引用本文： 歐陽日威, 朱含笑, 李云. 男性癲癇患者生殖功能影響因素的初步研究. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 21-28. doi: 10.7507/2096-0247.20210003 復制
癲癇患者（Patient with epilepsy，PWE）的生殖健康問題較為突出，主要歸因于癲癇及其治療藥物會對生殖功能產生難以預估的影響[1]。據流行病學調查顯示，全球約有 7 000 萬 PWE，癲癇的平均患病率約為 0.4%～0.82%，發展中國家更高，約 1%～1.29%[1,2]。我國 PWE 每年新發患者 40～50 萬[3]。因此，關注 PWE 的生殖健康變得尤為重要。在臨床上，生殖功能的評估，是基于精液和性激素的檢測，以及性功能的調查[4]。
癲癇是一種由多樣病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度異常放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征的臨床綜合征。目前認為大腦癲癇樣放電會干擾下丘腦垂體性腺軸（Hypothalamic pituitary gonad，HPG）神經傳導及信息的反饋，導致生殖內分泌紊亂，進而導致患者的精液質量降低和性功能障礙[1,5]。臨床研究關注較多的是抗癲癇藥物（AEDs）的不良反應，除了對肝腎功能的損害外，還發現會對男性的性激素、精液和性功能產生影響[1,6]。另外，PWE 生殖功能的相關研究主要集中在女性患者中，導致很多育齡男性忽視相關問題。流行病學資料表明，癲癇發病率存在一定性別差異[7]。Jallon 等[7]報道發展中國家的男性癲癇患者（Male patient with epilepsy，MPWE）發病率是女性的 2 倍。已有研究者關注癲癇對男性精液、性激素和性功能的負面影響，但對影響生殖功能的相關因素的研究，目前報道較少，并且缺乏系統的研究。本研究擬系統調查育齡期 MPWE 的生殖功能情況及相關的影響因素，以期了解 MPWE 的生殖功能狀況及相關危險因素。為臨床有生育需求的 MPWE 提供生育指導，通過針對性的早期干預，改善患者的生殖功能，降低不育的風險，具有重要的臨床價值和現實意義。
1 資料與方法
1.1 資料來源
選取 2019 年 2 月—2020 年 2 月在云南大理大學第一附屬醫院神經內科住院及門診就診的 MPWE 患者 112 例，年齡（32.09±8.23）歲；選擇同期健康對照組 67 名，年齡（29.86±7.95）歲，兩組間基線指標差異無統計學意義（P>0.05）。該研究通過大理大學第一附屬醫院醫學倫理審批。所有研究對象均自愿參加本研究，熟知并能按要求完成所有試驗內容，簽署知情同意書。
1.2 納入及排除標準
MPWE 納入標準：① 18～44 歲男性；② 符合 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）對癲癇的定義，癲癇分類按照 1981 年 ILAE 癲癇發作分類標準進行；③ 神經系統體格檢查未見陽性體征；④ 心電圖、胸部 X 線均未見異常。
排除標準：① 有嚴重的生殖器感染史，或有生殖器手術史，或有生殖器的畸形；② 有性功能障礙史，或近期服用過相關藥物；③ 有精神疾病史，或近期服用過抗精神類藥物；④ 有惡性腫瘤史，或有其他惡病質，或有其他嚴重的神經及泌尿系疾病；⑤ 有認知功能障礙，或有軀體的殘疾。
1.3 試驗分組
納入與入組 MPWE 年齡相匹配，且近 1 年內體檢健康的男性志愿者 67 名，作為對照組。根據男性生殖功能異常的診斷標準，本研究共確定 47 例 MPWE 存在生殖功能異常，為異常組，年齡（33.40±8.73）歲；65 例 MPWE 生殖功能正常，為正常組，年齡（31.33±8.19）歲。
1.4 方法
對所有研究對象分別進行基線資料和臨床資料的收集，精液質量和性激素水平檢測。有性生活經歷者需要完成國際勃起功能指數量表簡化版問卷（International index of erectile function scale，IIEF-5）和早泄診斷工具自測量表（Premature fejaculation diagnostic tool，PEDT）。PWE 還需要完成生活質量評定量表（Quality of life in epilepsy-1，QOLIE-31）。
1.4.1 精液檢測
精液檢測嚴格按照《人類精液檢驗與處理實驗室手冊（第五版）》標準執行。本研究的精液檢測包括精漿和精子檢測，主要選取精子總數、精子存活率、精子濃度和精子前向運動比例作為 MPWE 和健康男性生殖功能比較的指標。
1.4.2 性激素水平檢測
性激素的血樣采集為清晨空腹血樣，時間統一為 8:00～9:00。檢測的項目主要包括：催乳素（Prolactin，PRL）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）和睪酮。
1.4.3 性功能問卷評估
IIEF-5 有 5 個問題，每個問題有 6 個選項，其中 5 分最佳，0 分最差，得分≥22 分，無勃起功能障礙。PEDT 亦有 5 個問題，每個問題有 5 個選項，其中 0 分最佳，4 分最差，得分≤8 分無早泄存在。
1.4.4 QOLIE-31 評估
QOLIE-31 有 31 個問題，分為7個方面，包括情緒、精力、發作擔憂、生活滿意度、認知功能、藥物影響和社會功能。各分項分值越高，生活質量越好；各項均以百分制計算，然后乘以各項的權重比，相加得到總分。
1.4.5 男性生殖功能異常診斷標準
① 存在性功能障礙：勃起功能障礙、早泄和逆行射精等；② 存在精漿異常：精液量<2 mL；精液液化時間>1 h；精液 pH 值>8.0 或<7.0；精子凝集或白細胞濃度>1×106/mL；或其他的精漿生化和生物學檢查異常；③ 存在精子異常：包括少精子癥、弱精子癥、畸形精子癥和無精子癥；少精子癥是指精子濃度<15×106/mL；畸形精子癥是指正常形態的精子<15%；弱精子癥是指 a+b 級精子<50% 或 a 級精子<25%；無精子癥是指包括梗阻性或非梗阻性精液內無精子[8,9]。
以上診斷標準中滿足任意一條即可診斷為男性生殖功能異常。
1.5 統計學方法
所有數據采用 SPSS 25.0 進行統計分析。計量資料符合正態分布的采用t檢驗。計量資料不符合正態分布的采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。分類資料采用χ2檢驗。生物、社會等因素作為自變量因素，以 PWE 是否有生殖功能異常為因變量進行二元 Logistic 回歸分析。計量資料以均數±標準差表示。以P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 健康對照組與癲癇組基線資料的比較
兩組在平均年齡、民族、文化程度、職業（職業中按職業的要求是否需要長時間坐著，分為久坐和非久坐，其中久坐定義為每天久坐時間不少于 4 h，保持久坐的習慣 1 年以上[10]）、性生活情況、體重指數、吸煙、酗酒、高血壓、糖尿病和高脂血癥等方面無統計學差異（P>0.05）。PWE 已婚和已育的比例顯著低于對照組（P<0.05），見表 1。
表1
兩組基線資料的比較（n，
，%）
Table1.
Comparison of basic information between MPWE and healthy control（n，
，%）
2.2 健康對照組與癲癇組性激素水平、精液質量和性功能問卷評分的比較
性激素各項指標中，PWE 組的睪酮水平與健康對照組相比，明顯降低（P<0.05）；PRL、E2、LH 和 FSH 水平無顯著差異（P>0.05）。精液各項指標中，PWE 組的精子濃度和精子存活率與健康對照組相比，明顯下降（P<0.05）；精子總數和精子前向運動比例無顯著性差異（P>0.05）。性功能問卷評分結果發現，PWE 組 IIEF-5 得分與健康對照組相比，顯著下降（P<0.05）；PEDT 得分無顯著性差異（P>0.05），見表 2。
表2
兩組性激素水平、精液質量和性功能問卷評分比較（
）
Table2.
Comparison of sex hormone levels，semen quality and sexual function questionnaire scores between MPWE and healthy control（
）
2.3 男性癲癇患者生殖功能異常組與正常組基線資料的比較
本研究 MPWE 有 47 例存在生殖功能異常，異常率為 42.0%；65 例正常，正常率為 58.0%。兩組在生育狀況等方面無統計學差異（P>0.05），見表 3。
表3
癲癇患者生殖功能異常組和正常組的基本情況（n，%）
Table3.
Basic situation of MPWE in abnormal and normal groups in reproductive function（n，%）
2.4 影響男性癲癇患者生殖功能的單因素分析
查閱相關資料及結合本研究的數據收集情況，對 MPWE 生殖功能異常組與正常組年齡、職業、民族、文化程度、性生活情況、婚姻狀況、吸煙、酗酒、體重指數、癲癇發作類型、癲癇病程、癲癇發作頻率、藥物類別、高血壓、高脂血癥和糖尿病等因素進行單因素分析，發現年齡、體重指數、癲癇發作頻率和藥物類型在兩組中存在統計學差異（P均<0.05）。職業、民族、文化程度、性生活情況、婚姻狀況、吸煙、酗酒、癲癇發作類型、癲癇病程、高血壓、高脂血癥和糖尿病在兩組中無統計學差異（P均>0.05），見表 4。
表4
男性癲癇患者生殖功能異常單因素分析（n，%）
Table4.
Single factor analysis of abnormal reproductive function in MPWE（n，%）
2.5 男性癲癇生殖功能異常組與正常組 QOLIE-31 各指標的比較
異常組中總分和精力顯著低于正常組（P<0.05）。情緒、社會功能、認知功能、藥物影響、發作擔憂和生活滿意度在兩組中無統計學差異（P>0.05），見表 5。
表5
男性癲癇患者生殖功能異常組與正常組 QOLIE-31 指標比較（
）
Table5.
Comparison of QOLIE-31 indexes between abnormal and normal groups of reproductive function in MPWE（
）
2.6 男性癲癇患者生殖功能異常影響因素的多因素分析
根據單因素分析結果，將相關因素（總分、精力、年齡、癲癇發作頻率、體重指數、藥物類型和糖尿病）作為自變量，生殖功能是否異常作為因變量，進行二元 Logistic 回歸分析。結果顯示，精力、年齡和癲癇發作頻率是影響 MPWE 生殖功能的獨立危險因素。精力［B=?0.033，OR=0.967，95%CI（0.937，0.999）］，年齡［B=0.879，OR=2.408，95%CI（1.070，5.416）］，癲癇發作頻率［B=1.788，OR=5.976，95%CI（2.031，17.589）］。除了精力的偏回歸系數為負值外，其它變量的偏回歸系數均為正值。提示 MPWE 生殖功能異常的發生風險與年齡和癲癇發作頻率呈正相關，與精力得分呈負相關（表 6、7）。
表6
男性癲癇患者生殖功能的七個擬選影響因素及其分類資料
Table6.
Seven selected influencing factors and classification data of reproductive function in MPWE
表7
男性癲癇患者生殖功能異常影響因素的二元 Logistic 回歸分析
Table7.
Binary logistic regression analysis on the influencing factors of abnormal reproductive function in MPWE
3 討論
MPWE 出現生殖健康問題的風險較大。癲癇樣放電會干擾到 HPG 軸的生殖內分泌。有研究發現，癲癇發作對 LH 脈沖晝夜節律的影響，該研究選擇了 10 例 MPWE，發現患者的 LH 晝夜節律和次晝夜節律均被改變，在癲癇發作時主要表現為 LH 脈沖幅度的晝夜節律波動消失，癲癇發作后表現為 LH 脈沖時序的改變[5]。此外，AEDs 也會導致生殖內分泌的紊亂，如丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）可導致睪酮水平的升高，而卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）有降低睪酮水平的作用[6]。
本研究比較了 MPWE 和健康男性的資料，發現 MPWE 的婚育率比健康男性低。MPWE 已婚率為 57.1%，已育率為 45.5%，而健康男性已婚率為 73.1%，已育率為 67.2%。一項對 1 823 例中國 PWE 婚育率的調查研究發現，MPWE 的已婚率為 62.8%，已育率為 48.5%；MPWE 的已婚率明顯低于 2010 年第六次全國人口普查的標準已婚率（78.4%） [11]。本研究結果顯示 MPWE 的睪酮水平、精子濃度和精子存活率顯著下降。在性功能方面，MPWE 存在明顯的勃起功能障礙，這與目前的研究一致[4]。導致患者性功能障礙的原因，可能與患者存在性激素水平紊亂有關[4]。
該研究共調查了 112 例 MPWE，其中有 47 例存在生殖功能異常，出現生殖功能異常的比例為 42%。在臨床上，MPWE 生殖功能異常以性功能障礙多見。據報道，MPWE 存在性功能障礙的比例為 38%～71%，并且癲癇與性功能障礙風險增加顯著相關[12]。我們的回歸分析結果提示，MPWE 生殖功能異常的發生風險與精力得分呈負相關；QOLIE-31 中精力評估因素主要包括是否有活力、是否疲倦等。因此，我們認為精力主要與患者的睡眠和勞動強度有關。據報道，倒夜班工作男性的睪酮水平僅有非倒夜班工作男性的一半[13]，出現不育的概率是非倒夜班男性的 3 倍以上[14,15]。相似的研究表明，睡眠紊亂會導致精子總數、正常精子形態比例和精子濃度的下降，也可導致睪丸體積減小[16]。另外，本研究顯示，體重指數>24 kg/m2的 MPWE 中出現生殖功能異常的比例顯著增加，但回歸分析提示兩者無明顯相關性。現有研究表明肥胖會對生殖功能產生不利影響。如，在男性因素導致的不孕夫妻中，精液質量差的男性中肥胖發生率是精液正常男性的 3 倍，肥胖男性患少精子癥的概率是正常體重指數男性的 3.5 倍[17]。但本研究樣本量有限，尚需進行大樣本量的深入研究。
本研究結果提示，MPWE 生殖功能異常的發生風險與年齡的增長呈正相關。有研究發現男性在 30 歲后生殖功能會逐漸下降。如，男性雄性激素水平在 30 歲后開始下降，游離睪酮水平每年降低 1.2%，蛋白結合睪酮每年降低 1.0%[18]。40 歲以后男性開始出現正常形態精子比例和精子密度下降[19]，且出現明顯的精子形態學改變[20]。本研究表明癲癇發作頻率與 MPWE 生殖功能異常的發生風險也呈正相關，癲癇發作不僅影響 HPG 軸神經傳導及信息的反饋，更重要的是癲癇頻繁發作會導致癲癇患者過度擔憂，生活質量明顯下降，進而影響激素水平、精液質量和性功能。同樣也有研究表明，癲癇頻繁發作對生育期女性患者的生殖系統產生不利影響[21]。癲癇頻繁發作的婦女絕經期比預期的要早[22]。MPWE 中，類似的研究較少，但有研究發現睪酮水平低下的 MPWE，合理升高睪酮水平能降低癲癇發作頻率[23]。上述研究表明，癲癇發作頻繁可導致生殖障礙，而合理的調整激素水平可降低癲癇發作頻率。
本研究發現服用新型 AEDs 在生殖功能正常的 MPWE 中所占比例明顯升高，但兩者無明顯的相關性。新型 AEDs 主要有左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）等。據報道，新型 AEDs 能改善因傳統 AEDs 引起的生殖問題。如，更換 OXC 后，因 CBZ 引起的生殖內分泌紊亂會逐漸恢復正常[24,25]。可能是由于 OXC 可以通過減少肝 P450 酶系統的誘導來恢復性激素結合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）和脫氫異雄酮硫酸鹽（Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）的正常代謝水平[24-26]。但高劑量使用 OXC 時，還是會誘導肝酶，甚至會影響類固醇的代謝[27,28]。傳統 AEDs 主要分為肝酶誘導型和肝酶抑制型。VPA 可能通過影響 5-羥色胺、γ-氨基丁酸的代謝，從而導致睪酮和 DHEAS 水平的升高，繼而負反饋于下丘腦，引起 LH 和 FSH 水平的降低[28]。還有研究表明，VPA 可直接對生精小管產生毒性作用，可直接破壞生精小管的上皮組織[29]；還能直接造成精子 DNA 的損傷，并改變其基因轉導信號[30]。CBZ 是肝酶誘導型 AEDs 的代表。目前的研究表明，CBZ 可能通過誘導芳香酶和肝細胞色素 P450 酶，增加生物活性睪丸激素的分解，使 SHBG 合成增多，或增加睪酮向 E2 的轉化，使血清 E2 增多，對 HPG 產生負反饋調節，進而干擾性激素水平[24,31]。為了更好地控制癲癇，部分 MPWE 存在傳統 AEDs 和新型 AEDs 聯合用藥的情況。動物實驗發現，使用 LEV+VPA 方案治療 90 天的雌性癲癇大鼠，其卵泡數目較正常大鼠明顯減少[32]。一項關于 VPA 和 OXC 對大鼠子宮和卵巢細胞的影響，發現 VPA+OXC 治療方案對于大鼠子宮性腺上皮細胞的損傷最大[33]。
綜上，本研究結果對于有生育需求的 MPWE 具有一定的指導意義，為深入探討 MPWE 生殖功能障礙相關機制提供了一定的前期基礎。本研究結果提示 AEDs 與 MPWE 生殖功能異常無明顯相關性。建議開展多中心、大樣本研究 MPWE 的 AEDs 血藥濃度與生殖功能指標的相關性，為有生育需求的 MPWE 提供更多的臨床依據。
癲癇患者（Patient with epilepsy，PWE）的生殖健康問題較為突出，主要歸因于癲癇及其治療藥物會對生殖功能產生難以預估的影響[1]。據流行病學調查顯示，全球約有 7 000 萬 PWE，癲癇的平均患病率約為 0.4%～0.82%，發展中國家更高，約 1%～1.29%[1,2]。我國 PWE 每年新發患者 40～50 萬[3]。因此，關注 PWE 的生殖健康變得尤為重要。在臨床上，生殖功能的評估，是基于精液和性激素的檢測，以及性功能的調查[4]。
癲癇是一種由多樣病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經元過度異常放電導致反復性、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常為特征的臨床綜合征。目前認為大腦癲癇樣放電會干擾下丘腦垂體性腺軸（Hypothalamic pituitary gonad，HPG）神經傳導及信息的反饋，導致生殖內分泌紊亂，進而導致患者的精液質量降低和性功能障礙[1,5]。臨床研究關注較多的是抗癲癇藥物（AEDs）的不良反應，除了對肝腎功能的損害外，還發現會對男性的性激素、精液和性功能產生影響[1,6]。另外，PWE 生殖功能的相關研究主要集中在女性患者中，導致很多育齡男性忽視相關問題。流行病學資料表明，癲癇發病率存在一定性別差異[7]。Jallon 等[7]報道發展中國家的男性癲癇患者（Male patient with epilepsy，MPWE）發病率是女性的 2 倍。已有研究者關注癲癇對男性精液、性激素和性功能的負面影響，但對影響生殖功能的相關因素的研究，目前報道較少，并且缺乏系統的研究。本研究擬系統調查育齡期 MPWE 的生殖功能情況及相關的影響因素，以期了解 MPWE 的生殖功能狀況及相關危險因素。為臨床有生育需求的 MPWE 提供生育指導，通過針對性的早期干預，改善患者的生殖功能，降低不育的風險，具有重要的臨床價值和現實意義。
1 資料與方法
1.1 資料來源
選取 2019 年 2 月—2020 年 2 月在云南大理大學第一附屬醫院神經內科住院及門診就診的 MPWE 患者 112 例，年齡（32.09±8.23）歲；選擇同期健康對照組 67 名，年齡（29.86±7.95）歲，兩組間基線指標差異無統計學意義（P>0.05）。該研究通過大理大學第一附屬醫院醫學倫理審批。所有研究對象均自愿參加本研究，熟知并能按要求完成所有試驗內容，簽署知情同意書。
1.2 納入及排除標準
MPWE 納入標準：① 18～44 歲男性；② 符合 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）對癲癇的定義，癲癇分類按照 1981 年 ILAE 癲癇發作分類標準進行；③ 神經系統體格檢查未見陽性體征；④ 心電圖、胸部 X 線均未見異常。
排除標準：① 有嚴重的生殖器感染史，或有生殖器手術史，或有生殖器的畸形；② 有性功能障礙史，或近期服用過相關藥物；③ 有精神疾病史，或近期服用過抗精神類藥物；④ 有惡性腫瘤史，或有其他惡病質，或有其他嚴重的神經及泌尿系疾病；⑤ 有認知功能障礙，或有軀體的殘疾。
1.3 試驗分組
納入與入組 MPWE 年齡相匹配，且近 1 年內體檢健康的男性志愿者 67 名，作為對照組。根據男性生殖功能異常的診斷標準，本研究共確定 47 例 MPWE 存在生殖功能異常，為異常組，年齡（33.40±8.73）歲；65 例 MPWE 生殖功能正常，為正常組，年齡（31.33±8.19）歲。
1.4 方法
對所有研究對象分別進行基線資料和臨床資料的收集，精液質量和性激素水平檢測。有性生活經歷者需要完成國際勃起功能指數量表簡化版問卷（International index of erectile function scale，IIEF-5）和早泄診斷工具自測量表（Premature fejaculation diagnostic tool，PEDT）。PWE 還需要完成生活質量評定量表（Quality of life in epilepsy-1，QOLIE-31）。
1.4.1 精液檢測
精液檢測嚴格按照《人類精液檢驗與處理實驗室手冊（第五版）》標準執行。本研究的精液檢測包括精漿和精子檢測，主要選取精子總數、精子存活率、精子濃度和精子前向運動比例作為 MPWE 和健康男性生殖功能比較的指標。
1.4.2 性激素水平檢測
性激素的血樣采集為清晨空腹血樣，時間統一為 8:00～9:00。檢測的項目主要包括：催乳素（Prolactin，PRL）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）和睪酮。
1.4.3 性功能問卷評估
IIEF-5 有 5 個問題，每個問題有 6 個選項，其中 5 分最佳，0 分最差，得分≥22 分，無勃起功能障礙。PEDT 亦有 5 個問題，每個問題有 5 個選項，其中 0 分最佳，4 分最差，得分≤8 分無早泄存在。
1.4.4 QOLIE-31 評估
QOLIE-31 有 31 個問題，分為7個方面，包括情緒、精力、發作擔憂、生活滿意度、認知功能、藥物影響和社會功能。各分項分值越高，生活質量越好；各項均以百分制計算，然后乘以各項的權重比，相加得到總分。
1.4.5 男性生殖功能異常診斷標準
① 存在性功能障礙：勃起功能障礙、早泄和逆行射精等；② 存在精漿異常：精液量<2 mL；精液液化時間>1 h；精液 pH 值>8.0 或<7.0；精子凝集或白細胞濃度>1×106/mL；或其他的精漿生化和生物學檢查異常；③ 存在精子異常：包括少精子癥、弱精子癥、畸形精子癥和無精子癥；少精子癥是指精子濃度<15×106/mL；畸形精子癥是指正常形態的精子<15%；弱精子癥是指 a+b 級精子<50% 或 a 級精子<25%；無精子癥是指包括梗阻性或非梗阻性精液內無精子[8,9]。
以上診斷標準中滿足任意一條即可診斷為男性生殖功能異常。
1.5 統計學方法
所有數據采用 SPSS 25.0 進行統計分析。計量資料符合正態分布的采用t檢驗。計量資料不符合正態分布的采用 Mann-Whitney 秩和檢驗。分類資料采用χ2檢驗。生物、社會等因素作為自變量因素，以 PWE 是否有生殖功能異常為因變量進行二元 Logistic 回歸分析。計量資料以均數±標準差表示。以P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 健康對照組與癲癇組基線資料的比較
兩組在平均年齡、民族、文化程度、職業（職業中按職業的要求是否需要長時間坐著，分為久坐和非久坐，其中久坐定義為每天久坐時間不少于 4 h，保持久坐的習慣 1 年以上[10]）、性生活情況、體重指數、吸煙、酗酒、高血壓、糖尿病和高脂血癥等方面無統計學差異（P>0.05）。PWE 已婚和已育的比例顯著低于對照組（P<0.05），見表 1。
表1
兩組基線資料的比較（n，，%）
Table1.
Comparison of basic information between MPWE and healthy control（n，，%）
2.2 健康對照組與癲癇組性激素水平、精液質量和性功能問卷評分的比較
性激素各項指標中，PWE 組的睪酮水平與健康對照組相比，明顯降低（P<0.05）；PRL、E2、LH 和 FSH 水平無顯著差異（P>0.05）。精液各項指標中，PWE 組的精子濃度和精子存活率與健康對照組相比，明顯下降（P<0.05）；精子總數和精子前向運動比例無顯著性差異（P>0.05）。性功能問卷評分結果發現，PWE 組 IIEF-5 得分與健康對照組相比，顯著下降（P<0.05）；PEDT 得分無顯著性差異（P>0.05），見表 2。
表2
兩組性激素水平、精液質量和性功能問卷評分比較（）
Table2.
Comparison of sex hormone levels，semen quality and sexual function questionnaire scores between MPWE and healthy control（）
2.3 男性癲癇患者生殖功能異常組與正常組基線資料的比較
本研究 MPWE 有 47 例存在生殖功能異常，異常率為 42.0%；65 例正常，正常率為 58.0%。兩組在生育狀況等方面無統計學差異（P>0.05），見表 3。
表3
癲癇患者生殖功能異常組和正常組的基本情況（n，%）
Table3.
Basic situation of MPWE in abnormal and normal groups in reproductive function（n，%）
2.4 影響男性癲癇患者生殖功能的單因素分析
查閱相關資料及結合本研究的數據收集情況，對 MPWE 生殖功能異常組與正常組年齡、職業、民族、文化程度、性生活情況、婚姻狀況、吸煙、酗酒、體重指數、癲癇發作類型、癲癇病程、癲癇發作頻率、藥物類別、高血壓、高脂血癥和糖尿病等因素進行單因素分析，發現年齡、體重指數、癲癇發作頻率和藥物類型在兩組中存在統計學差異（P均<0.05）。職業、民族、文化程度、性生活情況、婚姻狀況、吸煙、酗酒、癲癇發作類型、癲癇病程、高血壓、高脂血癥和糖尿病在兩組中無統計學差異（P均>0.05），見表 4。
表4
男性癲癇患者生殖功能異常單因素分析（n，%）
Table4.
Single factor analysis of abnormal reproductive function in MPWE（n，%）
2.5 男性癲癇生殖功能異常組與正常組 QOLIE-31 各指標的比較
異常組中總分和精力顯著低于正常組（P<0.05）。情緒、社會功能、認知功能、藥物影響、發作擔憂和生活滿意度在兩組中無統計學差異（P>0.05），見表 5。
表5
男性癲癇患者生殖功能異常組與正常組 QOLIE-31 指標比較（）
Table5.
Comparison of QOLIE-31 indexes between abnormal and normal groups of reproductive function in MPWE（）
2.6 男性癲癇患者生殖功能異常影響因素的多因素分析
根據單因素分析結果，將相關因素（總分、精力、年齡、癲癇發作頻率、體重指數、藥物類型和糖尿病）作為自變量，生殖功能是否異常作為因變量，進行二元 Logistic 回歸分析。結果顯示，精力、年齡和癲癇發作頻率是影響 MPWE 生殖功能的獨立危險因素。精力［B=?0.033，OR=0.967，95%CI（0.937，0.999）］，年齡［B=0.879，OR=2.408，95%CI（1.070，5.416）］，癲癇發作頻率［B=1.788，OR=5.976，95%CI（2.031，17.589）］。除了精力的偏回歸系數為負值外，其它變量的偏回歸系數均為正值。提示 MPWE 生殖功能異常的發生風險與年齡和癲癇發作頻率呈正相關，與精力得分呈負相關（表 6、7）。
表6
男性癲癇患者生殖功能的七個擬選影響因素及其分類資料
Table6.
Seven selected influencing factors and classification data of reproductive function in MPWE
表7
男性癲癇患者生殖功能異常影響因素的二元 Logistic 回歸分析
Table7.
Binary logistic regression analysis on the influencing factors of abnormal reproductive function in MPWE
3 討論
MPWE 出現生殖健康問題的風險較大。癲癇樣放電會干擾到 HPG 軸的生殖內分泌。有研究發現，癲癇發作對 LH 脈沖晝夜節律的影響，該研究選擇了 10 例 MPWE，發現患者的 LH 晝夜節律和次晝夜節律均被改變，在癲癇發作時主要表現為 LH 脈沖幅度的晝夜節律波動消失，癲癇發作后表現為 LH 脈沖時序的改變[5]。此外，AEDs 也會導致生殖內分泌的紊亂，如丙戊酸鈉（Sodium valproate，VPA）可導致睪酮水平的升高，而卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）有降低睪酮水平的作用[6]。
本研究比較了 MPWE 和健康男性的資料，發現 MPWE 的婚育率比健康男性低。MPWE 已婚率為 57.1%，已育率為 45.5%，而健康男性已婚率為 73.1%，已育率為 67.2%。一項對 1 823 例中國 PWE 婚育率的調查研究發現，MPWE 的已婚率為 62.8%，已育率為 48.5%；MPWE 的已婚率明顯低于 2010 年第六次全國人口普查的標準已婚率（78.4%） [11]。本研究結果顯示 MPWE 的睪酮水平、精子濃度和精子存活率顯著下降。在性功能方面，MPWE 存在明顯的勃起功能障礙，這與目前的研究一致[4]。導致患者性功能障礙的原因，可能與患者存在性激素水平紊亂有關[4]。
該研究共調查了 112 例 MPWE，其中有 47 例存在生殖功能異常，出現生殖功能異常的比例為 42%。在臨床上，MPWE 生殖功能異常以性功能障礙多見。據報道，MPWE 存在性功能障礙的比例為 38%～71%，并且癲癇與性功能障礙風險增加顯著相關[12]。我們的回歸分析結果提示，MPWE 生殖功能異常的發生風險與精力得分呈負相關；QOLIE-31 中精力評估因素主要包括是否有活力、是否疲倦等。因此，我們認為精力主要與患者的睡眠和勞動強度有關。據報道，倒夜班工作男性的睪酮水平僅有非倒夜班工作男性的一半[13]，出現不育的概率是非倒夜班男性的 3 倍以上[14,15]。相似的研究表明，睡眠紊亂會導致精子總數、正常精子形態比例和精子濃度的下降，也可導致睪丸體積減小[16]。另外，本研究顯示，體重指數>24 kg/m2的 MPWE 中出現生殖功能異常的比例顯著增加，但回歸分析提示兩者無明顯相關性。現有研究表明肥胖會對生殖功能產生不利影響。如，在男性因素導致的不孕夫妻中，精液質量差的男性中肥胖發生率是精液正常男性的 3 倍，肥胖男性患少精子癥的概率是正常體重指數男性的 3.5 倍[17]。但本研究樣本量有限，尚需進行大樣本量的深入研究。
本研究結果提示，MPWE 生殖功能異常的發生風險與年齡的增長呈正相關。有研究發現男性在 30 歲后生殖功能會逐漸下降。如，男性雄性激素水平在 30 歲后開始下降，游離睪酮水平每年降低 1.2%，蛋白結合睪酮每年降低 1.0%[18]。40 歲以后男性開始出現正常形態精子比例和精子密度下降[19]，且出現明顯的精子形態學改變[20]。本研究表明癲癇發作頻率與 MPWE 生殖功能異常的發生風險也呈正相關，癲癇發作不僅影響 HPG 軸神經傳導及信息的反饋，更重要的是癲癇頻繁發作會導致癲癇患者過度擔憂，生活質量明顯下降，進而影響激素水平、精液質量和性功能。同樣也有研究表明，癲癇頻繁發作對生育期女性患者的生殖系統產生不利影響[21]。癲癇頻繁發作的婦女絕經期比預期的要早[22]。MPWE 中，類似的研究較少，但有研究發現睪酮水平低下的 MPWE，合理升高睪酮水平能降低癲癇發作頻率[23]。上述研究表明，癲癇發作頻繁可導致生殖障礙，而合理的調整激素水平可降低癲癇發作頻率。
本研究發現服用新型 AEDs 在生殖功能正常的 MPWE 中所占比例明顯升高，但兩者無明顯的相關性。新型 AEDs 主要有左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）等。據報道，新型 AEDs 能改善因傳統 AEDs 引起的生殖問題。如，更換 OXC 后，因 CBZ 引起的生殖內分泌紊亂會逐漸恢復正常[24,25]。可能是由于 OXC 可以通過減少肝 P450 酶系統的誘導來恢復性激素結合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）和脫氫異雄酮硫酸鹽（Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）的正常代謝水平[24-26]。但高劑量使用 OXC 時，還是會誘導肝酶，甚至會影響類固醇的代謝[27,28]。傳統 AEDs 主要分為肝酶誘導型和肝酶抑制型。VPA 可能通過影響 5-羥色胺、γ-氨基丁酸的代謝，從而導致睪酮和 DHEAS 水平的升高，繼而負反饋于下丘腦，引起 LH 和 FSH 水平的降低[28]。還有研究表明，VPA 可直接對生精小管產生毒性作用，可直接破壞生精小管的上皮組織[29]；還能直接造成精子 DNA 的損傷，并改變其基因轉導信號[30]。CBZ 是肝酶誘導型 AEDs 的代表。目前的研究表明，CBZ 可能通過誘導芳香酶和肝細胞色素 P450 酶，增加生物活性睪丸激素的分解，使 SHBG 合成增多，或增加睪酮向 E2 的轉化，使血清 E2 增多，對 HPG 產生負反饋調節，進而干擾性激素水平[24,31]。為了更好地控制癲癇，部分 MPWE 存在傳統 AEDs 和新型 AEDs 聯合用藥的情況。動物實驗發現，使用 LEV+VPA 方案治療 90 天的雌性癲癇大鼠，其卵泡數目較正常大鼠明顯減少[32]。一項關于 VPA 和 OXC 對大鼠子宮和卵巢細胞的影響，發現 VPA+OXC 治療方案對于大鼠子宮性腺上皮細胞的損傷最大[33]。
綜上，本研究結果對于有生育需求的 MPWE 具有一定的指導意義，為深入探討 MPWE 生殖功能障礙相關機制提供了一定的前期基礎。本研究結果提示 AEDs 與 MPWE 生殖功能異常無明顯相關性。建議開展多中心、大樣本研究 MPWE 的 AEDs 血藥濃度與生殖功能指標的相關性，為有生育需求的 MPWE 提供更多的臨床依據。
