引用本文： 邱甜, 王新華. Rasmussen 腦炎合并局灶性腦皮質發育不良一例. 癲癇雜志, 2020, 6(6): 546-552. doi: 10.7507/2096-0247.20200089 復制
Rasmussen 腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）是一種罕見的、兒童期起病為主的、病因仍未明確的疾病，臨床上以局限于一側大腦半球的炎癥、藥物難治性局灶性癲癇或持續性局灶性癲癇（Epilepsia partialis continua，EPC）、以及不同程度的認知功能進行性受損為特征[1]。常見的癲癇發作類型為局灶性運動性發作，并常常表現為 EPC。患兒隨著病情的逐漸進展，可出現進行性偏癱、偏盲和認知功能障礙。由于同一患者癲癇發作形式多種多樣，且認知與運動功能障礙進展速度與嚴重程度差別較大，臨床非常容易延誤診斷。現報道一例兒童期發病，以多種癲癇發作類型、進行性加重的運動和認知障礙，腦電圖（EEG）一側腦半球慢波，頭部核磁共振成像（MRI）提示半側進行性腦萎縮為特征，最終得以確診并盡早手術治療的 RE 病例。因此，對于兒童期發病，表現為藥物難治性局灶性癲癇、進行性運動和認知功能受損的患兒，需要動態監測頭部 MRI 以及 EEG 變化，進而為該病的早期診斷和治療提供一定的臨床啟示。
病例介紹 患兒 男，因“反復抽搐 1 年余”收入我院住院診治。患兒 3 歲 9 月齡（2017 年 11 月）首次出現癲癇發作，當時表現為呼之不應、雙眼向右側凝視、牙關緊閉、右手強直抖動，持續約 3 min 后自行緩解。首次發作時有發熱，熱峰 39℃，無嘔吐、頭痛，抽搐間歇期精神反應正常。3 歲 11 月齡再次出現癲癇發作，表現為呼之不應、雙眼凝視，四肢強直抖動，持續約 2 min 后自行緩解。間歇期精神反應可。之后患兒在 7 個月內癲癇發作 3 次，并未服用抗癲癇藥物（AEDs）治療。患兒從 4 歲 3 月齡開始發作逐漸增多，兩種癲癇發作形式均有，遂擬診癲癇并順序給予左乙拉西坦、奧卡西平抗癲癇治療，患兒仍有頻繁發作，約 5 次/周，病程 6 個月余時，患兒逐漸出現口齒不清、語速變慢、語言內容減少。患兒從 4 歲 6 月齡時新出現癲癇發作類型，表現為雙眼凝視，持續約 10 s，偶伴有突然向后傾倒，3～5 次/日；并出現走路右腳稍跛行，易摔倒，小跑時易向右側傾斜；遂予停奧卡西平，加用丙戊酸鈉、托吡酯治療。患兒臨床發作較前稍好轉。患兒自 4 歲 9 月齡驚厥發作明顯增多，主要表現為呼之不應，雙眼向右側凝視，右側肢體強直，繼而四肢強直，持續 10 余秒自行緩解，每日發作 4～5 次。口齒不清、語言減少、行走不穩較前加重。患兒系足月順產，發育史基本同正常同齡兒。家族史無特殊。入院查體下腹部可見 4×3 cm 牛奶咖啡斑，四肢肌張力正常，右側上肢和下肢肌力 IV+，左側上肢和下肢肌力正常，雙側腱反射靈敏，病理征陰性。
輔助檢查 外院 2017-12-15 頭部 MRI 平掃示：左側大腦半球偏小，腦溝裂明顯，左側腦室飽滿，腦萎縮？2017-12-13EEG 示：左側背景慢，醒睡左側大量慢波持續發放。2018.9.6 視頻腦電圖（VEEG）示：右側半球棘慢波、多棘波、多棘慢波發放。監測到 3 次全面性肌陣攣發作。我院血生化、血尿質譜未發現明顯異常。2018-12-22 頭部 MRI 3.0T 平掃示：左側大腦半球、左小腦半球萎縮樣改變（圖 1）。2018-12-25VEEG 示：清醒安靜時各導彌漫性 4～6 Hz 低-中波幅 θ 波，背景活動慢（圖 2a）。醒睡各期多量多灶性中-高波幅棘波，2～3 Hz 棘慢波散發、簇發或連續發放，左側額極、額區及右側顳區著（圖 2b、c）。睡眠期監測到 6 次發作，臨床表現為雙眼向右側凝視、頭向右偏，同步腦電圖為彌漫性低波幅快波繼而左側枕區中高波幅尖波節律性發放（1 次）繼而廣泛性 2～3 Hz 慢波陣發（圖 2d～j）。
圖1
患者頭部 MRI
2018-12-22 頭部 MRI 3.0T 平掃示：左側大腦半球腦回較細小，腦溝裂增深，皮層較薄。左側小腦半球腦溝增寬。左側尾狀核頭、豆狀核及丘腦體積略小。左側腦室及第三腦室擴大
圖2
患者腦電圖
2018-12-25 VEEG：a：提示清醒安靜時各導彌漫性 4～6 Hz 低-中波幅 θ 波，背景活動慢；b-c：提示醒睡各期多量多灶性中-高波幅棘波，2～3 Hz 棘慢波散發、簇發或連續發放，左側額極、額區及右側顳區著；d-j：睡眠期監測到 6 次發作，臨床表現為雙眼向右側凝視、頭向右偏，同步 EEG 為彌漫性低波幅快波 左側枕區中高波幅尖波節律性發放廣泛性 2～3 Hz 慢波陣發
圖2
患者腦電圖
圖2
患者腦電圖
圖2
患者腦電圖
治療和隨訪 根據 Bien 等在 2005 年提出的診斷標準[2]，考慮患兒為 RE。在完善術前評估后，患兒于 2019-1-3 行左側大腦半球切除術（左側半球離斷術）。術后組織病理學分析顯示：部分區大腦皮層層次紊亂，神經元變性，部分區大腦皮層內和小血管周圍可見較多淋巴細胞浸潤；神經元減少伴神經膠質細胞增生；提示 FCDIIId 型，海馬硬化。患兒術后規律門診隨訪，AEDs 逐漸減量中，隨訪 1 年 6 個月無癲癇發作。
討論 RE 是一種罕見的以單側大腦半球進行性萎縮、難治性局灶性癲癇發作和進展性神經和認知功能缺陷為特征的癲癇綜合征，在 1958 年由 Theodore Rasmussen 首次報道。RE 多在兒童期起病，據報道在 16 歲以下兒童中，年發病率為 0.18/10 萬[3]。
由于患者腦組織內出現的淋巴細胞浸潤和小膠質細胞結節等免疫反應，至今為止，RE 被認為是一種免疫介導的疾病，但是確切的病理生理機制和環境因素的作用仍然沒有完全闡明。本病可能與病毒感染有關，但究竟是哪種病毒引起的至今尚無定論，并且到目前為止并沒有確鑿的證據證明病毒感染是引起 RE 的病因[4]。此外，有研究表明谷氨酸受體 3 自身抗體和 T 淋巴細胞可能與 RE 發病機制有關[5]。
RE 最常見的癲癇發作類型是局灶性運動性發作，常常會表現為持續性局灶性癲癇。而且對于同一患者，癲癇發作形式可以是多種多樣的，到目前為止，臨床中報道的包括有不伴意識障礙的局灶性運動性發作、伴有意識障礙的局灶性運動性發作、局灶性運動性發作繼發全面強直陣攣發作、軀體感覺性發作、自動癥、全面性強直發作[6]、成串局灶性痙攣發作[7]等，多數患兒會出現持續性局灶性癲癇。這些多種多樣的發作中，不典型的癲癇發作如全面性發作對本病的早期診斷與識別造成了一定的困難。本例患兒存在多種發作形式，包括伴有意識障礙的局灶性運動性發作、繼發全面強直陣攣發作、全面性肌陣攣發作。值得注意的是，AEDs 對 RE 患兒的癲癇發作效果不佳，常常出現藥物難治性癲癇。病情進展的過程中，患兒逐漸出現進行性偏癱，偏盲，認知障礙，若大腦語言優勢半球受到影響，則表現為失語。臨床監測疾病進展時，輕偏癱是最有用的指標，因輕偏癱連貫的存在于病程中[8]。 本例患兒在起病 9 個月余時，出現右側肢體輕偏癱，提示運動功能進行性障礙。
EEG 表現通常是非特異性的，可以具有一些提示性特征，例如中央和顳區導聯多形性 δ 波，或者單側大腦半球異常背景、睡眠紡錘波、局灶性慢波，以及多灶性發作性放電等[8]。RE 的早期神經影像學上的表現通常不顯著，這對于診斷造成困難，因此，在病程中患兒若出現進行性認知障礙、偏側肢體運動功能異常，就需要密切隨訪頭部影像學的變化，盡早發現可能出現的一側大腦半球的進行性萎縮。本例患兒的病程早期 EEG 提示有左側背景異常及慢波，頭顱 MRI 提示左側腦室擴大、腦溝明顯。隨著病情進展，患兒 EEG 出現一側慢波增多以及多灶放電及頭部 MRI 提示腦萎縮進一步加重。
Bien 等提出的診斷標準包括兩部分。A 部分：① 局灶性癲癇（有或無局灶性持續性癲癇）和一側皮層損傷；② EEG 示一側腦半球慢波伴或不伴癇樣放電；③ MRI 示一側半球灶性皮質萎縮伴至少下列之一：灰質或白質 T2/FLAIR 高信號，同側尾狀核頭高信號或萎縮。B 部分：① 持續性局灶性癲癇或進行性一側皮層損害；② MRI 示進行性一側半球灶性萎縮；③ 組織病理學檢查提示腦組織 T 細胞和小膠質細胞浸潤，若腦組織中出現較多的巨噬細胞、B 細胞或漿細胞或病毒包涵體則可排除 Rasmussen 腦炎。若具備 A 部分 3 項指標或 B 部分 2 項指標，即可診斷。若不能進行腦組織檢查，可行釓強化 MRI 和頭部斷層掃描（CT）檢查，來證明缺乏釓的增高和鈣化，以排除其他可引起偏癱的疾病[2, 8]。本例患兒幼兒期起病，病程中存在多種發作類型的藥物難治性癲癇，EEG 提示左側半球慢波及多灶性放電，頭部 MRI 進行性左側腦萎縮，故考慮 RE。
RE 治療的主要目標是減少癲癇發作和阻止進一步的神經功能損傷。到目前為止，僅依靠 AEDs 無法使 RE 患者的癲癇發作完全停止，尤其是持續性局灶性癲癇。頻繁的癲癇發作可能對大腦認知功能造成影響，以及因此帶來的癲癇性腦病可能對另一側正常的大腦造成影響。對于 RE 可能存在的自身免疫過程，皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、他克莫司、利妥昔單抗、環磷酰胺等都被嘗試用于 RE 的治療，這些藥物可能能夠減緩疾病的進展速度。目前為止，半球切除術是可以達到完全控制癲癇發作的治療方法[9, 10]。自 1938 年 McKenzie 首次使用以來，大腦半球切除術用于治療藥物難治性癲癇已近 80 年。但是術后可能造成的偏癱、手指精細運動異常或偏盲等功能障礙，患者通常需要積極的康復治療。一般來說，癲癇與手術治療的間隔時間越短，可能越有利于減少神經功能的下降[11]。本例患兒經臨床確診后盡快給予手術治療，隨訪至今，癲癇發作得到了完全控制，運動及認知功能未見惡化，并逐漸好轉。本患兒的術后病理提示同時存在局灶性皮質發育不良（FCD）及海馬硬化，考慮可能是 RE 造成神經發生和皮質紊亂，導致獲得性 FCD IIId[12]，即其他早年獲得的病損（如外傷、缺血損害、腦炎等）附近皮質分層異常。
綜上，我們介紹該例存在多種癲癇發作類型且合并 FCD IIId 的 RE 患兒。提示對于兒童期起病、癲癇發作以局灶性發作為主、且進行性出現認知異常、偏側運動障礙的患兒，需要動態監測 EEG 及頭部 MRI 變化[13]，以期盡早對 RE 做出診斷及治療。對于癲癇頻繁發作、神經功能快速惡化的患兒，需盡早進行手術治療，這有益于盡快控制癲癇并減少神經功能降低的程度。
Rasmussen 腦炎（Rasmussen encephalitis，RE）是一種罕見的、兒童期起病為主的、病因仍未明確的疾病，臨床上以局限于一側大腦半球的炎癥、藥物難治性局灶性癲癇或持續性局灶性癲癇（Epilepsia partialis continua，EPC）、以及不同程度的認知功能進行性受損為特征[1]。常見的癲癇發作類型為局灶性運動性發作，并常常表現為 EPC。患兒隨著病情的逐漸進展，可出現進行性偏癱、偏盲和認知功能障礙。由于同一患者癲癇發作形式多種多樣，且認知與運動功能障礙進展速度與嚴重程度差別較大，臨床非常容易延誤診斷。現報道一例兒童期發病，以多種癲癇發作類型、進行性加重的運動和認知障礙，腦電圖（EEG）一側腦半球慢波，頭部核磁共振成像（MRI）提示半側進行性腦萎縮為特征，最終得以確診并盡早手術治療的 RE 病例。因此，對于兒童期發病，表現為藥物難治性局灶性癲癇、進行性運動和認知功能受損的患兒，需要動態監測頭部 MRI 以及 EEG 變化，進而為該病的早期診斷和治療提供一定的臨床啟示。
病例介紹 患兒 男，因“反復抽搐 1 年余”收入我院住院診治。患兒 3 歲 9 月齡（2017 年 11 月）首次出現癲癇發作，當時表現為呼之不應、雙眼向右側凝視、牙關緊閉、右手強直抖動，持續約 3 min 后自行緩解。首次發作時有發熱，熱峰 39℃，無嘔吐、頭痛，抽搐間歇期精神反應正常。3 歲 11 月齡再次出現癲癇發作，表現為呼之不應、雙眼凝視，四肢強直抖動，持續約 2 min 后自行緩解。間歇期精神反應可。之后患兒在 7 個月內癲癇發作 3 次，并未服用抗癲癇藥物（AEDs）治療。患兒從 4 歲 3 月齡開始發作逐漸增多，兩種癲癇發作形式均有，遂擬診癲癇并順序給予左乙拉西坦、奧卡西平抗癲癇治療，患兒仍有頻繁發作，約 5 次/周，病程 6 個月余時，患兒逐漸出現口齒不清、語速變慢、語言內容減少。患兒從 4 歲 6 月齡時新出現癲癇發作類型，表現為雙眼凝視，持續約 10 s，偶伴有突然向后傾倒，3～5 次/日；并出現走路右腳稍跛行，易摔倒，小跑時易向右側傾斜；遂予停奧卡西平，加用丙戊酸鈉、托吡酯治療。患兒臨床發作較前稍好轉。患兒自 4 歲 9 月齡驚厥發作明顯增多，主要表現為呼之不應，雙眼向右側凝視，右側肢體強直，繼而四肢強直，持續 10 余秒自行緩解，每日發作 4～5 次。口齒不清、語言減少、行走不穩較前加重。患兒系足月順產，發育史基本同正常同齡兒。家族史無特殊。入院查體下腹部可見 4×3 cm 牛奶咖啡斑，四肢肌張力正常，右側上肢和下肢肌力 IV+，左側上肢和下肢肌力正常，雙側腱反射靈敏，病理征陰性。
輔助檢查 外院 2017-12-15 頭部 MRI 平掃示：左側大腦半球偏小，腦溝裂明顯，左側腦室飽滿，腦萎縮？2017-12-13EEG 示：左側背景慢，醒睡左側大量慢波持續發放。2018.9.6 視頻腦電圖（VEEG）示：右側半球棘慢波、多棘波、多棘慢波發放。監測到 3 次全面性肌陣攣發作。我院血生化、血尿質譜未發現明顯異常。2018-12-22 頭部 MRI 3.0T 平掃示：左側大腦半球、左小腦半球萎縮樣改變（圖 1）。2018-12-25VEEG 示：清醒安靜時各導彌漫性 4～6 Hz 低-中波幅 θ 波，背景活動慢（圖 2a）。醒睡各期多量多灶性中-高波幅棘波，2～3 Hz 棘慢波散發、簇發或連續發放，左側額極、額區及右側顳區著（圖 2b、c）。睡眠期監測到 6 次發作，臨床表現為雙眼向右側凝視、頭向右偏，同步腦電圖為彌漫性低波幅快波繼而左側枕區中高波幅尖波節律性發放（1 次）繼而廣泛性 2～3 Hz 慢波陣發（圖 2d～j）。
圖1
患者頭部 MRI
2018-12-22 頭部 MRI 3.0T 平掃示：左側大腦半球腦回較細小，腦溝裂增深，皮層較薄。左側小腦半球腦溝增寬。左側尾狀核頭、豆狀核及丘腦體積略小。左側腦室及第三腦室擴大
圖2
患者腦電圖
2018-12-25 VEEG：a：提示清醒安靜時各導彌漫性 4～6 Hz 低-中波幅 θ 波，背景活動慢；b-c：提示醒睡各期多量多灶性中-高波幅棘波，2～3 Hz 棘慢波散發、簇發或連續發放，左側額極、額區及右側顳區著；d-j：睡眠期監測到 6 次發作，臨床表現為雙眼向右側凝視、頭向右偏，同步 EEG 為彌漫性低波幅快波 左側枕區中高波幅尖波節律性發放廣泛性 2～3 Hz 慢波陣發
圖2
患者腦電圖
圖2
患者腦電圖
圖2
患者腦電圖
治療和隨訪 根據 Bien 等在 2005 年提出的診斷標準[2]，考慮患兒為 RE。在完善術前評估后，患兒于 2019-1-3 行左側大腦半球切除術（左側半球離斷術）。術后組織病理學分析顯示：部分區大腦皮層層次紊亂，神經元變性，部分區大腦皮層內和小血管周圍可見較多淋巴細胞浸潤；神經元減少伴神經膠質細胞增生；提示 FCDIIId 型，海馬硬化。患兒術后規律門診隨訪，AEDs 逐漸減量中，隨訪 1 年 6 個月無癲癇發作。
討論 RE 是一種罕見的以單側大腦半球進行性萎縮、難治性局灶性癲癇發作和進展性神經和認知功能缺陷為特征的癲癇綜合征，在 1958 年由 Theodore Rasmussen 首次報道。RE 多在兒童期起病，據報道在 16 歲以下兒童中，年發病率為 0.18/10 萬[3]。
由于患者腦組織內出現的淋巴細胞浸潤和小膠質細胞結節等免疫反應，至今為止，RE 被認為是一種免疫介導的疾病，但是確切的病理生理機制和環境因素的作用仍然沒有完全闡明。本病可能與病毒感染有關，但究竟是哪種病毒引起的至今尚無定論，并且到目前為止并沒有確鑿的證據證明病毒感染是引起 RE 的病因[4]。此外，有研究表明谷氨酸受體 3 自身抗體和 T 淋巴細胞可能與 RE 發病機制有關[5]。
RE 最常見的癲癇發作類型是局灶性運動性發作，常常會表現為持續性局灶性癲癇。而且對于同一患者，癲癇發作形式可以是多種多樣的，到目前為止，臨床中報道的包括有不伴意識障礙的局灶性運動性發作、伴有意識障礙的局灶性運動性發作、局灶性運動性發作繼發全面強直陣攣發作、軀體感覺性發作、自動癥、全面性強直發作[6]、成串局灶性痙攣發作[7]等，多數患兒會出現持續性局灶性癲癇。這些多種多樣的發作中，不典型的癲癇發作如全面性發作對本病的早期診斷與識別造成了一定的困難。本例患兒存在多種發作形式，包括伴有意識障礙的局灶性運動性發作、繼發全面強直陣攣發作、全面性肌陣攣發作。值得注意的是，AEDs 對 RE 患兒的癲癇發作效果不佳，常常出現藥物難治性癲癇。病情進展的過程中，患兒逐漸出現進行性偏癱，偏盲，認知障礙，若大腦語言優勢半球受到影響，則表現為失語。臨床監測疾病進展時，輕偏癱是最有用的指標，因輕偏癱連貫的存在于病程中[8]。 本例患兒在起病 9 個月余時，出現右側肢體輕偏癱，提示運動功能進行性障礙。
EEG 表現通常是非特異性的，可以具有一些提示性特征，例如中央和顳區導聯多形性 δ 波，或者單側大腦半球異常背景、睡眠紡錘波、局灶性慢波，以及多灶性發作性放電等[8]。RE 的早期神經影像學上的表現通常不顯著，這對于診斷造成困難，因此，在病程中患兒若出現進行性認知障礙、偏側肢體運動功能異常，就需要密切隨訪頭部影像學的變化，盡早發現可能出現的一側大腦半球的進行性萎縮。本例患兒的病程早期 EEG 提示有左側背景異常及慢波，頭顱 MRI 提示左側腦室擴大、腦溝明顯。隨著病情進展，患兒 EEG 出現一側慢波增多以及多灶放電及頭部 MRI 提示腦萎縮進一步加重。
Bien 等提出的診斷標準包括兩部分。A 部分：① 局灶性癲癇（有或無局灶性持續性癲癇）和一側皮層損傷；② EEG 示一側腦半球慢波伴或不伴癇樣放電；③ MRI 示一側半球灶性皮質萎縮伴至少下列之一：灰質或白質 T2/FLAIR 高信號，同側尾狀核頭高信號或萎縮。B 部分：① 持續性局灶性癲癇或進行性一側皮層損害；② MRI 示進行性一側半球灶性萎縮；③ 組織病理學檢查提示腦組織 T 細胞和小膠質細胞浸潤，若腦組織中出現較多的巨噬細胞、B 細胞或漿細胞或病毒包涵體則可排除 Rasmussen 腦炎。若具備 A 部分 3 項指標或 B 部分 2 項指標，即可診斷。若不能進行腦組織檢查，可行釓強化 MRI 和頭部斷層掃描（CT）檢查，來證明缺乏釓的增高和鈣化，以排除其他可引起偏癱的疾病[2, 8]。本例患兒幼兒期起病，病程中存在多種發作類型的藥物難治性癲癇，EEG 提示左側半球慢波及多灶性放電，頭部 MRI 進行性左側腦萎縮，故考慮 RE。
RE 治療的主要目標是減少癲癇發作和阻止進一步的神經功能損傷。到目前為止，僅依靠 AEDs 無法使 RE 患者的癲癇發作完全停止，尤其是持續性局灶性癲癇。頻繁的癲癇發作可能對大腦認知功能造成影響，以及因此帶來的癲癇性腦病可能對另一側正常的大腦造成影響。對于 RE 可能存在的自身免疫過程，皮質類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、他克莫司、利妥昔單抗、環磷酰胺等都被嘗試用于 RE 的治療，這些藥物可能能夠減緩疾病的進展速度。目前為止，半球切除術是可以達到完全控制癲癇發作的治療方法[9, 10]。自 1938 年 McKenzie 首次使用以來，大腦半球切除術用于治療藥物難治性癲癇已近 80 年。但是術后可能造成的偏癱、手指精細運動異常或偏盲等功能障礙，患者通常需要積極的康復治療。一般來說，癲癇與手術治療的間隔時間越短，可能越有利于減少神經功能的下降[11]。本例患兒經臨床確診后盡快給予手術治療，隨訪至今，癲癇發作得到了完全控制，運動及認知功能未見惡化，并逐漸好轉。本患兒的術后病理提示同時存在局灶性皮質發育不良（FCD）及海馬硬化，考慮可能是 RE 造成神經發生和皮質紊亂，導致獲得性 FCD IIId[12]，即其他早年獲得的病損（如外傷、缺血損害、腦炎等）附近皮質分層異常。
綜上，我們介紹該例存在多種癲癇發作類型且合并 FCD IIId 的 RE 患兒。提示對于兒童期起病、癲癇發作以局灶性發作為主、且進行性出現認知異常、偏側運動障礙的患兒，需要動態監測 EEG 及頭部 MRI 變化[13]，以期盡早對 RE 做出診斷及治療。對于癲癇頻繁發作、神經功能快速惡化的患兒，需盡早進行手術治療，這有益于盡快控制癲癇并減少神經功能降低的程度。
