癲癇是神經科常見的慢性致殘性疾病，目前主要依賴藥物治療。抗癲癇藥物（AEDs）對肝功能、內分泌系統等的常見不良反應已受到普遍重視，但其對腎功能的影響卻容易被忽視。本文總結了目前常用的 AEDs 的藥物動力學特點及其與腎功能的聯系，包括經典的一代藥物（丙戊酸、卡馬西平）、二代藥物（左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平）以及三代新型藥物（拉考沙胺、吡侖帕奈）。AEDs 引起的腎功能損傷的可分為劑量依賴性和免疫相關非劑量依賴性，前者與腎臟細胞直接毒性損傷或內分泌代謝異常有關，包括 Fanconi 綜合征、低鈉血癥、低鉀血癥、代謝性酸中毒等，一代 AEDs、托吡酯等；后者主要指 AEDs 高敏感綜合征，常見于卡馬西平和拉莫三嗪。用藥方案個體化及早期監測是避免腎功能損傷的關鍵，生物利用度完全且穩定、長半衰期較短、線性藥代動力學特征、蛋白結合率低、肝酶誘導作用少、低代謝產物活性 AEDs 安全性更高、有效性更佳。
引用本文： 蔡夢婷, 丁美萍. 抗癲癇藥物對腎功能損傷的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 44-48. doi: 10.7507/2096-0247.20210007 復制
癲癇（Epilepsy）是一種具有持久的致癇傾向為特征的腦部疾病，我國患病率約為 0.4%～0.7%，死亡率為一般人群的 2～3 倍[1, 2]。抗癲癇藥物（AEDs）的使用極大程度上控制了癲癇發作，但隨之而來的不良反應也不容小覷。目前 AEDs 引起的腎功能損傷不常見，但需予以重視。本文總結了常用的三代 AEDs 對腎功能在藥物動力學、藥物使用注意事項等方面的進展，并歸納腎功能不全患者的 AEDs 選藥方案，為神經內科及腎病科醫師提供治療參考，從而改善患者預后。
1 抗癲癇藥物與腎功能的聯系
AEDs 不良反應的管理是目前癲癇診療的關鍵點之一，多見于第一代 AEDs，但目前 AEDs 相關腎功能損傷的報道相對較少。AEDs 與腎功能之間存在復雜聯系，第一代 AEDs 多經肝臟代謝后清除，而新型 AEDs 以經腎臟排泄增多[3, 4]，在用藥時需進一步關注其對腎功能的影響。
AEDs 引起的腎功能損傷的可分為劑量依賴性和免疫相關非劑量依賴性[5]。劑量依賴性腎損傷主要因藥物對腎臟細胞直接毒性損傷或藥物引起腎臟內分泌代謝異常引起，與血漿蛋白結合率、相關競爭拮抗藥物、代謝酶、腎臟排泄和重吸收等因素有關[3]，包括 Fanconi 綜合征[6]（近端腎小管功能異常導致電解質、磷酸鹽、尿素、葡萄糖、氨基酸和蛋白質等吸收不能）、低鈉血癥[7, 8]、低鉀血癥[9]、代謝性酸中毒[10]等。免疫相關非劑量依賴性腎損傷指抗癲癇藥物高敏感綜合征（Antiepileptic hypersensitivity syndrome，AHS），即含苯環的芳香族 AEDs —苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）等可通過 CYP450 代謝為芳香族氧化物，這些化合物對細胞蛋白都具有潛在毒性，正常情況下該類代謝產物可經微粒體環氧化物羥化酶或谷胱甘肽轉移酶進一步代謝分解為無毒性物質，當遺傳缺陷導致相關酶缺失時，毒性代謝產物堆積[11]，表現為發熱、皮疹、Stevens-Johnson 綜合征、間質性腎炎等。而腎損傷終末期或腎功能衰竭患者用藥后可進一步加重腎衰，可繼發腎性骨病、貧血[12]、尿毒癥樣表現[13]等。
此外，腎功能損傷者藥物代謝動力學的變化也增加了對藥物管理的挑戰。總體而言，當藥物或活性代謝物的腎臟排出率<30% 時，可能需要減少藥物劑量，血液透析（Hemodialysis，HD）后需根據藥物透過能力（與血漿蛋白結合率與分子大小成反比）調整藥物劑量；藥物表觀分布體積與血漿蛋白結合率成正比，尿毒癥患者的 AEDs 的血漿蛋白結合率降低（可能與低蛋白血癥等有關），需更嚴格地檢測其血藥濃度；尿毒癥毒素可能下調細胞色素 P450（CYP450）系統，干擾 AEDs 代謝及其藥物相互作用[14]。因此，掌握不同 AEDs 的藥物代學動力學特征及其對腎功能的潛在影響是正確合理用藥的前提。
2 各類抗癲癇藥物對腎功能的影響
2.1 第一代抗癲癇藥物
2.1.1 丙戊酸
丙戊酸（Valproic acid，VPA）是口服吸收完全，生物利用度高，血漿蛋白結合率>90%，腎臟排泄率<3%。血藥濃度改變對腎功能影響小，腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GFR）降低者無需調整劑量。HD 可除去部分游離 VPA，但組織中的藥物可在短時間內重新分布回血液中，造成血漿濃度再次升高，因此，HD 后 VPA 血藥濃度波動不明顯，無需額外補充藥量[15]。
VPA 相關腎功能損傷報道不多，主要為腎小管間質性腎炎[16]、Fanconi 綜合征[6]、低鈉血癥[7]等。有研究發現，VPA 可使腎臟線粒體功能失調，產生活性氧自由基等物質，引起氧化應激作用，破壞腎小管細胞結構，造成組織炎癥、硬化、萎縮等，使腎小管重吸收功能障礙，導致低鉀血癥、低磷血癥、低鈣血癥、蛋白尿等 Fanconi 綜合征表現，可繼發腎性骨病[17]。
2.1.2 卡馬西平
CBZ 口服吸收緩慢而完全，血漿蛋白結合率約為 70%，經 CYP450 代謝后生成活性環氧化物，進一步代謝為非活性物質并經腎臟排出。CBZ 的腎臟排泄率<1%，GFR 下降時無需調整劑量[18]。CBZ 濾過率相對較低，HD 后一般無需補充劑量。
CBZ 可誘發 AHS[11]，引起間質水腫、淋巴細胞和巨噬細胞浸潤、炎癥介質釋放，引起上皮細胞和基膜免疫損傷，導致間質性腎炎、肉芽腫性間質性腎炎、急性腎衰等表現。其他腎毒性表現為低鈉血癥[19]，目前機制不明，可能與抗利尿激素異常分泌綜合征有關；另有研究指出，CBZ 可激活 V2 加壓素受體蛋白 G 復合物，增加水通道蛋白 2 的表達，促進水分重吸收引起體液潴留，導致相對低鈉狀態。值得注意的是，CBZ 是一種自身誘導劑，可增強自身，以及華法林、口服避孕藥、地高辛、皮質類固醇、他克莫司和環孢素等藥物代謝。因此，對于腎功能嚴重下降的患者、老年人或合用可造成低血鈉藥物的患者，在治療開始時和 3 個月后應監測血鈉濃度。
2.2 第二代抗癲癇藥物
2.2.1 左乙拉西坦
左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）口服吸收完全，生物利用度近 100%，起效快，血漿蛋白結合率低（<10%），約 1/3 藥物經水解酶代謝，而不通過肝藥酶途徑，與其他 AEDs 相互作用不明顯，代謝產物無生理活性，藥物原型與代謝產物均經腎臟排泄，排泄率約為 66%，因此 GFR 下降［<60 mL/（min·1.73 m2）］的患者需要將藥物劑量減半。HD 可除去 50% 的藥物，500～1 000 mg/d 高流量 HD 后建議增加 50% 輔助劑量[20]。
LEV 不含苯環結構，腎功能損傷相關報道較少，主要為間質性腎炎、肉芽腫性間質性腎炎[21]、急性腎小管壞死及急性腎衰[22]，機制尚不明確；其他不良反應如低鉀血癥、低鎂血癥等[9]，被認為可能與鉀離子跨細胞轉運有關。
2.2.2 拉莫三嗪
LTG 口服吸收迅速，血漿蛋白結合率約 50%～55%，幾乎均經肝臟代謝，產生非活性代謝產物，約 10% 的藥物從腎臟排泄。研究表明，藥物清除率（CL）與劑量、半衰期無明顯關系，GFR 下降時可能需要減少用量。HD 可除去 17%～20% 的藥物，透析后需根據聯用藥物情況調整劑量[20]。
LTG 相關腎功能損傷相對少見，偶見報道 AHS 相關肉芽腫性間質性腎炎[23]、急性間質性腎炎[24]。值得注意的是，LTG 代謝產物無酶誘導作用，不影響其他 AEDs 代謝，但與其他藥物聯用時可改變其半衰期進一步影響血藥濃度—與 PB、PTH、CBZ 聯用時半衰期降低，與 VPA 聯用半衰期延長。因此與上述藥物聯用時需要監測血藥濃度，避免發生皮疹、血管神經性水腫等不良反應[3]。
2.2.3 托吡酯
托吡酯（Topiramate，TPM）口服吸收完全快速，生物利用度高，血漿蛋白結合率約為 20%，呈線性消除動力學機制，經肝臟代謝，代謝途徑取決于聯用藥物的肝藥酶作用，代謝產物無活性。當 TPM 作為單藥使用時，TPM 多以原型經腎臟清除，GFR 下降［<60 mL/（min·1.73 m2）］時常需減量 50%；當 TPM 與 PTH、PB、CBZ 聯用時，在肝藥酶誘導下 TPM 有效血藥濃度降低，依賴腎臟清除的有效成分比例減少，GFR 下降的患者無需調整用量。HD 可除去半數藥物，需輔助加藥 50%[25]。
TPM 可抑制碳酸酐酶，減少氫離子排泄，進而引起電解質代謝異常，引起腎小管（代謝）性酸中毒、低鉀血癥、高尿酸血癥；少數患者可發生間質性腎炎、腎結石等，可能與尿液中抑制鈣鹽、磷酸鹽沉積的枸櫞酸分泌異常、尿液酸堿變化有關[10]。
2.2.4 奧卡西平
奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是 CBZ 的 10-酮類衍化物，其藥物動力學與 CBZ 略有不同。OXC 經肝臟代謝，主要通過其單羥基代謝物（monohydroxy metabolites，MHD）R-和 S-licarbazepine 產生藥物活性，后者的作用機制與 CBZ 相似，但其不良效應較 CBZ 小。OXC 口服吸收完全，MHD 血漿蛋白結合率約為 40%，約 50% 經腎臟排出，與 CBZ 相比，OXC 對腎臟清除率依賴性高，GFR <30 mL/（min·1.73 m2） 時需減少一半的藥量[3]。
OXC 相關腎功能損傷報道與 CBZ 相似[26]，主要引起低鈉血癥，但癥狀更為輕微，間質性腎炎報道少見[27]。
2.3 第三代抗癲癇藥物
2.3.1 拉考沙胺
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）口服吸收完全，生物利用度高（100%），水溶性高，血漿蛋白結合率低（<15%），無首過消除效應，經 CYP450 系統代謝，藥物相互作用小[17, 28, 29]。約 99% 經腎臟排泄，其中約 40% 以原型排出，30% 以非活性代謝產物排出[30, 31]。當 GFRs<30 mL/（min·1.73 m2）時，應調整劑量，緩慢滴定，限制為每日 300 mg。HD 可降低 50% 的血藥濃度，建議在血透后補充 50% 的每日最高劑量[3]。目前僅一例關于 LCM 引起的腎炎的報道[32]。
2.3.2 吡侖帕奈
吡侖帕奈（Perampanel）是一種高度選擇性非競爭性 AMPA 谷氨酸受體拮抗劑，具有獨特的抑制神經元興奮性的作用[33]。吡侖帕奈口服吸收完全，血漿蛋白結合率高（95%），主要由 CYP3A4 系統代謝，約 2% 以藥物原形經腎臟排出，HD 后不需要額外劑量補充[34, 35]。目前尚無腎功能損傷的報道。
3 管理和治療建議
AEDs 造成的腎功能損傷可能與長期不良反應的累積有關，早期監測十分關鍵。目前尚無明確證據提示對服用 AEDs 的患者常規性腎功能監測，但對于聯合用藥（尤其是第一代 AEDs）、出現高血糖、心血管疾病等不良反應、已知合并腎異常的患者，以及妊娠期患者建議定期檢測腎功能。檢測內容包括腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收功能，包括血清肌酐和肌酐清除率、尿素氮、電解質、尿比重、24 h 尿蛋白排泄率等[30]。不同 AEDs 的藥物代謝動力學特征、對腎功能損傷的影響及用藥建議總結見表 1。
當患者出現明顯腎功能損傷時，應及時停藥并更換 AEDs，如由 VPA 引起 Fanconi 綜合征時，必須停用 VPA，并輔以大劑量的碳酸氫鈉、維生素 D 以及肉堿補充治療[6]。對于腎功能不全患者，當血藥濃度過高時易引起尿毒癥樣表現，加速腎臟衰竭；血藥濃度過低、透析后未補充劑量達到有效濃度時易導致癲癇發作[20]。因此，生物利用度完全且穩定、長半衰期較短、線性藥代動力學特征、蛋白結合率低、肝酶誘導作用少、低代謝產物活性 AEDs 具有更高的安全性與有效性，其血藥濃度便于控制，是其理想藥物選擇。
4 結語
控制癲癇發作、最大程度上減少 AEDs 藥物不良反應是治療的關鍵。AEDs 可對患者造成不同類型的腎功能損傷，而長期不良反應更可能造成進行性和永久性的損傷。在診療過程中，臨床醫師需結合患者個體特征，結合藥物特性等予以合理正確選藥，并進行動態監測。
癲癇（Epilepsy）是一種具有持久的致癇傾向為特征的腦部疾病，我國患病率約為 0.4%～0.7%，死亡率為一般人群的 2～3 倍[1, 2]。抗癲癇藥物（AEDs）的使用極大程度上控制了癲癇發作，但隨之而來的不良反應也不容小覷。目前 AEDs 引起的腎功能損傷不常見，但需予以重視。本文總結了常用的三代 AEDs 對腎功能在藥物動力學、藥物使用注意事項等方面的進展，并歸納腎功能不全患者的 AEDs 選藥方案，為神經內科及腎病科醫師提供治療參考，從而改善患者預后。
1 抗癲癇藥物與腎功能的聯系
AEDs 不良反應的管理是目前癲癇診療的關鍵點之一，多見于第一代 AEDs，但目前 AEDs 相關腎功能損傷的報道相對較少。AEDs 與腎功能之間存在復雜聯系，第一代 AEDs 多經肝臟代謝后清除，而新型 AEDs 以經腎臟排泄增多[3, 4]，在用藥時需進一步關注其對腎功能的影響。
AEDs 引起的腎功能損傷的可分為劑量依賴性和免疫相關非劑量依賴性[5]。劑量依賴性腎損傷主要因藥物對腎臟細胞直接毒性損傷或藥物引起腎臟內分泌代謝異常引起，與血漿蛋白結合率、相關競爭拮抗藥物、代謝酶、腎臟排泄和重吸收等因素有關[3]，包括 Fanconi 綜合征[6]（近端腎小管功能異常導致電解質、磷酸鹽、尿素、葡萄糖、氨基酸和蛋白質等吸收不能）、低鈉血癥[7, 8]、低鉀血癥[9]、代謝性酸中毒[10]等。免疫相關非劑量依賴性腎損傷指抗癲癇藥物高敏感綜合征（Antiepileptic hypersensitivity syndrome，AHS），即含苯環的芳香族 AEDs —苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）等可通過 CYP450 代謝為芳香族氧化物，這些化合物對細胞蛋白都具有潛在毒性，正常情況下該類代謝產物可經微粒體環氧化物羥化酶或谷胱甘肽轉移酶進一步代謝分解為無毒性物質，當遺傳缺陷導致相關酶缺失時，毒性代謝產物堆積[11]，表現為發熱、皮疹、Stevens-Johnson 綜合征、間質性腎炎等。而腎損傷終末期或腎功能衰竭患者用藥后可進一步加重腎衰，可繼發腎性骨病、貧血[12]、尿毒癥樣表現[13]等。
此外，腎功能損傷者藥物代謝動力學的變化也增加了對藥物管理的挑戰。總體而言，當藥物或活性代謝物的腎臟排出率<30% 時，可能需要減少藥物劑量，血液透析（Hemodialysis，HD）后需根據藥物透過能力（與血漿蛋白結合率與分子大小成反比）調整藥物劑量；藥物表觀分布體積與血漿蛋白結合率成正比，尿毒癥患者的 AEDs 的血漿蛋白結合率降低（可能與低蛋白血癥等有關），需更嚴格地檢測其血藥濃度；尿毒癥毒素可能下調細胞色素 P450（CYP450）系統，干擾 AEDs 代謝及其藥物相互作用[14]。因此，掌握不同 AEDs 的藥物代學動力學特征及其對腎功能的潛在影響是正確合理用藥的前提。
2 各類抗癲癇藥物對腎功能的影響
2.1 第一代抗癲癇藥物
2.1.1 丙戊酸
丙戊酸（Valproic acid，VPA）是口服吸收完全，生物利用度高，血漿蛋白結合率>90%，腎臟排泄率<3%。血藥濃度改變對腎功能影響小，腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GFR）降低者無需調整劑量。HD 可除去部分游離 VPA，但組織中的藥物可在短時間內重新分布回血液中，造成血漿濃度再次升高，因此，HD 后 VPA 血藥濃度波動不明顯，無需額外補充藥量[15]。
VPA 相關腎功能損傷報道不多，主要為腎小管間質性腎炎[16]、Fanconi 綜合征[6]、低鈉血癥[7]等。有研究發現，VPA 可使腎臟線粒體功能失調，產生活性氧自由基等物質，引起氧化應激作用，破壞腎小管細胞結構，造成組織炎癥、硬化、萎縮等，使腎小管重吸收功能障礙，導致低鉀血癥、低磷血癥、低鈣血癥、蛋白尿等 Fanconi 綜合征表現，可繼發腎性骨病[17]。
2.1.2 卡馬西平
CBZ 口服吸收緩慢而完全，血漿蛋白結合率約為 70%，經 CYP450 代謝后生成活性環氧化物，進一步代謝為非活性物質并經腎臟排出。CBZ 的腎臟排泄率<1%，GFR 下降時無需調整劑量[18]。CBZ 濾過率相對較低，HD 后一般無需補充劑量。
CBZ 可誘發 AHS[11]，引起間質水腫、淋巴細胞和巨噬細胞浸潤、炎癥介質釋放，引起上皮細胞和基膜免疫損傷，導致間質性腎炎、肉芽腫性間質性腎炎、急性腎衰等表現。其他腎毒性表現為低鈉血癥[19]，目前機制不明，可能與抗利尿激素異常分泌綜合征有關；另有研究指出，CBZ 可激活 V2 加壓素受體蛋白 G 復合物，增加水通道蛋白 2 的表達，促進水分重吸收引起體液潴留，導致相對低鈉狀態。值得注意的是，CBZ 是一種自身誘導劑，可增強自身，以及華法林、口服避孕藥、地高辛、皮質類固醇、他克莫司和環孢素等藥物代謝。因此，對于腎功能嚴重下降的患者、老年人或合用可造成低血鈉藥物的患者，在治療開始時和 3 個月后應監測血鈉濃度。
2.2 第二代抗癲癇藥物
2.2.1 左乙拉西坦
左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）口服吸收完全，生物利用度近 100%，起效快，血漿蛋白結合率低（<10%），約 1/3 藥物經水解酶代謝，而不通過肝藥酶途徑，與其他 AEDs 相互作用不明顯，代謝產物無生理活性，藥物原型與代謝產物均經腎臟排泄，排泄率約為 66%，因此 GFR 下降［<60 mL/（min·1.73 m2）］的患者需要將藥物劑量減半。HD 可除去 50% 的藥物，500～1 000 mg/d 高流量 HD 后建議增加 50% 輔助劑量[20]。
LEV 不含苯環結構，腎功能損傷相關報道較少，主要為間質性腎炎、肉芽腫性間質性腎炎[21]、急性腎小管壞死及急性腎衰[22]，機制尚不明確；其他不良反應如低鉀血癥、低鎂血癥等[9]，被認為可能與鉀離子跨細胞轉運有關。
2.2.2 拉莫三嗪
LTG 口服吸收迅速，血漿蛋白結合率約 50%～55%，幾乎均經肝臟代謝，產生非活性代謝產物，約 10% 的藥物從腎臟排泄。研究表明，藥物清除率（CL）與劑量、半衰期無明顯關系，GFR 下降時可能需要減少用量。HD 可除去 17%～20% 的藥物，透析后需根據聯用藥物情況調整劑量[20]。
LTG 相關腎功能損傷相對少見，偶見報道 AHS 相關肉芽腫性間質性腎炎[23]、急性間質性腎炎[24]。值得注意的是，LTG 代謝產物無酶誘導作用，不影響其他 AEDs 代謝，但與其他藥物聯用時可改變其半衰期進一步影響血藥濃度—與 PB、PTH、CBZ 聯用時半衰期降低，與 VPA 聯用半衰期延長。因此與上述藥物聯用時需要監測血藥濃度，避免發生皮疹、血管神經性水腫等不良反應[3]。
2.2.3 托吡酯
托吡酯（Topiramate，TPM）口服吸收完全快速，生物利用度高，血漿蛋白結合率約為 20%，呈線性消除動力學機制，經肝臟代謝，代謝途徑取決于聯用藥物的肝藥酶作用，代謝產物無活性。當 TPM 作為單藥使用時，TPM 多以原型經腎臟清除，GFR 下降［<60 mL/（min·1.73 m2）］時常需減量 50%；當 TPM 與 PTH、PB、CBZ 聯用時，在肝藥酶誘導下 TPM 有效血藥濃度降低，依賴腎臟清除的有效成分比例減少，GFR 下降的患者無需調整用量。HD 可除去半數藥物，需輔助加藥 50%[25]。
TPM 可抑制碳酸酐酶，減少氫離子排泄，進而引起電解質代謝異常，引起腎小管（代謝）性酸中毒、低鉀血癥、高尿酸血癥；少數患者可發生間質性腎炎、腎結石等，可能與尿液中抑制鈣鹽、磷酸鹽沉積的枸櫞酸分泌異常、尿液酸堿變化有關[10]。
2.2.4 奧卡西平
奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是 CBZ 的 10-酮類衍化物，其藥物動力學與 CBZ 略有不同。OXC 經肝臟代謝，主要通過其單羥基代謝物（monohydroxy metabolites，MHD）R-和 S-licarbazepine 產生藥物活性，后者的作用機制與 CBZ 相似，但其不良效應較 CBZ 小。OXC 口服吸收完全，MHD 血漿蛋白結合率約為 40%，約 50% 經腎臟排出，與 CBZ 相比，OXC 對腎臟清除率依賴性高，GFR <30 mL/（min·1.73 m2） 時需減少一半的藥量[3]。
OXC 相關腎功能損傷報道與 CBZ 相似[26]，主要引起低鈉血癥，但癥狀更為輕微，間質性腎炎報道少見[27]。
2.3 第三代抗癲癇藥物
2.3.1 拉考沙胺
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）口服吸收完全，生物利用度高（100%），水溶性高，血漿蛋白結合率低（<15%），無首過消除效應，經 CYP450 系統代謝，藥物相互作用小[17, 28, 29]。約 99% 經腎臟排泄，其中約 40% 以原型排出，30% 以非活性代謝產物排出[30, 31]。當 GFRs<30 mL/（min·1.73 m2）時，應調整劑量，緩慢滴定，限制為每日 300 mg。HD 可降低 50% 的血藥濃度，建議在血透后補充 50% 的每日最高劑量[3]。目前僅一例關于 LCM 引起的腎炎的報道[32]。
2.3.2 吡侖帕奈
吡侖帕奈（Perampanel）是一種高度選擇性非競爭性 AMPA 谷氨酸受體拮抗劑，具有獨特的抑制神經元興奮性的作用[33]。吡侖帕奈口服吸收完全，血漿蛋白結合率高（95%），主要由 CYP3A4 系統代謝，約 2% 以藥物原形經腎臟排出，HD 后不需要額外劑量補充[34, 35]。目前尚無腎功能損傷的報道。
3 管理和治療建議
AEDs 造成的腎功能損傷可能與長期不良反應的累積有關，早期監測十分關鍵。目前尚無明確證據提示對服用 AEDs 的患者常規性腎功能監測，但對于聯合用藥（尤其是第一代 AEDs）、出現高血糖、心血管疾病等不良反應、已知合并腎異常的患者，以及妊娠期患者建議定期檢測腎功能。檢測內容包括腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收功能，包括血清肌酐和肌酐清除率、尿素氮、電解質、尿比重、24 h 尿蛋白排泄率等[30]。不同 AEDs 的藥物代謝動力學特征、對腎功能損傷的影響及用藥建議總結見表 1。
當患者出現明顯腎功能損傷時，應及時停藥并更換 AEDs，如由 VPA 引起 Fanconi 綜合征時，必須停用 VPA，并輔以大劑量的碳酸氫鈉、維生素 D 以及肉堿補充治療[6]。對于腎功能不全患者，當血藥濃度過高時易引起尿毒癥樣表現，加速腎臟衰竭；血藥濃度過低、透析后未補充劑量達到有效濃度時易導致癲癇發作[20]。因此，生物利用度完全且穩定、長半衰期較短、線性藥代動力學特征、蛋白結合率低、肝酶誘導作用少、低代謝產物活性 AEDs 具有更高的安全性與有效性，其血藥濃度便于控制，是其理想藥物選擇。
4 結語
控制癲癇發作、最大程度上減少 AEDs 藥物不良反應是治療的關鍵。AEDs 可對患者造成不同類型的腎功能損傷，而長期不良反應更可能造成進行性和永久性的損傷。在診療過程中，臨床醫師需結合患者個體特征，結合藥物特性等予以合理正確選藥，并進行動態監測。
