況，通過結局指標（癲癇發作減少≥50%）來評估 VNS 療效，VNS 治療可使 55.9% 的 DS 患兒癲癇發作頻率降低 50%，中位發作頻率降低 55%[26]。AliR 等[27]隨訪 50 例 VNS 治療的 DS 患兒，DS 患兒的平均年齡（12.1±5.5）歲。VNS 術前，12.2%（6/49）的患兒每月發生<5 次癲癇發作，18.3%（9/49）患兒癲癇發作 5～10 次/月，69.3%（34/49）患兒癲癇發作>10 次/月。VNS 術后，28.5%（14/49）的患兒發作頻率降低了>50%；VNS 術前，59%（29/49）患兒使用 4 種或更多的 AEDs；VNS 術后，這一數字降至 34%（17/49）（P<0.05）。55.8% 患兒家屬認為 VNS 治療有對減少癲癇發作頻率有幫助；83.7% 患兒家屬認為癲癇發作嚴重程度有所改善。
5 迷走神經刺激術治療兒童結構性病因相關性癲癇的有效性
對于局灶性腦部器質性病變所致癲癇，首選治療方式是行開顱切除性手術，但是對于切除手術治療失敗或者不適合切除手術的難治性癲癇，VNS 療效與切除手術相當但安全性更高。You 等[28]比較了 24 例兒童難治性癲癇治療效果發現，胼胝體切開與 VNS 術比較，14 例接受胼胝體切開術的患兒中，9 例（64.3%）癲癇發作次數減少≥50%，5 例（35.7%）癲癇發作次數減少≥75%。由于手術風險或由于致癲癇灶難以切除，10 例患兒接受 VNS 植入，7 例（70.0%）癲癇發作次數減少≥50%，2 例（20.0%）癲癇發作次數減少≥75%，療效無顯著差異。Amy 等[29]對顳葉癲癇伴有海馬硬化的 23 例患兒進行回顧性病例對照研究發現，VNS 組（n=11）術后癲癇發作次數減少≥50% 有 5 例（45.5%），其中 1 例達到了 Engel 分級的Ⅰ級標準，改善了生活質量。Ryzi 等[30]回顧性分析了 1996 -2010 年 34 例癲癇切除術失敗（癲癇發作為 EngelⅣ級）的患兒，其中 11 例進行 VNS 治療，植入后 1～2 年的總有效（癲癇發作減少超過 50%）為 45.5%。植入 1 年后 1 例達到發作減少了 90% 以上。因此，結構性病因相關難治性癲癇患兒，當切除手術失敗或者不適合切除手術時，可考慮選擇 VNS 術。
6 迷走神經刺激術治療的安全性及不良反應
與開顱手術比較，VNS 相對安全，但仍需考慮手術過程及電刺激所帶來的安全性及副作用問題。一項對 347 例患兒 VNS 植入的回顧性多中心研究發現，電極的損壞占 5.4%（19 例），裝置更換的占 4.2%（15 例），裝置移除占 3.7%（13 例），裝置相關感染的占 2.5%（9 例），發音障礙 0.8%（3 例）[10]。然而 Kwaku 等[31]對 VNS 術治療癲癇多項研究進行綜合分析，發現 VNS 術后前 5 位的并發癥發生率分別是：聲音嘶啞（37%）、嗓子疼痛（11%）、咳嗽（7%）、暫時性呼吸過快（6%）及皮膚刺痛（6%），裝置相關感染較少見，約占 2%。另一項研究發現，VNS 植入后有 13% 的患兒（n=5）出現不良反應，3 例患者分別因行為、進食或睡眠質量惡化而停止 VNS 使用，其中 1 例患兒繼發重度聲帶麻痹導致呼吸暫停轉入 ICU 進行通氣支持[16]。在這之前，多數研究認為患兒可以耐受 VNS 治療引起的呼吸暫停-呼吸不足指數（AHI）升高[32]。因此，個體之間也存在耐受差異。
綜上，VNS作為一種輔助治療癲癇的神經調控方式，國內外應用于成人治療難治性癲癇已經比較成熟，但治療兒童難治性癲癇的研究數據相對較少。文章研究結果表明在兒童難治性癲癇方面有一定治療效果，其安全性及不良反應性較傳統開顱手術治療癲癇發生率低，可以改善患兒遠期生活質量。此次綜述的目的是為臨床工作中難治性癲癇的治療決策提供一定的參考價值。
兒童癲癇發病率約 0.05～0.8%[1]，對于癲癇患兒，抗癲癇藥物（AEDs）是首選治療，規范藥物治療可使約 65%～70% 的患兒發作獲得較好控制，其余患兒則發展成為難治性癲癇。對于難治性癲癇患兒，經過嚴格篩選及適當切除性手術治療，約 2/3 可獲得良好效果[2]。對于致癇灶定位困難、致癇灶位于腦功能區以及不能耐受或不愿行切除手術的患兒，迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）是另一種可選擇的治療方法。VNS 是一種無需開顱的通過神經調控治療難治性癲癇的方法，創傷小，對各發作類型均有效，在癥狀控制、認知改善及生活質量提高方面逐漸被國際認可和采用。截止 2018 年，全球范圍內已有超過 100 000 例癲癇患者接受了該項治療[3]。本文就 VNS 的年齡適應證，以及其在兒童遺傳性癲癇、發育性及癲癇性腦病、結構性病因相關性癲癇中的應用作一綜述。
1 迷走神經刺激術在不同年齡段患兒應用中的有效性
未成熟的大腦神經興奮性高，更易誘發癲癇發作，若多種藥物治療或者生酮飲食治療未能控制癲癇發作，建議早期評估是否具有 VNS 應用指征。針對兒童 VNS 的年齡適應證一直存在爭議。1997 年美國食品藥品監督局（Food and Drug Administration，FDA）批準 VNS 上市的規定僅適用于 12 歲及以上青少年難治性癲癇。此后，關于 VNS 的長期療效及其在兒童癲癇、不同癲癇發作類型和癲癇綜合征中的應用研究逐漸增加。2013 發表的《有關迷走神經刺激術治療癲癇的更新版指南》將 VNS 適應證從成人擴展到了兒童，尤其是 Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）（C 級推薦）患者[4]。2017 年，美國 FDA 批準 VNS 可用于治療 4 歲以上的部分性癲癇發作[5]。
Revesz D 等[6]在單中心縱向回顧研究發現，隨訪 2000—2013 年 VNS 治療的 130 例患者（平均植入年齡為 16.5 歲），術后 1 年，AEDs 種類逐漸減少，癲癇發作頻率降低了 50%。美國神經病學會就“兒童癲癇患者加用 VNS 輔助治療與未用 VNS 治療相比，癲癇發作頻率減少值是否存在差異”的問題進行文獻檢索，綜合分析了 14 項Ⅲ級證據得出結論：VNS 作為兒童癲癇的輔助治療可能有效，能使兒童癲癇患者發作頻率減少>50% 的比例（反應率）達到 55%（95%CI 51% ～ 59%），無發作率達 7%［95%CI（5%，10%）］[4, 7]。Lagae 等[8]在隨訪的 70 例藥物難治性癲癇患兒時發現，VNS 植入術越早，獲益越大，其中低齡治療組（28 月患兒～5 歲），有效率約為 77%，16 例患兒為局灶性癲癇，54 例為全面性癲癇，兩種類型的癲癇 VNS 治療效果無明顯差異；>15 歲年齡組，有效率僅 37%。癲癇發作治療效果可能與年齡相關，及早干預癲癇發作可以減少中樞神經系統損傷。Taoyun Ji 等[9]進行的多中心隨機雙盲前瞻性試驗，結果表明 VNS 可有效減少 3～6 歲難治性癲癇低齡患兒的癲癇發作。歐洲一項多中心研究對 347 例兒童藥物難治性癲癇進行研究發現，總體 VNS 植入年齡為 6 月齡～17.9 歲，分別于植入后第 6、12、24 個月進行評價，總體有效率分別為 32.5%、37.6%、，43.8%，無發作率分別為 5.8%、5.5% 和 8.2%。對 12 歲以下低齡患兒分析發現，總體有效率分別為 36.3%、43.0% 和 50%，無發作率分別為 7.0%、7.8% 和 11.3%[10]。
2 迷走神經刺激術可改善患兒認知行為
除控制癲癇發作外，回顧性研究還發現，部分 VNS 術后患兒社會功能、情緒及行為問題可以得到改善。39 例患兒 VNS 術后分別為：警覺性提高的有 13 例（33.3%），注意力提高占 16 例（41.0%），精力和情緒改善的有 15 例（38.5%），記憶力改善的有 7 例（17.9%）[11]。認知改善可能與嬰幼兒期大腦可塑性高相關。癲癇發作得到控制，減少AEDs使用，從而改善心理功能[12]。Georgina 等[13]對 2008—2017 年 35 例癲癇患兒進行隨訪，平均植入年齡為 12.8 歲，其中 33 例合并有智力障礙，42.8% 患有行為障礙，相較植入前，患兒認知程度改善了 57%，行為程度改善了 53%。Revesz D 等[6]發現患者生活負擔、生存質量、心理精神障礙約在 VNS 術后 4～6 年改善。Pindrik 等[12]進行的系統評價納入了從 1990—2017 年的 20 項研究的 465 例患兒（手術年齡為 28 天～36 月齡，平均年齡為 16.8 月齡），VNS 治療可有效改善患兒癲癇發作頻率、認知水平和生活質量。
3 迷走神經刺激術治療兒童遺傳性癲癇的有效性
遺傳性癲癇是指癲癇是由已知或推測很可能的遺傳缺陷所導致的直接結果，癲癇發作是其核心癥狀。截至 2017 年，通過搜索數據庫（omim、hgmd 和 EpilepsyGene）和 Pubmed，已證實 977 個基因與癲癇有關。部分遺傳性癲癇為藥物難治性癲癇，不適合傳統切除手術，可考慮 VNS 治療。
超過 80% 的 Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）患者中檢出 SCN1A 基因突變，SCN1A 基因突變也會引起其他的良性癲癇或者癲癇綜合征，如全面性癲癇伴熱性驚厥附加綜合征[14]。Stephen 等[15]對 SCN1A 突變所致 20 例難治性癲癇患兒進行了回顧性研究，起病年齡在 3～29 月齡，平均植入年齡為 5.5 歲，在 VNS 植入后 6 個月評估療效，2 例全身性強直-陣攣癲癇發作減少>50%，7 例的全身性強直-陣攣癲癇發作減少了>75% 以上，4 例在認知或語言發育方面有所進步。歐洲一項多中心隨訪了 347 例難治性癲癇患兒采用 VNS 治療，植入后 12 個月，37.6% 的患兒發作改善（130/346），其中 19 例（5.5%）癲癇發作完全控制，111 例（32.1%）癲癇發作頻率降低≥50% ～ 99%，該研究人群中有 20 例確診為 SCN1A 基因相關的 Dravet 綜合征患兒，其中 5 例（25%）在 VNS 術后 12 個月癲癇發作頻率降低≥50%[10]。Stephen 等[15]研究的 20 例臨床診斷為 Dravet 綜合征的患兒在 VNS 術后治療效果分為 4 個等級，第 1 組 4 例患兒，隨訪 4 年，癲癇發作完全控制；第 2 組 4 例隨訪 4 年，偶有單次發作；第 3 組 4 例患兒，癲癇發作漸少且已經關機 2 年；第 4 組雖然發作次數無明顯減少，但術后神經行為有明顯改善。
CDKL5 基因相關癲癇性腦病，其臨床表型包括難治性癲癇，常合并嚴重的發育遲滯、睡眠障礙等。Lim 等[16]檢索了由美、英、法、德、加、澳等國在 2012 年組建的國際 CDKL5 基因病數據庫，調查并分析了 222 例 CDKL5 基因相關的藥物難治性癲癇患兒，38 例行 VNS 植入（其中失訪 2 例），平均年齡為 4.9 歲，69%（25/36）的患兒在 VNS 植入后，在癲癇發作的頻率、次數及間期得到改善，平均無發作間期達到了 73 天。但在集中注意力及情緒認知方面無明顯改善。
目前認為，青少年肌陣攣性癲癇（Juvenile myoclonic epilepsy，JME）是多個易感基因和環境相互作用的遺傳性癲癇綜合征，基因位點的改變與 JME 發病密切相關，但約有 12%～17% 的 JME 患者會發展成為難治性癲癇[17]。KostovH 等[18]隨訪 7 例進行 VNS 治療的青少年肌陣攣癲癇患者，在植入前，平均使用了 8.8 種 AEDs；VNS 植入術后，5 例有效，使用 AEDs 種類從平均 2.3 種減少到平均 1.7 種，總體癲癇發作減少 61%（P=0.0002），其中肌陣攣發作減少了 40%（P=0.0156），失神發作減少 58%（P=0.0003）。1 例患者在青少年時接受了 VNS 治療，術后十余年，全身強直陣攣發作減少> 75%，失神發作和陣攣發作減少> 50%。藥物難治性 JME 患者可考慮選擇 VNS 治療。
部分遺傳結構異常性癲癇，有明確的遺傳基礎，如結節性硬化病（Tuberous sclerosis complex，TSC）是分別由編碼錯構瘤蛋白和結節蛋白的 TSC1 和 TSC2 基因突變引起的。已有研究證實 VNS 可有效治療 TSC 基因突變所致難治性癲癇。Parain 等[19]報道 10 例 TSC 所致癲癇患兒中，其中 5 例達到 VNS 之后的 McHugh 分級的 1A 級標準。Grioni等[20]隨訪 4 例結節性硬化所致癲癇患兒中，植入平均年齡為 7 歲，隨訪時間為 7 年，經過 VNS 治療，有 1 例達到 McHugh 分級 1A 級標準（癲癇發作減少≥80%），3 例達到 McHugh 分級 2A 級標準（癲癇發作減少≥50%～79%）。這些研究證實 VNS 可以治療 TSC 所致藥物難治性癲癇。
4 迷走神經刺激術治療發育性和癲癇性腦病的有效性
癲癇性腦病的概念專指在癲癇發病前無發育遲滯，癲癇活動本身（而非病因，如基因突變）是導致腦病/發育減慢的主要原因。2017 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）提出“發育性和癲癇性腦病”的概念，癲癇患兒出現的腦病和病因及癲癇活動均相關，也就是即使癲癇發作能夠完全控制，其腦病表現也不能完全恢復，甚至還可能隨著年齡增長而繼續加重[14]。
Cersosimo 等[21]隨訪了 46 例 LGS 患兒采用 VNS 治療，30 例患兒癲癇發作減少 50% 以上。生活質量量表（Quality of life，QOL）顯示 VNS 治療使患兒的癲癇發作嚴重程度降低，恢復時間和住院時間縮短，并且具有良好的耐受性。胼胝體切開術（Corpus callosotomy，CC）可有效改善 LGS 患者的失張力發作。一項 Meta 分析顯示，當 LGS 為失張力發作比例>50%，發作次數減少：CC vs.VNS 為 80.0% vs.54.1%（P<0.05）；失張力發作比例>75%，CC vs.VNS 為 70.0% vs.26.3%（P<0.05），CC 治療失張力發作的療效優于 VNS。若是其它形式發作時，VNS 與 CC 療效類似（49.3% vs.63.0%）[22]。Cukiert 等[23]通過對 44 例 LGS 患者 2 年回顧性隊列研究對比發現，CC 治療失張力發作優于 VNS。而 VNS 改善肌陣攣發作優于 CC。對于 LGS 患兒，若肌陣攣性癲癇發作占優勢時，VNS 可能作為首選治療[24]。雖然尚無證據支持 VNS 可以作為 LGS 的一線治療手段，但有專家建議，相較 CC，LGS 患兒優先采用 VNS[25]。
DS是一種嚴重的發育性和癲癇性腦病。對 68 例患兒的 13 項研究進行的單中心回顧 Meta 分析顯示，接受 VNS 治療的 DS 患兒的癲癇發作情況，通過結局指標（癲癇發作減少≥50%）來評估 VNS 療效，VNS 治療可使 55.9% 的 DS 患兒癲癇發作頻率降低 50%，中位發作頻率降低 55%[26]。AliR 等[27]隨訪 50 例 VNS 治療的 DS 患兒，DS 患兒的平均年齡（12.1±5.5）歲。VNS 術前，12.2%（6/49）的患兒每月發生<5 次癲癇發作，18.3%（9/49）患兒癲癇發作 5～10 次/月，69.3%（34/49）患兒癲癇發作>10 次/月。VNS 術后，28.5%（14/49）的患兒發作頻率降低了>50%；VNS 術前，59%（29/49）患兒使用 4 種或更多的 AEDs；VNS 術后，這一數字降至 34%（17/49）（P<0.05）。55.8% 患兒家屬認為 VNS 治療有對減少癲癇發作頻率有幫助；83.7% 患兒家屬認為癲癇發作嚴重程度有所改善。
5 迷走神經刺激術治療兒童結構性病因相關性癲癇的有效性
對于局灶性腦部器質性病變所致癲癇，首選治療方式是行開顱切除性手術，但是對于切除手術治療失敗或者不適合切除手術的難治性癲癇，VNS 療效與切除手術相當但安全性更高。You 等[28]比較了 24 例兒童難治性癲癇治療效果發現，胼胝體切開與 VNS 術比較，14 例接受胼胝體切開術的患兒中，9 例（64.3%）癲癇發作次數減少≥50%，5 例（35.7%）癲癇發作次數減少≥75%。由于手術風險或由于致癲癇灶難以切除，10 例患兒接受 VNS 植入，7 例（70.0%）癲癇發作次數減少≥50%，2 例（20.0%）癲癇發作次數減少≥75%，療效無顯著差異。Amy 等[29]對顳葉癲癇伴有海馬硬化的 23 例患兒進行回顧性病例對照研究發現，VNS 組（n=11）術后癲癇發作次數減少≥50% 有 5 例（45.5%），其中 1 例達到了 Engel 分級的Ⅰ級標準，改善了生活質量。Ryzi 等[30]回顧性分析了 1996 -2010 年 34 例癲癇切除術失敗（癲癇發作為 EngelⅣ級）的患兒，其中 11 例進行 VNS 治療，植入后 1～2 年的總有效（癲癇發作減少超過 50%）為 45.5%。植入 1 年后 1 例達到發作減少了 90% 以上。因此，結構性病因相關難治性癲癇患兒，當切除手術失敗或者不適合切除手術時，可考慮選擇 VNS 術。
6 迷走神經刺激術治療的安全性及不良反應
與開顱手術比較，VNS 相對安全，但仍需考慮手術過程及電刺激所帶來的安全性及副作用問題。一項對 347 例患兒 VNS 植入的回顧性多中心研究發現，電極的損壞占 5.4%（19 例），裝置更換的占 4.2%（15 例），裝置移除占 3.7%（13 例），裝置相關感染的占 2.5%（9 例），發音障礙 0.8%（3 例）[10]。然而 Kwaku 等[31]對 VNS 術治療癲癇多項研究進行綜合分析，發現 VNS 術后前 5 位的并發癥發生率分別是：聲音嘶啞（37%）、嗓子疼痛（11%）、咳嗽（7%）、暫時性呼吸過快（6%）及皮膚刺痛（6%），裝置相關感染較少見，約占 2%。另一項研究發現，VNS 植入后有 13% 的患兒（n=5）出現不良反應，3 例患者分別因行為、進食或睡眠質量惡化而停止 VNS 使用，其中 1 例患兒繼發重度聲帶麻痹導致呼吸暫停轉入 ICU 進行通氣支持[16]。在這之前，多數研究認為患兒可以耐受 VNS 治療引起的呼吸暫停-呼吸不足指數（AHI）升高[32]。因此，個體之間也存在耐受差異。
綜上，VNS作為一種輔助治療癲癇的神經調控方式，國內外應用于成人治療難治性癲癇已經比較成熟，但治療兒童難治性癲癇的研究數據相對較少。文章研究結果表明在兒童難治性癲癇方面有一定治療效果，其安全性及不良反應性較傳統開顱手術治療癲癇發生率低，可以改善患兒遠期生活質量。此次綜述的目的是為臨床工作中難治性癲癇的治療決策提供一定的參考價值。