引用本文： 張佩琪, 李花, 胡湘蜀, 歐陽梅, 金洋, 李淡芳, 彭凱, 李愷煇, 胡瑋冰, 楊海璇, 王瑤. Menkes 病的臨床特點. 癲癇雜志, 2021, 7(1): 2-11. doi: 10.7507/2096-0247.20210001 復制
Menkes 病最初于 1962 年由 Menkes 等[1]報道，是由于 ATP7A 基因突變導致銅轉運障礙而引起的多系統受累的神經系統遺傳病，是 X 連鎖隱性遺傳[2]，致病基因位于 X q l 2- q 1 3 -3，該基因產物為參與細胞銅轉運的 P 型 ATP 酶。Menkes 病通常在出生后 2～3 個月發病，男性發病為主（國外報道，女性起病極少），臨床特點主要包括：進行性神經系統變性、結締組織異常及特征性的毛發改變[3]，血清銅和血清銅藍蛋白水平降低、血兒茶酚胺（Catecholamine，CAT）異常，頭部血管成像顯示動脈扭曲、螺絲錐樣改變。盡早應用組氨酸銅皮下注射對本病治療有一定的療效。文章通過分析 2018 年 9 月—2019 年 8 月廣東三九腦科醫院癲癇中心收治的 3 例確診為 Menkes 病患者的病例資料，并結合文獻復習對該病的臨床表現、腦電圖（EEG）、頭部核磁共振成像（MRI）及基因突變情況等進行分析。
1 臨床資料
1.1 例一
例 1 先證者 男，2 歲 6 月齡。因“發作性眼瞼、肢體抽搐 17 天”于 2018-9-21（3 月齡）至我科就診。患兒 2018-9-4（2 月齡 25 天）無誘因出現發作性眼瞼眨動（單側或雙側，不固定），伴有同側肢體遠端（上肢或下肢）、舌肌、口周肌肉抽動，持續時間不定，10 s～2 min，每日頻繁發作，呈游走性的特點，時左時右。服用丙戊酸鈉早晚各 1 mL 無明顯效果，肌注苯巴比妥 3 mg/（kg·次），8 h/次，可減輕、減少發作。當天因持續眨眼、肢體抽搐（左右交替）不能緩解入院。
既往史、家族史無特殊。個人史：母親孕1產1，34 周順產，出生評分正常，出生體重 2.25 kg。因出生體重低新生兒科住院 9 天，發育落后，豎頭無力，無追光、追聲反應。
入院查體：神清，生命體征平穩，體重 5.3 kg，頭圍 38 cm，皮膚白，毛發稀疏、色淺（圖 1），皮膚未見異常色素斑。抬頭無力，逗引無反應，不能追光、追聲。心肺腹查體未見異常，外生殖器正常。顱神經檢查未見異常。四肢肌力檢查不配合，未見自主活動，四肢肌張力低下，雙側膝腱反射對稱，雙側巴氏征 （+）。
圖1
例 1 先證者 皮膚及毛發
a. 皮膚蒼白；b. 毛發稀疏；c. 正常同齡兒光鏡下頭發；d，e. 光鏡下可見毛發色淺、卷曲、縱斷裂、橫斷裂
Figure1. Example 1 proband skin and hair相關檢查：血常規、肝腎功能、離子、心酶、血尿遺傳代謝篩查未見明顯異常。2018-09 胸部 X 光平片（DR）示：肋骨、雙側肱骨干骺端異常改變。腹部彩超（肝膽胰脾+泌尿）未見明顯異常。心臟彩超示：心臟卵圓孔未閉（直徑約 2 mm）。2018-9-22 6 h 視頻腦電圖（VEEG）示：多灶區放電（圖 2）。MRI 示：雙側白質長 T1、長 T2 異常信號，全腦萎縮，雙側基底節區多發穿行的血管（圖 3）。2018-11-20 生化檢查示：血清銅 4.79 μmol/L（正常 11～24 μmol/L）；銅藍蛋白 0.053 g/L（正常 0.2～0.6 g/L）。基因檢查結果示：ATP7A（Xq21|NM_000052.6） Exon15 c.3084_3097del p.（Gly1029fs）（圖 4）。其母親攜帶有同樣缺失突變，但為該位點的雜合改變。頭發光鏡下檢查：色淺、扭曲、斷裂、串珠樣改變。
圖2
例 1 先證者部分腦電圖
a. 背景活動；b. 中線區放電；c. 右顳區放電；d. 左后顳區放電；e. 左旁中線區放電；f. 右旁中線區放電
Figure2. Example 1 proband part of the EEG
圖3
例 1 先證者頭部核磁共振成像（分別為軸位 T1、T2、T2FLAIR 序列）
3月齡 MRI 示：①. 皮層萎縮；②. 雙側白質長 T1、長 T2 異常信號影；③. 雙側基底節區多發穿行的血管
Figure3. Example 1 proband skull MRI （axial position T1，T2，T2FLAIR sequence）
圖4
例 1 先證者基因測序圖
Figure4.
Example 1 proband gene sequencing
治療過程：曾服用丙戊酸鈉口服液（早晚 2 mL、中午 1 mL，2019-3 停用）、苯巴比妥（2018-9～11，早晚各 15 mg）、左乙拉西坦口服液（2018-9 開始服用，目前早晚各 2.5 mL，有一定療效）、生酮飲食（2018-9～11，因腹瀉不能耐受停用）、托吡酯（早晚各 25 mg，2019-1～3）、氨己烯酸（2019-4 開始服用，目前早晚各 250 mg）。2018-12 開始皮下注射氯化銅早晚各 250 μg，因皮下結節 2019-5 改為組氨酸銅 500 μg/d。
隨訪：2018 年 12 月開始單側強直陣攣發作的持續時間減少為每次 5～10 s，頻率 1～2 次/月，但 9 月齡出現四肢屈曲上抬抖動，1～2 s，單次出現，每日均有。隨訪至 1 歲 2 月齡時，仍不能豎頭，無追光、追物反應，未出牙，體重 8 kg。
1.2 例二
例 2 先證者 男，2 歲 11 月齡。因“發作性肢體抖動 1 月余”2018-12-12（11 月齡）我科就診。患兒 10 月齡出現發作性肢體快速抖動一下，1s/次，聲音刺激或光線刺激時容易出現發作，每日數次，未治療。
查體：神清，生命體征平穩，心肺腹、外生殖器檢查未見明顯異常，體重 8 kg，囟門閉合，頭發色黃、卷曲（圖 5），不能豎頭，逗引有笑，可追物體，追聲反應差，不能主動抓物。四肢肌力檢查不配合，可見上抬活動，四肢肌張力低下，雙側膝腱反射對稱，雙側巴氏征 （+）。
圖5
例 2 先證者毛發
a. 毛發黃、卷曲 b. 光鏡下色淺 c. 正常同齡兒頭發
Figure5. Example 2 proband hair既往史無特殊。個人史：母親孕 3 產 1，母親孕第一胎 5、6 個月腹痛，發現死胎，為男孩，第二胎孕 2 個月發現沒有胎心而流產，患兒為第三胎，出生時正常，生長發育落后，不能豎頭，不能翻身，逗引有笑，有追物，追聲差。
家族史：患兒外祖母曾生育 3 名男孩，一單胎男孩自小生長發育落后，8 歲去世；2 名為雙胞胎男孩，自小生長發育落后，不足 1 歲去世。外祖母曾 3 次自然流產，生育 6 個健康女兒，家系圖見圖 6。
圖6
例 2 先證者家系圖
Figure6.
Example 2 proband's family diagram
相關檢查：生化檢查示：血清銅 721.2 μmol/L（正常 800～1 290 μmol/L），銅藍蛋白 240.9 g/L（正常 230～440 g/L）。頭發光鏡下檢查未見明顯異常。2018-12 VEEG 示：① 彌漫性癲癇樣放電；② 腦區性，雙側旁中線；記錄到多次肌陣攣發作（圖 7）。頭部 MRI：① 彌漫性腦萎縮；② 雙側白質長 T1、長 T2 異常信號；③ 雙側頸內動脈、椎基底動脈及各大腦動脈主干及分支走形稍顯迂回（圖 8）。染色體核型分析、血尿代謝未見異常；金域基因檢測示：ATP7A（Xq21|NM_000052.6），Exon8，c.1885G>C，p.（Ala629Pro），來自于母親（圖 9）。2019-1-12 激素水平示：血 CAD：血漿腎上腺素（AD）46.96 pg/mL（正常 0～100 pg/mL）、去甲腎上腺素（NAD）309.18 pg/ml（正常 0～600 pg/mL）、多巴胺（DOP）76.82 pg/mL（正常 1～100 pg/mL）。DOP/NAD=0.248。
圖7
例 2 先證者腦電圖
a. 背景活動；b，c. 間歇期放電；d. 肌陣攣發作 （從心電圖上可見對應針尖樣肌電）
Figure7. Example 2 proband EEG
圖8
例 2 先證者頭部核磁共振成像
11月齡時MRI示：① 彌漫性腦萎縮；② 雙側白質異常信號；③ 血管走形稍顯迂回
Figure8. Example 2 proband skull MRI
圖9
例 2 先證者基因測序圖
Figure9.
Example 2 proband's gene sequencing
治療過程及隨訪：左乙拉西坦口服液逐步加量至早晚各 2 mL，每日仍有 1～10 次肌陣攣發作。2019-3（1 歲 3 月齡）患肺炎時出現一次意識不清、面色發紺伴四肢僵硬、抖動，持續 1 min 左右。組氨酸銅 300 ug/d，皮下注射。目前神經系統發育未見改善，2019-7 出現臍疝。建議擴大家系，采集先證者的外祖母等人外周血做相應基因位點的檢測，但家屬未同意檢查。
1.3 例三
例 3 先證者 男，1 歲 9 月齡。因“發作性意識不清伴肢體僵硬 10 余天”于 2019-8-27（6 月齡）入院。2019-8-10（5 月齡）出現發熱、咳嗽，間斷發熱（最高體溫 38.5℃），2019-8-12 突發意識不清、四肢僵硬、雙眼上翻、喉頭痰響，2 min 好轉，此后 1～2 天類似發作 1 次，共發作 5～6 次，予丙戊酸鈉早晚 2 mL 治療后無類似發作，但每日出現發作性點頭，1 s/次，單次出現，發作頻率不詳，家屬未留意。
查體：神清，生命體征平穩，全身皮膚白皙，頭發稀疏、卷曲（圖 10），心肺腹查體未見明顯異常。隱匿性陰莖。不能豎頭，逗引反應差，追光、追聲反應差，不能主動抓物。四肢肌力檢查不配合，四肢肌張力低下，雙側膝腱反射對稱，雙側巴氏征 （+）。
圖10
例 3 先證者皮膚及頭發
a. 皮膚白，頭發稀疏、卷曲；b. 正常同齡人光鏡下頭發；c. 患兒頭發光鏡下色淺、末梢斷裂
Figure10. Example 3 proband skin and hair既往史無特殊。個人史：母親孕 2 產 2，患兒為第二胎，母親孕中期發現血糖輕度增高，調整飲食后血糖控制佳，36+6 周順產，出生時否認缺血缺氧，1 月齡余皮膚逐漸變白，1 月齡余可豎頭，2～3 月齡后豎頭不穩，病前會笑、會發單音“啊”，起病后發育倒退。
家族史：姐姐 5 歲，正常。母親表哥的女兒 6 歲出現癲癇，目前藥物控制后無發作.
輔助檢查：2019-8-16 外院血尿遺傳代謝篩查未見明顯異常。腹部超聲示：未見異常。心電圖示：竇性心動過速（210 bpm）。尿常規、便常規、血氨、甲型/乙型流感病毒抗原、傳染病篩查、電解質、腎功、染色體非整倍體數目異常檢測未見異常。腦脊液壓力不詳，腦脊液常規、生化、細胞數正常。血清銅藍蛋白 74.7 mg/L（正常 230～400 mg/L）。2019-8-28 血 CAT：血漿 AD 86.85 pg/mL（正常 0～100 pg/mL）、NAD 189.82 pg/mL（0～600 pg/mL）、DOP 82.59 pg/mL（1～100 pg/mL）。DOP/NAD=0.435。2019-8-31 我院 6 h VEEG 示：① 雙側半球清醒期生理節律減弱；② 持續性慢波增多，彌漫性，左后頭部著；③ 癲癇樣放電，左半球，左后頭部著。記錄到頻發癇性痙攣（累及頸肌、軀干、四肢近端）及頻繁左后頭起源的腦電圖發作（圖 11）。頭部 MRI 示：① 左側顳葉及雙側基底節區長 T1、長 T2 異常信號影，FLAIR 序列呈低信號；② 右側額部硬膜下弧形長 T1、長 T2 異常信號影，FLAIR 序列呈低信號；③ 腦動脈迂曲（圖 12）。血清銅標本不合格，家屬未同意再次采血。頭發光鏡下檢查示：色淺、斷裂、串珠樣改變。基因結果：X 染色體長臂存在 78Kb 片段缺失，包含 ATP7A 基因。
圖11
例 3 先證者腦電圖
a. 生理節律減弱，持續慢波，左后頭著；b. 左半球癲癇樣放電，左后頭部著；c. 癇性痙攣（對應菱形肌電）；d. 左后頭起源的發作
Figure11. Example 3 proband EEG
圖12
例 3 先證者頭部核磁共振成像
6月齡時 MRI 示：a，b. 左側顳葉及雙側基底節區長 T1、長 T2 異常信號影；c. FLAIR 序列呈低信號；d. 右側額部硬膜下積液；e，f. 腦動脈迂曲
Figure12. Example 3 proband skull MRI2 結果分析
3 例患兒（表 1）均為男性，因癲癇發作就診，均為嬰幼兒期起病，發作形式多樣：強直-陣攣發作、痙攣發作、肌陣攣發作，每日頻繁發作，服用多種抗癲癇藥物（AEDs）療效欠佳，例 1、例 2 對左乙拉西坦有一定療效，其中例 1 生酮飲食堅持兩個月，發作減少，但因為腹瀉不能耐受而停用。3 例患兒均有運動發育的落后，例 1 及例 3 出生后不久則發現皮膚異常蒼白，患兒均出生后則出現毛發稀疏、卷曲、色黃，血清銅、銅藍蛋白或 DOP/NAD 的異常改變，頭部 MRI 均有不同程度的大腦皮層萎縮、白質異常信號、動脈迂曲。基因檢查均發現 ATP7A 異常，例 1、例 2 先證者均明確來源于母親。3 例先證者均診斷為 Menkes 病，例 1、2 使用組氨酸銅皮下注射，目前我國無廠家生產組氨酸銅，藥物獲得途徑不詳。兩例患兒治療后病情暫時未見明顯進展，但已有的神經功能受損無法恢復，運動發育仍明顯較同齡兒遲緩，至今仍不能豎頭。例 3 入院后根據臨床表現、實驗室結果及影像學特點，符合臨床診斷，在基因結果未回復的情況下，已建議盡快使用組氨酸銅治療，但家屬尚未啟動該藥的治療。
表1
三例患兒部分臨床資料
Table1.
Partial clinical data of three patients
3 討論
Menkes 病是一種致死的嬰兒神經退行性疾病，具有 X 連鎖隱性遺傳，ATP7A 基因突變導致銅轉運障礙而引起的多系統受累的神經系統遺傳病，該基因產物為參與細胞銅轉運的 P 型 ATP 酶[4, 5]。Menkes 病發病機制為小腸上皮細胞吸收銅的轉運機制障礙，導致體內銅缺乏，血清銅及血漿銅藍蛋白均降低，銅相關性酶如細胞色素 C 氧化酶、多巴胺-β 羥化酶、酪氨酸酶、賴氨酸氧化酶、單氨酸氧化酶等缺陷引起相應臨床癥狀。
Menkes 病發病率低，歐洲報道該病發病率為 1/3 000 000 活產嬰兒[6]，澳大利亞達 1/40 000[7]。國內尚無 Menkes 病發病率的相關報道，國內僅見個別病例及家系報道，報道少可能與認識不足有關，故有必要加強對該疾病認識。
Menkes 病的臨床表型可歸因為一種或多種需銅酶的功能障礙，以及由 ATP7A 基因缺陷引起的賴氨酰氧化酶（彈性蛋白交聯有關）、單胺氧化酶（頭發扭曲有關）、多巴胺 β-羥化酶（多巴胺向去加腎上腺素轉化有關）、細胞色素 C 氧化酶（電子傳遞鏈以及熱量產生有關）、酪氨酸酶（皮膚及頭發色素沉著有關）、細胞外超氧化物歧化酶（去氧自由基有關）和肽酰甘氨酸 α-酰胺化單加氧酶（Peptidylglycineα alllidating monooxgenase，PAM，眾多神經內分泌肽前體酰胺化有關）的活性降低。根據其臨床表現及嚴重程度，Menkes 病可分為經典型、輕型及枕角綜合征（Occipital horn syndrome，OHS），其臨床表型與 ATP7A 基因突變類型密切相關[8]。輕型及 OHS 通常為基因點突變，基因編碼的蛋白產物并沒有完全失活，因此臨床表現較輕。有研究報道輕型 Menkes 病患者表現為結締組織改變及輕度的神經系統異常[9]，如共濟失調、構音困難及輕度的智力受損，常可存活較長時間。OHS 為最輕的一種 Menkes 病的分型，其表現為結締組織異常及骨骼改變，包括扁平骨及長骨等多骨畸形，其特征性的表現為枕骨對稱突起的外生骨疣。輕型及 OHS 少數可有癲癇發作，但目前文獻報道罕見。
Bahi-Buisson N 等[10]認為經典型 Menkes 病多于出生后 2～3 個月發病，典型臨床特征為：新生兒期毛發外觀可正常，當新生兒脫發后，出現典型的毛發特征：頭發卷曲色淺、質脆、易斷，發量少；光鏡下檢查可見毛發色淺、發干扭曲、串珠樣改變，橫向斷裂、縱向撕裂；皮膚蒼白。面部短胖，頰部下垂、面頰松弛、鼻梁低等；結締組織異常是 Menkes 病的重要表現，包括軀干部及頸項背部肌肉松弛、漏斗胸、膀胱憩室、腹股溝疝、臍疝等皮膚松弛，可有臍疝或腹股溝疝。神經病學上，嬰兒早期即可出現神經系統癥狀，顯著肌張力低下伴頭頸部控制差是特征性表現，出現發育退化、已經獲得的技能喪失，喂養困難，出牙遲，生長遲緩。臨床上出現癲癇發作可分為三期：早期（3 月齡）出現驚厥、局灶陣攣，易出現持續狀態；中期（10 月齡）表現為嬰兒痙攣，EEG 為高幅失律；晚期（25 月齡）為多種發作類型（強直陣攣、痙攣、肌陣攣）。其他臨床表現：患者視覺注視和跟蹤常受損，后期可出現失明，斜視、視網膜色素變淺，但聽覺正常。銅缺乏對視網膜組織的影響是近年來的研究熱點之一。3 例先證者均符合經典型 Menkes 病，但例 2 癥狀相對較輕，例 1 該基因變異為移碼突變，例 2 變異為錯義突變，例 3 為大片缺失。由此可見，臨床表現及嚴重程度與該基因變異的類型相關。
Menkes 病實驗室檢查主要為血清銅及銅藍蛋白下降及 CAT 胺異常[5]，其診斷標準為血清銅<11 umol/L、銅藍蛋白<200 mg/L。但健康新生兒的血清銅和銅藍蛋白水平與 Menkes 病患兒的血清銅及銅藍蛋白有重疊現象[5]。Kaler 等[11]研究發現，血 CAT 對于 Menkes 病的診斷具有更高的準確性和敏感性。DOP/NAD>0.2 或二羥基苯乙酸/二羥基苯乙二醇>5 強烈推薦用于 Menkes 病患者的新生兒診斷[12]。例 2 血清銅及銅藍蛋白正常，但DOP/NAD=0.248，（>0.2）。故對患兒的 CAT 分析更具有敏感性。Menkes 病的確診往往依賴于 ATP7A 基因檢測。目前為止已確定的逾 300 種編譯所有致病性和非致病性的ATP7A變體均發布在 ATP7A 基因變體數據庫，突變類型包括大片段缺失、錯義突變、無義突變、剪接位點突變、小的缺失/插入突變以及重復突變等[13]。
Menkes 病影像學表現具有一定特征性，骨骼 X 線表現：長骨骨質疏松，長骨干骺端增寬、 骨刺形成，長骨骨骺斷裂，椎體后緣扇形改變，肋骨前端膨大，小下頜骨等。頭部 MRI 表現：腦萎縮，無論大腦萎縮或小腦萎縮均為進行性、不可逆的，通常呈雙側對稱、彌漫性，但也有局限性腦萎縮的報道[14]；白質長 T1 、長 T2 異常信號影，可對稱或非對稱，DWI 序列呈低信號，可出現硬膜下積液或硬膜下血腫，基底節異常長 T1 、長 T2 異常信號影[15]，顱內血管走行迂曲， 形似 “螺絲錐” 樣[16, 17]，是 Menkes 病最具特征性的表現。3 例先證者均有不同程度的腦皮層萎縮、白質異常及血管迂曲，例 3 有硬膜下積液。
Menkes 病目前尚無根治手段，對癥支持治療是主要方法。胃腸外組氨酸銅替代治療已被證實是安全有效的，但不能緩解已有的神經系統癥狀，需終身治療。推薦組氨酸銅（Copper- Histidine） 皮下注射，劑量為元素銅 50～150 g/（kg·d）。歐洲專家共識也有推薦在第一年使用劑量為 250 μg/次，每日兩次，皮下注射，在第一年后為 250 μg/次，每日一次，皮下注射[18]。治療后的患者應每 6 個月進行神經系統檢查并分析血清銅和血漿銅藍蛋白水平。國外學者研究發現，組氨酸銅只有在新生兒期開始使用才能提高生存率并減輕神經系統的損傷[18]。越早治療效果越好，可以早至胎兒期，目前國外已開展產前診斷，可在母親懷孕 16～20 周時，分析絨毛或羊水細胞 ATP7 基因有無缺失、插入、點突變等異常。該病預后不佳，未經治療的經典型 Menkes 病患兒多數 3 歲死亡。
綜上，Menkes 病是 X 連鎖隱性遺傳，多于嬰兒期起病，患兒多數在出生后 8～10 周健康狀態良好，但很快出現明顯的神經病學異常，故有時嬰兒早期會忽略本病。當臨床懷疑該病時，需盡早對血 CAT 胺分析，提高新生兒 Menkes 病的準確性，盡早使用銅劑。國外指南推薦，組氨酸銅的治療適應證不應以患兒的基因型為指導，但應家屬知情同意[18]。目前國內尚無制藥公司生產組氨酸銅，患兒獲取該藥的途徑困難。對于先前診斷為 Menkes 病的家庭再生育可行產前診斷。
Menkes 病最初于 1962 年由 Menkes 等[1]報道，是由于 ATP7A 基因突變導致銅轉運障礙而引起的多系統受累的神經系統遺傳病，是 X 連鎖隱性遺傳[2]，致病基因位于 X q l 2- q 1 3 -3，該基因產物為參與細胞銅轉運的 P 型 ATP 酶。Menkes 病通常在出生后 2～3 個月發病，男性發病為主（國外報道，女性起病極少），臨床特點主要包括：進行性神經系統變性、結締組織異常及特征性的毛發改變[3]，血清銅和血清銅藍蛋白水平降低、血兒茶酚胺（Catecholamine，CAT）異常，頭部血管成像顯示動脈扭曲、螺絲錐樣改變。盡早應用組氨酸銅皮下注射對本病治療有一定的療效。文章通過分析 2018 年 9 月—2019 年 8 月廣東三九腦科醫院癲癇中心收治的 3 例確診為 Menkes 病患者的病例資料，并結合文獻復習對該病的臨床表現、腦電圖（EEG）、頭部核磁共振成像（MRI）及基因突變情況等進行分析。
1 臨床資料
1.1 例一
例 1 先證者 男，2 歲 6 月齡。因“發作性眼瞼、肢體抽搐 17 天”于 2018-9-21（3 月齡）至我科就診。患兒 2018-9-4（2 月齡 25 天）無誘因出現發作性眼瞼眨動（單側或雙側，不固定），伴有同側肢體遠端（上肢或下肢）、舌肌、口周肌肉抽動，持續時間不定，10 s～2 min，每日頻繁發作，呈游走性的特點，時左時右。服用丙戊酸鈉早晚各 1 mL 無明顯效果，肌注苯巴比妥 3 mg/（kg·次），8 h/次，可減輕、減少發作。當天因持續眨眼、肢體抽搐（左右交替）不能緩解入院。
既往史、家族史無特殊。個人史：母親孕1產1，34 周順產，出生評分正常，出生體重 2.25 kg。因出生體重低新生兒科住院 9 天，發育落后，豎頭無力，無追光、追聲反應。
入院查體：神清，生命體征平穩，體重 5.3 kg，頭圍 38 cm，皮膚白，毛發稀疏、色淺（圖 1），皮膚未見異常色素斑。抬頭無力，逗引無反應，不能追光、追聲。心肺腹查體未見異常，外生殖器正常。顱神經檢查未見異常。四肢肌力檢查不配合，未見自主活動，四肢肌張力低下，雙側膝腱反射對稱，雙側巴氏征 （+）。
圖1
例 1 先證者 皮膚及毛發
a. 皮膚蒼白；b. 毛發稀疏；c. 正常同齡兒光鏡下頭發；d，e. 光鏡下可見毛發色淺、卷曲、縱斷裂、橫斷裂
Figure1. Example 1 proband skin and hair相關檢查：血常規、肝腎功能、離子、心酶、血尿遺傳代謝篩查未見明顯異常。2018-09 胸部 X 光平片（DR）示：肋骨、雙側肱骨干骺端異常改變。腹部彩超（肝膽胰脾+泌尿）未見明顯異常。心臟彩超示：心臟卵圓孔未閉（直徑約 2 mm）。2018-9-22 6 h 視頻腦電圖（VEEG）示：多灶區放電（圖 2）。MRI 示：雙側白質長 T1、長 T2 異常信號，全腦萎縮，雙側基底節區多發穿行的血管（圖 3）。2018-11-20 生化檢查示：血清銅 4.79 μmol/L（正常 11～24 μmol/L）；銅藍蛋白 0.053 g/L（正常 0.2～0.6 g/L）。基因檢查結果示：ATP7A（Xq21|NM_000052.6） Exon15 c.3084_3097del p.（Gly1029fs）（圖 4）。其母親攜帶有同樣缺失突變，但為該位點的雜合改變。頭發光鏡下檢查：色淺、扭曲、斷裂、串珠樣改變。
圖2
例 1 先證者部分腦電圖
a. 背景活動；b. 中線區放電；c. 右顳區放電；d. 左后顳區放電；e. 左旁中線區放電；f. 右旁中線區放電
Figure2. Example 1 proband part of the EEG
圖3
例 1 先證者頭部核磁共振成像（分別為軸位 T1、T2、T2FLAIR 序列）
3月齡 MRI 示：①. 皮層萎縮；②. 雙側白質長 T1、長 T2 異常信號影；③. 雙側基底節區多發穿行的血管
Figure3. Example 1 proband skull MRI （axial position T1，T2，T2FLAIR sequence）
圖4
例 1 先證者基因測序圖
Figure4.
Example 1 proband gene sequencing
治療過程：曾服用丙戊酸鈉口服液（早晚 2 mL、中午 1 mL，2019-3 停用）、苯巴比妥（2018-9～11，早晚各 15 mg）、左乙拉西坦口服液（2018-9 開始服用，目前早晚各 2.5 mL，有一定療效）、生酮飲食（2018-9～11，因腹瀉不能耐受停用）、托吡酯（早晚各 25 mg，2019-1～3）、氨己烯酸（2019-4 開始服用，目前早晚各 250 mg）。2018-12 開始皮下注射氯化銅早晚各 250 μg，因皮下結節 2019-5 改為組氨酸銅 500 μg/d。
隨訪：2018 年 12 月開始單側強直陣攣發作的持續時間減少為每次 5～10 s，頻率 1～2 次/月，但 9 月齡出現四肢屈曲上抬抖動，1～2 s，單次出現，每日均有。隨訪至 1 歲 2 月齡時，仍不能豎頭，無追光、追物反應，未出牙，體重 8 kg。
1.2 例二
例 2 先證者 男，2 歲 11 月齡。因“發作性肢體抖動 1 月余”2018-12-12（11 月齡）我科就診。患兒 10 月齡出現發作性肢體快速抖動一下，1s/次，聲音刺激或光線刺激時容易出現發作，每日數次，未治療。
查體：神清，生命體征平穩，心肺腹、外生殖器檢查未見明顯異常，體重 8 kg，囟門閉合，頭發色黃、卷曲（圖 5），不能豎頭，逗引有笑，可追物體，追聲反應差，不能主動抓物。四肢肌力檢查不配合，可見上抬活動，四肢肌張力低下，雙側膝腱反射對稱，雙側巴氏征 （+）。
圖5
例 2 先證者毛發
a. 毛發黃、卷曲 b. 光鏡下色淺 c. 正常同齡兒頭發
Figure5. Example 2 proband hair既往史無特殊。個人史：母親孕 3 產 1，母親孕第一胎 5、6 個月腹痛，發現死胎，為男孩，第二胎孕 2 個月發現沒有胎心而流產，患兒為第三胎，出生時正常，生長發育落后，不能豎頭，不能翻身，逗引有笑，有追物，追聲差。
家族史：患兒外祖母曾生育 3 名男孩，一單胎男孩自小生長發育落后，8 歲去世；2 名為雙胞胎男孩，自小生長發育落后，不足 1 歲去世。外祖母曾 3 次自然流產，生育 6 個健康女兒，家系圖見圖 6。
圖6
例 2 先證者家系圖
Figure6.
Example 2 proband's family diagram
相關檢查：生化檢查示：血清銅 721.2 μmol/L（正常 800～1 290 μmol/L），銅藍蛋白 240.9 g/L（正常 230～440 g/L）。頭發光鏡下檢查未見明顯異常。2018-12 VEEG 示：① 彌漫性癲癇樣放電；② 腦區性，雙側旁中線；記錄到多次肌陣攣發作（圖 7）。頭部 MRI：① 彌漫性腦萎縮；② 雙側白質長 T1、長 T2 異常信號；③ 雙側頸內動脈、椎基底動脈及各大腦動脈主干及分支走形稍顯迂回（圖 8）。染色體核型分析、血尿代謝未見異常；金域基因檢測示：ATP7A（Xq21|NM_000052.6），Exon8，c.1885G>C，p.（Ala629Pro），來自于母親（圖 9）。2019-1-12 激素水平示：血 CAD：血漿腎上腺素（AD）46.96 pg/mL（正常 0～100 pg/mL）、去甲腎上腺素（NAD）309.18 pg/ml（正常 0～600 pg/mL）、多巴胺（DOP）76.82 pg/mL（正常 1～100 pg/mL）。DOP/NAD=0.248。
圖7
例 2 先證者腦電圖
a. 背景活動；b，c. 間歇期放電；d. 肌陣攣發作 （從心電圖上可見對應針尖樣肌電）
Figure7. Example 2 proband EEG
圖8
例 2 先證者頭部核磁共振成像
11月齡時MRI示：① 彌漫性腦萎縮；② 雙側白質異常信號；③ 血管走形稍顯迂回
Figure8. Example 2 proband skull MRI
圖9
例 2 先證者基因測序圖
Figure9.
Example 2 proband's gene sequencing
治療過程及隨訪：左乙拉西坦口服液逐步加量至早晚各 2 mL，每日仍有 1～10 次肌陣攣發作。2019-3（1 歲 3 月齡）患肺炎時出現一次意識不清、面色發紺伴四肢僵硬、抖動，持續 1 min 左右。組氨酸銅 300 ug/d，皮下注射。目前神經系統發育未見改善，2019-7 出現臍疝。建議擴大家系，采集先證者的外祖母等人外周血做相應基因位點的檢測，但家屬未同意檢查。
1.3 例三
例 3 先證者 男，1 歲 9 月齡。因“發作性意識不清伴肢體僵硬 10 余天”于 2019-8-27（6 月齡）入院。2019-8-10（5 月齡）出現發熱、咳嗽，間斷發熱（最高體溫 38.5℃），2019-8-12 突發意識不清、四肢僵硬、雙眼上翻、喉頭痰響，2 min 好轉，此后 1～2 天類似發作 1 次，共發作 5～6 次，予丙戊酸鈉早晚 2 mL 治療后無類似發作，但每日出現發作性點頭，1 s/次，單次出現，發作頻率不詳，家屬未留意。
查體：神清，生命體征平穩，全身皮膚白皙，頭發稀疏、卷曲（圖 10），心肺腹查體未見明顯異常。隱匿性陰莖。不能豎頭，逗引反應差，追光、追聲反應差，不能主動抓物。四肢肌力檢查不配合，四肢肌張力低下，雙側膝腱反射對稱，雙側巴氏征 （+）。
圖10
例 3 先證者皮膚及頭發
a. 皮膚白，頭發稀疏、卷曲；b. 正常同齡人光鏡下頭發；c. 患兒頭發光鏡下色淺、末梢斷裂
Figure10. Example 3 proband skin and hair既往史無特殊。個人史：母親孕 2 產 2，患兒為第二胎，母親孕中期發現血糖輕度增高，調整飲食后血糖控制佳，36+6 周順產，出生時否認缺血缺氧，1 月齡余皮膚逐漸變白，1 月齡余可豎頭，2～3 月齡后豎頭不穩，病前會笑、會發單音“啊”，起病后發育倒退。
家族史：姐姐 5 歲，正常。母親表哥的女兒 6 歲出現癲癇，目前藥物控制后無發作.
輔助檢查：2019-8-16 外院血尿遺傳代謝篩查未見明顯異常。腹部超聲示：未見異常。心電圖示：竇性心動過速（210 bpm）。尿常規、便常規、血氨、甲型/乙型流感病毒抗原、傳染病篩查、電解質、腎功、染色體非整倍體數目異常檢測未見異常。腦脊液壓力不詳，腦脊液常規、生化、細胞數正常。血清銅藍蛋白 74.7 mg/L（正常 230～400 mg/L）。2019-8-28 血 CAT：血漿 AD 86.85 pg/mL（正常 0～100 pg/mL）、NAD 189.82 pg/mL（0～600 pg/mL）、DOP 82.59 pg/mL（1～100 pg/mL）。DOP/NAD=0.435。2019-8-31 我院 6 h VEEG 示：① 雙側半球清醒期生理節律減弱；② 持續性慢波增多，彌漫性，左后頭部著；③ 癲癇樣放電，左半球，左后頭部著。記錄到頻發癇性痙攣（累及頸肌、軀干、四肢近端）及頻繁左后頭起源的腦電圖發作（圖 11）。頭部 MRI 示：① 左側顳葉及雙側基底節區長 T1、長 T2 異常信號影，FLAIR 序列呈低信號；② 右側額部硬膜下弧形長 T1、長 T2 異常信號影，FLAIR 序列呈低信號；③ 腦動脈迂曲（圖 12）。血清銅標本不合格，家屬未同意再次采血。頭發光鏡下檢查示：色淺、斷裂、串珠樣改變。基因結果：X 染色體長臂存在 78Kb 片段缺失，包含 ATP7A 基因。
圖11
例 3 先證者腦電圖
a. 生理節律減弱，持續慢波，左后頭著；b. 左半球癲癇樣放電，左后頭部著；c. 癇性痙攣（對應菱形肌電）；d. 左后頭起源的發作
Figure11. Example 3 proband EEG
圖12
例 3 先證者頭部核磁共振成像
6月齡時 MRI 示：a，b. 左側顳葉及雙側基底節區長 T1、長 T2 異常信號影；c. FLAIR 序列呈低信號；d. 右側額部硬膜下積液；e，f. 腦動脈迂曲
Figure12. Example 3 proband skull MRI2 結果分析
3 例患兒（表 1）均為男性，因癲癇發作就診，均為嬰幼兒期起病，發作形式多樣：強直-陣攣發作、痙攣發作、肌陣攣發作，每日頻繁發作，服用多種抗癲癇藥物（AEDs）療效欠佳，例 1、例 2 對左乙拉西坦有一定療效，其中例 1 生酮飲食堅持兩個月，發作減少，但因為腹瀉不能耐受而停用。3 例患兒均有運動發育的落后，例 1 及例 3 出生后不久則發現皮膚異常蒼白，患兒均出生后則出現毛發稀疏、卷曲、色黃，血清銅、銅藍蛋白或 DOP/NAD 的異常改變，頭部 MRI 均有不同程度的大腦皮層萎縮、白質異常信號、動脈迂曲。基因檢查均發現 ATP7A 異常，例 1、例 2 先證者均明確來源于母親。3 例先證者均診斷為 Menkes 病，例 1、2 使用組氨酸銅皮下注射，目前我國無廠家生產組氨酸銅，藥物獲得途徑不詳。兩例患兒治療后病情暫時未見明顯進展，但已有的神經功能受損無法恢復，運動發育仍明顯較同齡兒遲緩，至今仍不能豎頭。例 3 入院后根據臨床表現、實驗室結果及影像學特點，符合臨床診斷，在基因結果未回復的情況下，已建議盡快使用組氨酸銅治療，但家屬尚未啟動該藥的治療。
表1
三例患兒部分臨床資料
Table1.
Partial clinical data of three patients
3 討論
Menkes 病是一種致死的嬰兒神經退行性疾病，具有 X 連鎖隱性遺傳，ATP7A 基因突變導致銅轉運障礙而引起的多系統受累的神經系統遺傳病，該基因產物為參與細胞銅轉運的 P 型 ATP 酶[4, 5]。Menkes 病發病機制為小腸上皮細胞吸收銅的轉運機制障礙，導致體內銅缺乏，血清銅及血漿銅藍蛋白均降低，銅相關性酶如細胞色素 C 氧化酶、多巴胺-β 羥化酶、酪氨酸酶、賴氨酸氧化酶、單氨酸氧化酶等缺陷引起相應臨床癥狀。
Menkes 病發病率低，歐洲報道該病發病率為 1/3 000 000 活產嬰兒[6]，澳大利亞達 1/40 000[7]。國內尚無 Menkes 病發病率的相關報道，國內僅見個別病例及家系報道，報道少可能與認識不足有關，故有必要加強對該疾病認識。
Menkes 病的臨床表型可歸因為一種或多種需銅酶的功能障礙，以及由 ATP7A 基因缺陷引起的賴氨酰氧化酶（彈性蛋白交聯有關）、單胺氧化酶（頭發扭曲有關）、多巴胺 β-羥化酶（多巴胺向去加腎上腺素轉化有關）、細胞色素 C 氧化酶（電子傳遞鏈以及熱量產生有關）、酪氨酸酶（皮膚及頭發色素沉著有關）、細胞外超氧化物歧化酶（去氧自由基有關）和肽酰甘氨酸 α-酰胺化單加氧酶（Peptidylglycineα alllidating monooxgenase，PAM，眾多神經內分泌肽前體酰胺化有關）的活性降低。根據其臨床表現及嚴重程度，Menkes 病可分為經典型、輕型及枕角綜合征（Occipital horn syndrome，OHS），其臨床表型與 ATP7A 基因突變類型密切相關[8]。輕型及 OHS 通常為基因點突變，基因編碼的蛋白產物并沒有完全失活，因此臨床表現較輕。有研究報道輕型 Menkes 病患者表現為結締組織改變及輕度的神經系統異常[9]，如共濟失調、構音困難及輕度的智力受損，常可存活較長時間。OHS 為最輕的一種 Menkes 病的分型，其表現為結締組織異常及骨骼改變，包括扁平骨及長骨等多骨畸形，其特征性的表現為枕骨對稱突起的外生骨疣。輕型及 OHS 少數可有癲癇發作，但目前文獻報道罕見。
Bahi-Buisson N 等[10]認為經典型 Menkes 病多于出生后 2～3 個月發病，典型臨床特征為：新生兒期毛發外觀可正常，當新生兒脫發后，出現典型的毛發特征：頭發卷曲色淺、質脆、易斷，發量少；光鏡下檢查可見毛發色淺、發干扭曲、串珠樣改變，橫向斷裂、縱向撕裂；皮膚蒼白。面部短胖，頰部下垂、面頰松弛、鼻梁低等；結締組織異常是 Menkes 病的重要表現，包括軀干部及頸項背部肌肉松弛、漏斗胸、膀胱憩室、腹股溝疝、臍疝等皮膚松弛，可有臍疝或腹股溝疝。神經病學上，嬰兒早期即可出現神經系統癥狀，顯著肌張力低下伴頭頸部控制差是特征性表現，出現發育退化、已經獲得的技能喪失，喂養困難，出牙遲，生長遲緩。臨床上出現癲癇發作可分為三期：早期（3 月齡）出現驚厥、局灶陣攣，易出現持續狀態；中期（10 月齡）表現為嬰兒痙攣，EEG 為高幅失律；晚期（25 月齡）為多種發作類型（強直陣攣、痙攣、肌陣攣）。其他臨床表現：患者視覺注視和跟蹤常受損，后期可出現失明，斜視、視網膜色素變淺，但聽覺正常。銅缺乏對視網膜組織的影響是近年來的研究熱點之一。3 例先證者均符合經典型 Menkes 病，但例 2 癥狀相對較輕，例 1 該基因變異為移碼突變，例 2 變異為錯義突變，例 3 為大片缺失。由此可見，臨床表現及嚴重程度與該基因變異的類型相關。
Menkes 病實驗室檢查主要為血清銅及銅藍蛋白下降及 CAT 胺異常[5]，其診斷標準為血清銅<11 umol/L、銅藍蛋白<200 mg/L。但健康新生兒的血清銅和銅藍蛋白水平與 Menkes 病患兒的血清銅及銅藍蛋白有重疊現象[5]。Kaler 等[11]研究發現，血 CAT 對于 Menkes 病的診斷具有更高的準確性和敏感性。DOP/NAD>0.2 或二羥基苯乙酸/二羥基苯乙二醇>5 強烈推薦用于 Menkes 病患者的新生兒診斷[12]。例 2 血清銅及銅藍蛋白正常，但DOP/NAD=0.248，（>0.2）。故對患兒的 CAT 分析更具有敏感性。Menkes 病的確診往往依賴于 ATP7A 基因檢測。目前為止已確定的逾 300 種編譯所有致病性和非致病性的ATP7A變體均發布在 ATP7A 基因變體數據庫，突變類型包括大片段缺失、錯義突變、無義突變、剪接位點突變、小的缺失/插入突變以及重復突變等[13]。
Menkes 病影像學表現具有一定特征性，骨骼 X 線表現：長骨骨質疏松，長骨干骺端增寬、 骨刺形成，長骨骨骺斷裂，椎體后緣扇形改變，肋骨前端膨大，小下頜骨等。頭部 MRI 表現：腦萎縮，無論大腦萎縮或小腦萎縮均為進行性、不可逆的，通常呈雙側對稱、彌漫性，但也有局限性腦萎縮的報道[14]；白質長 T1 、長 T2 異常信號影，可對稱或非對稱，DWI 序列呈低信號，可出現硬膜下積液或硬膜下血腫，基底節異常長 T1 、長 T2 異常信號影[15]，顱內血管走行迂曲， 形似 “螺絲錐” 樣[16, 17]，是 Menkes 病最具特征性的表現。3 例先證者均有不同程度的腦皮層萎縮、白質異常及血管迂曲，例 3 有硬膜下積液。
Menkes 病目前尚無根治手段，對癥支持治療是主要方法。胃腸外組氨酸銅替代治療已被證實是安全有效的，但不能緩解已有的神經系統癥狀，需終身治療。推薦組氨酸銅（Copper- Histidine） 皮下注射，劑量為元素銅 50～150 g/（kg·d）。歐洲專家共識也有推薦在第一年使用劑量為 250 μg/次，每日兩次，皮下注射，在第一年后為 250 μg/次，每日一次，皮下注射[18]。治療后的患者應每 6 個月進行神經系統檢查并分析血清銅和血漿銅藍蛋白水平。國外學者研究發現，組氨酸銅只有在新生兒期開始使用才能提高生存率并減輕神經系統的損傷[18]。越早治療效果越好，可以早至胎兒期，目前國外已開展產前診斷，可在母親懷孕 16～20 周時，分析絨毛或羊水細胞 ATP7 基因有無缺失、插入、點突變等異常。該病預后不佳，未經治療的經典型 Menkes 病患兒多數 3 歲死亡。
綜上，Menkes 病是 X 連鎖隱性遺傳，多于嬰兒期起病，患兒多數在出生后 8～10 周健康狀態良好，但很快出現明顯的神經病學異常，故有時嬰兒早期會忽略本病。當臨床懷疑該病時，需盡早對血 CAT 胺分析，提高新生兒 Menkes 病的準確性，盡早使用銅劑。國外指南推薦，組氨酸銅的治療適應證不應以患兒的基因型為指導，但應家屬知情同意[18]。目前國內尚無制藥公司生產組氨酸銅，患兒獲取該藥的途徑困難。對于先前診斷為 Menkes 病的家庭再生育可行產前診斷。
