局灶性皮層發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）是常與癲癇相關的大腦局灶性皮層構層異常疾病，兒童和成人均可患病。最近，ILAE 專項工作小組就 FCD 的分類新標準達成共識以更好地詮釋其臨床病理特征。32 名專家重新評價現存癲癇數據庫中 FCD 患者的臨床電生理表現、影像學數據、手術切除標本的神經病理表現及術后預后。專項工作小組就 FCD 分類提出 3 個亞型。FCDⅠ 型指皮層神經元構層異常的單發病灶，可以是串珠樣小神經元垂直分布異常（FCDⅠa 型）或水平層次橫貫性丟失（FCDⅠb 型），累及單一或多個腦葉。FCDⅡ型除特征性皮層神經元構層異常之外，還出現異形神經元（FCDⅡa 型）并發現氣球樣細胞（FCDⅡb 型）。相對于舊分類標準，新分類標準最大的變動是引入 FCDⅢ型：FCD 合并海馬硬化（FCDⅢa 型），FCD 合并與癲癇相關的腫瘤（FCDⅢb 型），FCD 合并血管畸形（FCDⅢc 型），FCD 合并其他早期發生的外傷、卒中或腦炎所遺留的病灶（FCDⅢd 型）。新分類標準將為 FCD 患者臨床、影像、電生理特征、術后癲癇控制及其分子病理機制研究提供重要依據。
引用本文： IngmarBlümcke, MariaThom, EleonoraAronica, 李勁梅 譯, 慕潔 審. 局灶性皮層發育不良的臨床病理分類新標準—ILAE 診斷方法委員會協作組專家共識. 癲癇雜志, 2020, 6(6): 537-545. doi: 10.7507/2096-0247.20200088 復制
局灶性皮層發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）名詞首次由 Tay1or 等于 1971 年首先報道使用，10 例耐藥性癲癇患者的術后腦組織在鏡檢下呈現特征性改變；如皮層 結構紊亂，增大且形態怪異的神經元和氣球樣細胞（半數病例中發現）。之后，“ FCD”被廣泛用于診斷各種癲癇腦組織病理，包括皮層構層異常、細胞形態異常和白質異常等。隨著癲癇術前評估神經影像學技術的發展，癲癇術前評估中越來越多不太明顯的微小皮層病灶被發現并最終被確定為潛在的致病灶。因而，臨床醫生對術后的病理診斷期望值增高，病理醫生慣用的描述性診斷“非特異性的微小改變”或“在正常范圍內”受到質疑，因此，病理醫生應有理由充分、通用的客觀診斷標準。根據現有的相關文獻與經驗，國家抗癲癇聯盟（ILAE）專項工作小組的成員提出 FCD 新分類標準，期望能對 FCD 臨床病理診斷和科學研究有所助益，進而以提高對 FCD 臨床特征和發病機制的理韶。
1 局灶性皮質發育不良臨床及影像學特征
FCD 可發生于腦皮層的任何部位，發生部位累及范圍可大可小，多個腦葉可同時受累。FCDⅡ型較常見于顳葉外腦區，尤其是額葉。FCD 以癲癇為主要臨床表現，除非病灶累及范圍廣泛，否則患者不會出現嚴重的神經系統功能缺損癥狀。FCD 患者癲癇發作可出現于任何年齡段，但較常在幼兒時期開始發作且常耐藥。癲癇的發作類型與病灶部位相關，而Ⅰ型和Ⅱ型 FCD 患者癲癇發作頻率很高。FCD 患者也可出現精神行為異常，尤其是癲癇早發的患者，至于此現象是否與/和顳葉受累有相關性，仍是重要的研究課題。頭皮腦電圖（EEG）常常可見病灶所在腦區出現局灶性、節律性病樣波發放；最初的皮層電極（ECoG）及以后的其他腦內電極記錄均證實 FCD 組織，尤其是Ⅱ型具有其他皮層發育不良疾病所沒有的致病性質（如 FCDⅡ型患者病灶區即為致病灶，而其他類型皮層發育不良如 MCD 病灶與致病灶并不一致）。病灶與致病灶不一致也常見于 FCDⅠ型，可能與 FCDⅠ型鏡下精確診斷困難有關。
影像學檢查是 FCD 臨床診斷非常重要的一環。核磁共振成像（MRI）上局部皮層增厚或變蒲，灰白質交界模糊，T2 信號增強，呈放射狀線樣或倒圓錐樣 T2 高信號（Transmant1e 征），或局部腦萎縮都曾有報道。但這些影像學變化都不是 FCD 特征性改變，腦發育尚未成熟或髓鞘化未完成的腦組織亦可見類似局灶性或橫貫性 T2 高信號，這些信號為正常改變，如灰白質交界模糊在新生兒腦則為正常影像。既往研究顯示，FCD 舊分類標準（Palmini）中 FCD 同一亞型往往有不同的影像學表現，這與 FCD 定義不統一有關，而新分類標準對此作了改善，使影像學結果與組織學特征能更好統一，以更好地指導臨床。
2 局灶性皮質發育不良新分類標準
新標準和分類見表 1。
表1
FCD 各型的分類病理特征
2.1 FCDⅠ型
2.1.1 FCDⅠ型病理特征
皮層構層異常;可新皮層病灶由成熟神經元成熟過程中移行沿垂直方向（放射樣，radial）移行異常而產生串珠狀（microcolumn）排列（FCDⅠa），或是新皮層神經元水平層橫貫性（tangential 或 horizontal）丟失（FCDⅠb），或兩種病變同時具備（FCDⅠc）。常伴有第 5 層錐體神經元異位至白質而致灰白質交界模糊。
2.1.1.1 FCDⅠa 型
特征為常見第 3 層豐富的垂直串珠樣排列（microcolumn）。串珠樣排列定義如下：至少需 8 個以上神經元對齊排列，組織切面（厚度 4 μm）與皮層表面垂直，NeuN 染色，每個小神經元面積≤250 μm（圖 1）。串珠樣排列與新皮層正常發育期出現的神經元排列相似。串珠狀小神經元在皮層正常發育和非癲癇疾病腦標本中少見，后者常鄰近其他原發病灶區中且排列的神經元數目少，出現時灰白質交界因含異位神經元而較模糊。有時可見異常細胞，類似于分化不全的小神經元，或是在第 5 層外出現大錐體神經元。鏡下檢查頤極皮層時，因此處皮質顆粒細胞層（第 2、4 層）不明顯或全無，診斷 FCDⅠ亞型時要特別注意，不能誤認為不正常。
圖1
FCDⅠa 型 NeuN 染色
a. 皮層神經元垂直排列（×20）；b. 第 3 層小神經元串珠樣排列，排列神經元數目>8（×100）
2.1.1.2 FCDⅠb 型
新皮層的 6 個水平層次，除了第 1 層尚可辨認，其他水平層均構層異常而不能辨認分層（在非新皮層區判讀要格外小心）（圖 2）。有時僅常見第 2 層或第 4 層或兩層均受累。第 2 層細胞或全部丟失或僅存少量不成熟小錐體神經元，導致第 1、2 層之間與第 2、3 層之間分界不明；第 4 層細胞也可因神經元丟失而均導致分層困難；灰白質分界因富含神經元而較模糊。有時可見異常細胞，形態類似于分化不全的小神經元，在第 5 層外出現肥大錐體神經元，或是正常神經元樹突極向紊亂。
圖2
FCDⅠb 型 NeuN 染色
a. 皮層第 2 層神經元數量減少，第 4 層神經元缺失，神經元排列紊亂（×20）；b.（×40）
2.1.1.3 FCDⅠc 型
合并Ⅰa（新皮層神經元垂直排列）和Ⅰb（新皮層水平層次）病變，不合并其他病灶。還需明確 FCDⅠc 型是否與精神發育遲滯和/或多發性先天畸形相關。
2.1.2 FCDⅠ型臨床、電生理及影像學發現
最近的一項研究收集了納入 215 例單發或合并 海馬硬化或腫瘤的 FCD（舊分類標準），比較了臨床診斷為難治性癲癇的 FCD 連續病例，分析單發病灶與 FCD 合并海馬硬化（Hippocampa1sc1erosis，HS）或腫瘤患者的電生理、影像和術后預后情況，作者發現單發 FCD 占 31%，這類患者癲癇發作較頻繁，MRI 常陰性，常累及多個腦葉，術后癲癇控制效果也欠佳（達 Enge11 級者 46%）；反之，合并 HS 或腫瘤（常累及顳葉）的 FCD 患者，其臨床表型與沒有合并 FCD 的 HS 或腫瘤患者更一致。
單發 FCDⅠ型的術前 MRI 特征仍有待研究確認。B1umcke 等的一項研究分析了 18 例臨床表現為耐藥癲癇且累及多個腦葉的 FCDⅠ型患兒（平均年齡 7.6 歲）的 MRI 結果，發現病側腦半球發育異常的半球容積比非病側半球小，也與垂直排列的串珠樣小神經元的出現相關，提示單發 FCDⅠa 型單發病灶與存在嚴重的腦發育不全（和/或智障）相關。而應用其他影像學檢查技術，如彌散成像、基千體素分析法、精確測量灰白質分界清晰程度均可發現異常。高磁場 MRI、新的顯影劑和 18F-FDG-PET/MRI 比對分析可提高檢查敏感性和特異性。磁共振波譜成像，18F-FDCG-PET 或使用新的 PET 示蹤劑（如 11C-alphamethyltryptophan）均可發現此類皮層局灶性異常，但此類檢查異常的特異性仍有待研究確認。
2.2 FCDⅡ型
2.2.1 FCDⅡ型病理特征
FCDⅡ型同時具有皮層構層紊亂和異常形態神經元，包括 FCDⅡa 型（富含異形神經元，尤氣球樣細胞）和 FCDⅡb 型（異形神經元和氣球樣細胞并存）。FCDⅡ型一定有明顯的新皮層構層異常，只剩第 1 層尚可辨認，但是 FCDⅡ型沒有 FCDⅠ型中所見的某層消失或整個皮層變薄現象；FCDⅡ型皮質厚度可能正常，而灰白質交界不易區分。病灶附近常見異形神經元結節和異形神經元侵入第 1 層或白質中。
2.2.1.1 FCDⅡa 型
這一亞型的特征性病理改變是異形神經元，細胞體和核均明顯變大，皮層內細胞極性紊亂，尼氏染色質分布異常，胞漿神經絲蛋白（neurofi1ament）積聚。此亞型不含氣球樣細胞（必要時免疫組化確認)；FCDⅡ型病灶內與近旁的新皮層構層異常很明顯，但不能診斷為并存 FCDⅠ型。
Crome 與 Tay1or 等首次報道異形神經元，其特征如下：① 神經元胞體直徑明顯增大 16～ 43 μm 不等，較正常第 3 層正常錐體神經元胞體平均直徑（12 ～25 μm）明顯增大；② 神經元核直徑增大 15～28 μm 不等，較正常第 3 層錐體神經元核（10～18 μm）明顯增大；③ 尼氏體聚集并異常分布于細胞膜；④ 磷酸化（2F11 染色）和非磷酸化神經絲蛋白單位（SMI-32 染色）在神經元胞漿中積聚。異形神經元的細胞形態不能作為診斷 FCDⅡ型的依據，因為異形神經元可向錐體神經元或中間神經元方向分化時可出現類似形態細胞。異形神經元可以分布于整個皮層或位于白質內；FCDⅡa 型病灶與鄰近正常皮質的交界可明顯分辨或模糊，后者仍可在距離核心病灶較遠的區域見到異形神經元。FCDⅡ型可有多發性病灶，而每個病灶都有致病作用。HE 染色尤氣球樣細胞 (圖 3)。
圖3
FCDⅡa 型 NeuN 染色
a. 示皮層神經元排列紊亂，分層不清（×20）；b. （×40）；c. 分布于皮層中的異形神經元，胞體增大，細胞核明顯增大，形態怪異（×200）；d. 非磷酸化神經絲蛋白示陽性著色神經元（SMI×200）
2.2.1.2 FCDⅡb 型
這一亞型的病理特征是異形神經元和氣球樣細胞并存于病灶區，除了第 1 層之外的皮層構層異常，皮層下白質髓鞘成分減少；鄰近的異常皮層不能診斷為 FCDⅠ型。相似的病理表現可見 于 皮 層 結 節 性 硬 化 病（Tuberoussc1erosis comp1ex，TSC）的異常皮層或其他類型的皮層發育異常如半側巨腦回綜合征和/或腦裂畸形。
氣球樣細胞是指肥大的神經元胞體鏡下 HE 染色呈乳白色半透明、玻璃樣、嗜酸性和曙紅改變，缺乏尼氏體的胞漿（圖 4）。有時可見多核存在，小核之間彼此相連；氣球樣細胞可見于除分子層之外各皮層分層，也可見于白質；它們在病灶區聚集成片、或零星分布于鄰近看似“正常”的腦組織中。氣球樣細胞的胞漿見中間絲波形蛋白（vimentin）和巢蛋白（nestin）積聚；GFAP 和神經絲免疫組化染色程度不一，往往多變。極少數病例中氣球樣細胞會共同表達 GFAP 和神經絲蛋白，提示其來源于膠質和中間神經元的雙重分化，因此或可稱為中間型細胞（intermediate cells）；氣球樣細胞也可能表達 GFAP-dalta 亞型蛋白，或者其他干細胞來源的標記物，如 SOX2、CD133、beta-1 整合素，或癌胚抗原 CD34。根據 NIH 2000 年共識會議中，專家共識，認為氣球樣細胞和巨細胞（giantcells）兩者在形態上類似，有時 HE 染色中難以鑒別，因此在 FCD 新標準中，我們將 FCDⅡb 型所見的這類異常細胞統稱為氣球樣細胞。
圖4
FCDⅡb 型
a. 示氣球樣細胞，胞體增大，乳白色玻璃樣變（HE×200）；b. 示陽性著色的異形神經元（SIM-32 ×200）；c. 中間絲波形蛋白染色陽性的異形神經元，胞體增大，細胞形態怪異（vimentin×400）；d. 皮層神經元排列紊亂，分層不清，可見神經元異位至白質（NeuN×40）
FCDⅡa 和 FCDⅡb 的異形神經元鏡下沒有不同。Luxo1-Fast-B1ue 染色可見病灶皮層下白質中髓鞘成分常減少，但白質髓鞘成分減少原因至今不明，也不能因此區別 FCD 的各亞型。
2.2.2 FCDⅡ型臨床、電生理及影像學發現
臨床研究顯示，FCDⅡ型較 FCDⅠ型癲癇發作年 齡偏小，發作更頻繁，病程更短，當然這些臨床表現也可能受病灶范圍大小的影響。癲癇臨床表現也與年齡和病灶部位相關。FCDⅡb 型病灶區在癲癇發作間期可見病波發放，立體定向腦電圖（SEEG）常發現背景腦電活動消失，反復高幅高頻棘波發放，繼之高幅慢波，間或相對平坦腦電波。在非病波發放期可見反復爆發性低幅高頻振蕩，間或相對平坦腦電波。類似的腦波也可見于硬膜外或硬膜下（甚至頭皮上）電極記錄。在困倦時和慢波睡眠中，高頻棘波更加突出，不僅頻率加快，而且有向鄰近非病灶區傳播趨勢。快動眼睡眠期（REM），病理波明顯減少。
FCDⅡb 型影像學檢查常見皮層下白質髓鞘“減少、脫失或異”，使 T1 像上灰白質交界模糊和皮層貌似增厚。T2 和 T2-FLAIR 像可見皮層下白質異常高信號區，常呈一個底面朝向皮層或腦溝而尖朝向腦室的倒錐形，提示放射狀分布的膠質-神經元單元受累，稱為“transmant1e”征，常見于 FCDⅡb 型。T1、T2 像中上灰白質交界模糊比 FCDⅠ型更明顯。T2 像病灶區腦葉邊緣常很清晰；FCDⅡb 型 3D 重建圖像可見腦回曲面及腦溝內異常病灶。有時甚至局限性的蛛網膜下腔擴大也指向發病部位。相比之下，MRI 較難在 FCDⅡa 型中發現異常。
2.3 FCDⅢ型
2.3.1 FCDⅢ型病理特征
皮層構層異常（FCDⅠ型）和其它的主要病灶并存；FCDⅢ型隨主要病灶種類（海馬硬化、腫瘤、血管畸形和早期腦損傷遺留病灶）分為 4 個亞型。所謂“并存”是指二者鄰近或在同一腦葉；癲癇活動可能起源于 FCD 病變皮層。雖然 FCDⅢ型病因和病理機制不明，病變皮層很可能為主要病灶的繼發性改變，因此診斷時不應診斷為雙重病理。
2.3.1.1 FCDⅢa 型
除了海馬硬化外，顳葉新皮層構層紊亂或是第 5 層外出現肥大神經元。具有以下病理特征者均歸入 FCDⅢa 型：① HS 合并顳葉、杏仁核或內嗅皮層神經元丟失（第 2、4 層）（圖 5）或第 5 層外出現肥大錐體神經元（胞漿磷酸化神經絲蛋白積聚)；② HS 合并顳葉硬化；③ HS 合并顳葉硬化和皮層下深部白質出現異位神經元；④ HS 合并顳葉硬化和皮層下白質出現小豆狀異位（1entiform heterotopia）；⑤ HS 合并皮層下白質出現小豆狀異位。
圖5
FCDⅢa 型 NeuN 染色（×20）
a. 示顳葉皮質局灶性皮層發育不良，第 3、4 層神經元丟失，第 2 層神經元異常積聚呈條帶狀分布；b. 同一病例嚴重海馬硬化（Ⅰb 型），CA1，CA2，CA3 和 CA4 區神經元明顯丟失
以下病理特征并不屬于 FCDⅢa 型：① 顳葉內側硬化，僅海馬、杏仁核及內嗅皮質的神經元丟失；② HS 合并顳葉深部白質異位性神經元而尤其它異常；③ 異位（第 5 層異位，常為病理性致病灶）而尤其他結構異常；④ HS 合并顳葉出現另類主要病灶（腫瘤、FCDⅡa、FCDⅡb、血管畸形、膠質瘢痕或其他類型 MCD），可歸類為雙重病理。
顳葉硬化（Temporal lobe sclerosis，TLS）：10% 的 HS 患者手術切除的顳葉皮質中可見第 2 層條帶狀異常積聚的小顆粒神經元，稱為 TLS。TLS 可能源于皮質在第 2、3 層中出現嚴重的神經元丟失和膠質增生 (可 GFAP 染色確認陽性）和構層異常。HE 和 Luxol-Fast-Blue 染色可見水平排列發散的有髓軸突纖維束。40% HS/MTS 患者病變局限在頤極，而 20% 患者累及整個顳葉皮層。FCDⅢa 型患者 MRI 和病理表現常無相關性。
白質中微小豆狀異位神經元結節或異位神經元，HS 患者顳葉白質中有時可見 MRI 難以發現的微小豆狀結節樣聚集的異位神經元。源于投射神經元（projecting neuron）的神經元常沿灰白質交界呈放射狀異位分布和/或位于白質深部。這些異位性灰質必須和顳葉的屏狀核（claustrum）明確區分。有時可見散布于白質中的單一異位神經元，雖然常見，但其意義不明。
2.3.1.2 FCDⅢb 型
鄰近腫瘤的新皮層構層異常和/或出現異位性肥大神經元；異位病灶鄰近腫瘤，所合并的腫瘤常為與癲癇相關的慢性低級別腫瘤，如神經節細胞膠質瘤、胚胎發育不良神經上皮腫瘤（DNT 或 DNET）或其他，診斷時應明確構層異常非腫瘤侵犯所致（圖 6）。
圖6
FCDⅢb 型
a. 示顳葉葉皮質局灶性皮層發育不良，第 4、5、6 層神經元丟失（NeuN×20）；b. 同一病例胚胎發育不良神經上皮腫瘤，可見類少突膠質細胞增生，粘液湖及其中“ 漂浮 的神經元（HE×200）
2.3.1.3 FCDⅢc 型
鄰近血管畸形的新皮層構層異常（圖 7）和/或出現異位性肥大神經元；血管畸形包含異位發生在鄰近血管畸形如海綿狀血管瘤、動靜脈畸形、軟腦膜血管畸形瘤、局部毛細血管擴張、腦膜血管瘤病等。癲癇發生可能因受累皮層神經網絡異常。FCD 可能因腦溝內單一粗大的靜脈受壓形成。MRI 顯示靜脈血管瘤，但若懷疑血管瘤卻不能被病理檢查證實，所見的 FCD 只能診斷為 FCDⅠ型或Ⅱ型。
圖7
FCDⅢc 型
a. 示顳葉皮質局灶性皮層發育不良，神經元串珠狀排列，第 4 層神經元異常積聚呈條帶狀分布及神經元白質異位，可見軟腦膜血管瘤（NeuN×20）；b. 同一病例示軟腦膜血管瘤（HE×20）
2.3.1.4 FCDⅢd 型
新皮層構層異常和/或異位性肥大神經元合并各種幼年獲得性病灶，如腦外傷或圍產期腦梗死或腦出血遺留膠質瘢痕（圖 8）或炎癥（Rasmussen 腦炎、邊緣葉腦炎，或細菌型或病毒性血管源性感染）遺留病灶。
圖8
FCDⅢd 型
a. 示鄰近穎葉皮質局灶性皮層發育不良，神經元串珠狀垂直排列及神經元白質異位（NeuN×20）；b. 同一病病灶示膠質瘢痕組織，核心區域細胞丟失，神經氈空窗樣變，周圍可見巨噬細胞及淋巴細胞團狀分布，膠質細胞增生（HE×20）
FCDⅢ型合并病灶病理未經證實合并其他病灶［FCDⅢ（NOS） 型］如果臨床懷疑有主要病灶的癲癇患者接受病灶切除術后，病理檢查全部組織卻只發現 FCDⅠ型而無其它病灶，或因故無法作徹底病灶切除，可診斷為 FCDⅢ（NOS）型。
2.3.2 FCDⅢ型臨床、電生理及影像學發現
FCDⅢa 型患者的臨床及電生理特征尚尤詳盡研究；既往研究報道此類患者發作期和發作間期病樣放電常源于多個導聯；一項研究發現 FCDⅠ型合并 HS 患者（舊分類標準）的癲癇發作約 40% 起源于海馬及杏仁核，35%起源于顳葉皮質，22% 二者均受累，而 2% 起源于其他區域，顯示異常顳葉新皮層（FCDⅠ型）常為致病灶。
3 新分類標準特點、局限性及其他說明
新分類的主要特點是區分 FCDⅠ型單發病灶和 FCDⅢ型混合性病灶。這是目前最可靠的分類策略。例如我們強調 FCDⅢa 型顳葉皮層病變是繼發于 HS 的結果，而不是與 HS 無關的病灶（雙重病理），單純 HS 和 FCDⅢa 型臨床特征和術后預后無差別也支持這一觀點。皮層構層異常見于鄰近梗死灶、慢性腦炎、外傷或血管異常的皮層區域，提示其為繼發性病變，有別于原發性的皮層發育不良如多小腦回、巨腦回、尤腦回、神經元異位結節或皮層結節。因此，我們建議原發性的皮層發育不良不應歸入 FCDⅢ型之中。
FCD 其病理機制并不清楚，新分類標準可操作性還需要在臨床進行檢驗，如標本不完整或標本為非主要病變區，診斷也難以確定。建議如不能明確診斷時，應作描述性診斷，而不推薦使用“可能 FCD”的或“ 可疑似的 FCD”的診斷術語。
致謝 德國埃朗根大學神經病理科 Dr.Ro1and.Coras 所提供圖片。
局灶性皮層發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）名詞首次由 Tay1or 等于 1971 年首先報道使用，10 例耐藥性癲癇患者的術后腦組織在鏡檢下呈現特征性改變；如皮層 結構紊亂，增大且形態怪異的神經元和氣球樣細胞（半數病例中發現）。之后，“ FCD”被廣泛用于診斷各種癲癇腦組織病理，包括皮層構層異常、細胞形態異常和白質異常等。隨著癲癇術前評估神經影像學技術的發展，癲癇術前評估中越來越多不太明顯的微小皮層病灶被發現并最終被確定為潛在的致病灶。因而，臨床醫生對術后的病理診斷期望值增高，病理醫生慣用的描述性診斷“非特異性的微小改變”或“在正常范圍內”受到質疑，因此，病理醫生應有理由充分、通用的客觀診斷標準。根據現有的相關文獻與經驗，國家抗癲癇聯盟（ILAE）專項工作小組的成員提出 FCD 新分類標準，期望能對 FCD 臨床病理診斷和科學研究有所助益，進而以提高對 FCD 臨床特征和發病機制的理韶。
1 局灶性皮質發育不良臨床及影像學特征
FCD 可發生于腦皮層的任何部位，發生部位累及范圍可大可小，多個腦葉可同時受累。FCDⅡ型較常見于顳葉外腦區，尤其是額葉。FCD 以癲癇為主要臨床表現，除非病灶累及范圍廣泛，否則患者不會出現嚴重的神經系統功能缺損癥狀。FCD 患者癲癇發作可出現于任何年齡段，但較常在幼兒時期開始發作且常耐藥。癲癇的發作類型與病灶部位相關，而Ⅰ型和Ⅱ型 FCD 患者癲癇發作頻率很高。FCD 患者也可出現精神行為異常，尤其是癲癇早發的患者，至于此現象是否與/和顳葉受累有相關性，仍是重要的研究課題。頭皮腦電圖（EEG）常常可見病灶所在腦區出現局灶性、節律性病樣波發放；最初的皮層電極（ECoG）及以后的其他腦內電極記錄均證實 FCD 組織，尤其是Ⅱ型具有其他皮層發育不良疾病所沒有的致病性質（如 FCDⅡ型患者病灶區即為致病灶，而其他類型皮層發育不良如 MCD 病灶與致病灶并不一致）。病灶與致病灶不一致也常見于 FCDⅠ型，可能與 FCDⅠ型鏡下精確診斷困難有關。
影像學檢查是 FCD 臨床診斷非常重要的一環。核磁共振成像（MRI）上局部皮層增厚或變蒲，灰白質交界模糊，T2 信號增強，呈放射狀線樣或倒圓錐樣 T2 高信號（Transmant1e 征），或局部腦萎縮都曾有報道。但這些影像學變化都不是 FCD 特征性改變，腦發育尚未成熟或髓鞘化未完成的腦組織亦可見類似局灶性或橫貫性 T2 高信號，這些信號為正常改變，如灰白質交界模糊在新生兒腦則為正常影像。既往研究顯示，FCD 舊分類標準（Palmini）中 FCD 同一亞型往往有不同的影像學表現，這與 FCD 定義不統一有關，而新分類標準對此作了改善，使影像學結果與組織學特征能更好統一，以更好地指導臨床。
2 局灶性皮質發育不良新分類標準
新標準和分類見表 1。
表1
FCD 各型的分類病理特征
2.1 FCDⅠ型
2.1.1 FCDⅠ型病理特征
皮層構層異常;可新皮層病灶由成熟神經元成熟過程中移行沿垂直方向（放射樣，radial）移行異常而產生串珠狀（microcolumn）排列（FCDⅠa），或是新皮層神經元水平層橫貫性（tangential 或 horizontal）丟失（FCDⅠb），或兩種病變同時具備（FCDⅠc）。常伴有第 5 層錐體神經元異位至白質而致灰白質交界模糊。
2.1.1.1 FCDⅠa 型
特征為常見第 3 層豐富的垂直串珠樣排列（microcolumn）。串珠樣排列定義如下：至少需 8 個以上神經元對齊排列，組織切面（厚度 4 μm）與皮層表面垂直，NeuN 染色，每個小神經元面積≤250 μm（圖 1）。串珠樣排列與新皮層正常發育期出現的神經元排列相似。串珠狀小神經元在皮層正常發育和非癲癇疾病腦標本中少見，后者常鄰近其他原發病灶區中且排列的神經元數目少，出現時灰白質交界因含異位神經元而較模糊。有時可見異常細胞，類似于分化不全的小神經元，或是在第 5 層外出現大錐體神經元。鏡下檢查頤極皮層時，因此處皮質顆粒細胞層（第 2、4 層）不明顯或全無，診斷 FCDⅠ亞型時要特別注意，不能誤認為不正常。
圖1
FCDⅠa 型 NeuN 染色
a. 皮層神經元垂直排列（×20）；b. 第 3 層小神經元串珠樣排列，排列神經元數目>8（×100）
2.1.1.2 FCDⅠb 型
新皮層的 6 個水平層次，除了第 1 層尚可辨認，其他水平層均構層異常而不能辨認分層（在非新皮層區判讀要格外小心）（圖 2）。有時僅常見第 2 層或第 4 層或兩層均受累。第 2 層細胞或全部丟失或僅存少量不成熟小錐體神經元，導致第 1、2 層之間與第 2、3 層之間分界不明；第 4 層細胞也可因神經元丟失而均導致分層困難；灰白質分界因富含神經元而較模糊。有時可見異常細胞，形態類似于分化不全的小神經元，在第 5 層外出現肥大錐體神經元，或是正常神經元樹突極向紊亂。
圖2
FCDⅠb 型 NeuN 染色
a. 皮層第 2 層神經元數量減少，第 4 層神經元缺失，神經元排列紊亂（×20）；b.（×40）
2.1.1.3 FCDⅠc 型
合并Ⅰa（新皮層神經元垂直排列）和Ⅰb（新皮層水平層次）病變，不合并其他病灶。還需明確 FCDⅠc 型是否與精神發育遲滯和/或多發性先天畸形相關。
2.1.2 FCDⅠ型臨床、電生理及影像學發現
最近的一項研究收集了納入 215 例單發或合并 海馬硬化或腫瘤的 FCD（舊分類標準），比較了臨床診斷為難治性癲癇的 FCD 連續病例，分析單發病灶與 FCD 合并海馬硬化（Hippocampa1sc1erosis，HS）或腫瘤患者的電生理、影像和術后預后情況，作者發現單發 FCD 占 31%，這類患者癲癇發作較頻繁，MRI 常陰性，常累及多個腦葉，術后癲癇控制效果也欠佳（達 Enge11 級者 46%）；反之，合并 HS 或腫瘤（常累及顳葉）的 FCD 患者，其臨床表型與沒有合并 FCD 的 HS 或腫瘤患者更一致。
單發 FCDⅠ型的術前 MRI 特征仍有待研究確認。B1umcke 等的一項研究分析了 18 例臨床表現為耐藥癲癇且累及多個腦葉的 FCDⅠ型患兒（平均年齡 7.6 歲）的 MRI 結果，發現病側腦半球發育異常的半球容積比非病側半球小，也與垂直排列的串珠樣小神經元的出現相關，提示單發 FCDⅠa 型單發病灶與存在嚴重的腦發育不全（和/或智障）相關。而應用其他影像學檢查技術，如彌散成像、基千體素分析法、精確測量灰白質分界清晰程度均可發現異常。高磁場 MRI、新的顯影劑和 18F-FDG-PET/MRI 比對分析可提高檢查敏感性和特異性。磁共振波譜成像，18F-FDCG-PET 或使用新的 PET 示蹤劑（如 11C-alphamethyltryptophan）均可發現此類皮層局灶性異常，但此類檢查異常的特異性仍有待研究確認。
2.2 FCDⅡ型
2.2.1 FCDⅡ型病理特征
FCDⅡ型同時具有皮層構層紊亂和異常形態神經元，包括 FCDⅡa 型（富含異形神經元，尤氣球樣細胞）和 FCDⅡb 型（異形神經元和氣球樣細胞并存）。FCDⅡ型一定有明顯的新皮層構層異常，只剩第 1 層尚可辨認，但是 FCDⅡ型沒有 FCDⅠ型中所見的某層消失或整個皮層變薄現象；FCDⅡ型皮質厚度可能正常，而灰白質交界不易區分。病灶附近常見異形神經元結節和異形神經元侵入第 1 層或白質中。
2.2.1.1 FCDⅡa 型
這一亞型的特征性病理改變是異形神經元，細胞體和核均明顯變大，皮層內細胞極性紊亂，尼氏染色質分布異常，胞漿神經絲蛋白（neurofi1ament）積聚。此亞型不含氣球樣細胞（必要時免疫組化確認)；FCDⅡ型病灶內與近旁的新皮層構層異常很明顯，但不能診斷為并存 FCDⅠ型。
Crome 與 Tay1or 等首次報道異形神經元，其特征如下：① 神經元胞體直徑明顯增大 16～ 43 μm 不等，較正常第 3 層正常錐體神經元胞體平均直徑（12 ～25 μm）明顯增大；② 神經元核直徑增大 15～28 μm 不等，較正常第 3 層錐體神經元核（10～18 μm）明顯增大；③ 尼氏體聚集并異常分布于細胞膜；④ 磷酸化（2F11 染色）和非磷酸化神經絲蛋白單位（SMI-32 染色）在神經元胞漿中積聚。異形神經元的細胞形態不能作為診斷 FCDⅡ型的依據，因為異形神經元可向錐體神經元或中間神經元方向分化時可出現類似形態細胞。異形神經元可以分布于整個皮層或位于白質內；FCDⅡa 型病灶與鄰近正常皮質的交界可明顯分辨或模糊，后者仍可在距離核心病灶較遠的區域見到異形神經元。FCDⅡ型可有多發性病灶，而每個病灶都有致病作用。HE 染色尤氣球樣細胞 (圖 3)。
圖3
FCDⅡa 型 NeuN 染色
a. 示皮層神經元排列紊亂，分層不清（×20）；b. （×40）；c. 分布于皮層中的異形神經元，胞體增大，細胞核明顯增大，形態怪異（×200）；d. 非磷酸化神經絲蛋白示陽性著色神經元（SMI×200）
2.2.1.2 FCDⅡb 型
這一亞型的病理特征是異形神經元和氣球樣細胞并存于病灶區，除了第 1 層之外的皮層構層異常，皮層下白質髓鞘成分減少；鄰近的異常皮層不能診斷為 FCDⅠ型。相似的病理表現可見 于 皮 層 結 節 性 硬 化 病（Tuberoussc1erosis comp1ex，TSC）的異常皮層或其他類型的皮層發育異常如半側巨腦回綜合征和/或腦裂畸形。
氣球樣細胞是指肥大的神經元胞體鏡下 HE 染色呈乳白色半透明、玻璃樣、嗜酸性和曙紅改變，缺乏尼氏體的胞漿（圖 4）。有時可見多核存在，小核之間彼此相連；氣球樣細胞可見于除分子層之外各皮層分層，也可見于白質；它們在病灶區聚集成片、或零星分布于鄰近看似“正常”的腦組織中。氣球樣細胞的胞漿見中間絲波形蛋白（vimentin）和巢蛋白（nestin）積聚；GFAP 和神經絲免疫組化染色程度不一，往往多變。極少數病例中氣球樣細胞會共同表達 GFAP 和神經絲蛋白，提示其來源于膠質和中間神經元的雙重分化，因此或可稱為中間型細胞（intermediate cells）；氣球樣細胞也可能表達 GFAP-dalta 亞型蛋白，或者其他干細胞來源的標記物，如 SOX2、CD133、beta-1 整合素，或癌胚抗原 CD34。根據 NIH 2000 年共識會議中，專家共識，認為氣球樣細胞和巨細胞（giantcells）兩者在形態上類似，有時 HE 染色中難以鑒別，因此在 FCD 新標準中，我們將 FCDⅡb 型所見的這類異常細胞統稱為氣球樣細胞。
圖4
FCDⅡb 型
a. 示氣球樣細胞，胞體增大，乳白色玻璃樣變（HE×200）；b. 示陽性著色的異形神經元（SIM-32 ×200）；c. 中間絲波形蛋白染色陽性的異形神經元，胞體增大，細胞形態怪異（vimentin×400）；d. 皮層神經元排列紊亂，分層不清，可見神經元異位至白質（NeuN×40）
FCDⅡa 和 FCDⅡb 的異形神經元鏡下沒有不同。Luxo1-Fast-B1ue 染色可見病灶皮層下白質中髓鞘成分常減少，但白質髓鞘成分減少原因至今不明，也不能因此區別 FCD 的各亞型。
2.2.2 FCDⅡ型臨床、電生理及影像學發現
臨床研究顯示，FCDⅡ型較 FCDⅠ型癲癇發作年 齡偏小，發作更頻繁，病程更短，當然這些臨床表現也可能受病灶范圍大小的影響。癲癇臨床表現也與年齡和病灶部位相關。FCDⅡb 型病灶區在癲癇發作間期可見病波發放，立體定向腦電圖（SEEG）常發現背景腦電活動消失，反復高幅高頻棘波發放，繼之高幅慢波，間或相對平坦腦電波。在非病波發放期可見反復爆發性低幅高頻振蕩，間或相對平坦腦電波。類似的腦波也可見于硬膜外或硬膜下（甚至頭皮上）電極記錄。在困倦時和慢波睡眠中，高頻棘波更加突出，不僅頻率加快，而且有向鄰近非病灶區傳播趨勢。快動眼睡眠期（REM），病理波明顯減少。
FCDⅡb 型影像學檢查常見皮層下白質髓鞘“減少、脫失或異”，使 T1 像上灰白質交界模糊和皮層貌似增厚。T2 和 T2-FLAIR 像可見皮層下白質異常高信號區，常呈一個底面朝向皮層或腦溝而尖朝向腦室的倒錐形，提示放射狀分布的膠質-神經元單元受累，稱為“transmant1e”征，常見于 FCDⅡb 型。T1、T2 像中上灰白質交界模糊比 FCDⅠ型更明顯。T2 像病灶區腦葉邊緣常很清晰；FCDⅡb 型 3D 重建圖像可見腦回曲面及腦溝內異常病灶。有時甚至局限性的蛛網膜下腔擴大也指向發病部位。相比之下，MRI 較難在 FCDⅡa 型中發現異常。
2.3 FCDⅢ型
2.3.1 FCDⅢ型病理特征
皮層構層異常（FCDⅠ型）和其它的主要病灶并存；FCDⅢ型隨主要病灶種類（海馬硬化、腫瘤、血管畸形和早期腦損傷遺留病灶）分為 4 個亞型。所謂“并存”是指二者鄰近或在同一腦葉；癲癇活動可能起源于 FCD 病變皮層。雖然 FCDⅢ型病因和病理機制不明，病變皮層很可能為主要病灶的繼發性改變，因此診斷時不應診斷為雙重病理。
2.3.1.1 FCDⅢa 型
除了海馬硬化外，顳葉新皮層構層紊亂或是第 5 層外出現肥大神經元。具有以下病理特征者均歸入 FCDⅢa 型：① HS 合并顳葉、杏仁核或內嗅皮層神經元丟失（第 2、4 層）（圖 5）或第 5 層外出現肥大錐體神經元（胞漿磷酸化神經絲蛋白積聚)；② HS 合并顳葉硬化；③ HS 合并顳葉硬化和皮層下深部白質出現異位神經元；④ HS 合并顳葉硬化和皮層下白質出現小豆狀異位（1entiform heterotopia）；⑤ HS 合并皮層下白質出現小豆狀異位。
圖5
FCDⅢa 型 NeuN 染色（×20）
a. 示顳葉皮質局灶性皮層發育不良，第 3、4 層神經元丟失，第 2 層神經元異常積聚呈條帶狀分布；b. 同一病例嚴重海馬硬化（Ⅰb 型），CA1，CA2，CA3 和 CA4 區神經元明顯丟失
以下病理特征并不屬于 FCDⅢa 型：① 顳葉內側硬化，僅海馬、杏仁核及內嗅皮質的神經元丟失；② HS 合并顳葉深部白質異位性神經元而尤其它異常；③ 異位（第 5 層異位，常為病理性致病灶）而尤其他結構異常；④ HS 合并顳葉出現另類主要病灶（腫瘤、FCDⅡa、FCDⅡb、血管畸形、膠質瘢痕或其他類型 MCD），可歸類為雙重病理。
顳葉硬化（Temporal lobe sclerosis，TLS）：10% 的 HS 患者手術切除的顳葉皮質中可見第 2 層條帶狀異常積聚的小顆粒神經元，稱為 TLS。TLS 可能源于皮質在第 2、3 層中出現嚴重的神經元丟失和膠質增生 (可 GFAP 染色確認陽性）和構層異常。HE 和 Luxol-Fast-Blue 染色可見水平排列發散的有髓軸突纖維束。40% HS/MTS 患者病變局限在頤極，而 20% 患者累及整個顳葉皮層。FCDⅢa 型患者 MRI 和病理表現常無相關性。
白質中微小豆狀異位神經元結節或異位神經元，HS 患者顳葉白質中有時可見 MRI 難以發現的微小豆狀結節樣聚集的異位神經元。源于投射神經元（projecting neuron）的神經元常沿灰白質交界呈放射狀異位分布和/或位于白質深部。這些異位性灰質必須和顳葉的屏狀核（claustrum）明確區分。有時可見散布于白質中的單一異位神經元，雖然常見，但其意義不明。
2.3.1.2 FCDⅢb 型
鄰近腫瘤的新皮層構層異常和/或出現異位性肥大神經元；異位病灶鄰近腫瘤，所合并的腫瘤常為與癲癇相關的慢性低級別腫瘤，如神經節細胞膠質瘤、胚胎發育不良神經上皮腫瘤（DNT 或 DNET）或其他，診斷時應明確構層異常非腫瘤侵犯所致（圖 6）。
圖6
FCDⅢb 型
a. 示顳葉葉皮質局灶性皮層發育不良，第 4、5、6 層神經元丟失（NeuN×20）；b. 同一病例胚胎發育不良神經上皮腫瘤，可見類少突膠質細胞增生，粘液湖及其中“ 漂浮 的神經元（HE×200）
2.3.1.3 FCDⅢc 型
鄰近血管畸形的新皮層構層異常（圖 7）和/或出現異位性肥大神經元；血管畸形包含異位發生在鄰近血管畸形如海綿狀血管瘤、動靜脈畸形、軟腦膜血管畸形瘤、局部毛細血管擴張、腦膜血管瘤病等。癲癇發生可能因受累皮層神經網絡異常。FCD 可能因腦溝內單一粗大的靜脈受壓形成。MRI 顯示靜脈血管瘤，但若懷疑血管瘤卻不能被病理檢查證實，所見的 FCD 只能診斷為 FCDⅠ型或Ⅱ型。
圖7
FCDⅢc 型
a. 示顳葉皮質局灶性皮層發育不良，神經元串珠狀排列，第 4 層神經元異常積聚呈條帶狀分布及神經元白質異位，可見軟腦膜血管瘤（NeuN×20）；b. 同一病例示軟腦膜血管瘤（HE×20）
2.3.1.4 FCDⅢd 型
新皮層構層異常和/或異位性肥大神經元合并各種幼年獲得性病灶，如腦外傷或圍產期腦梗死或腦出血遺留膠質瘢痕（圖 8）或炎癥（Rasmussen 腦炎、邊緣葉腦炎，或細菌型或病毒性血管源性感染）遺留病灶。
圖8
FCDⅢd 型
a. 示鄰近穎葉皮質局灶性皮層發育不良，神經元串珠狀垂直排列及神經元白質異位（NeuN×20）；b. 同一病病灶示膠質瘢痕組織，核心區域細胞丟失，神經氈空窗樣變，周圍可見巨噬細胞及淋巴細胞團狀分布，膠質細胞增生（HE×20）
FCDⅢ型合并病灶病理未經證實合并其他病灶［FCDⅢ（NOS） 型］如果臨床懷疑有主要病灶的癲癇患者接受病灶切除術后，病理檢查全部組織卻只發現 FCDⅠ型而無其它病灶，或因故無法作徹底病灶切除，可診斷為 FCDⅢ（NOS）型。
2.3.2 FCDⅢ型臨床、電生理及影像學發現
FCDⅢa 型患者的臨床及電生理特征尚尤詳盡研究；既往研究報道此類患者發作期和發作間期病樣放電常源于多個導聯；一項研究發現 FCDⅠ型合并 HS 患者（舊分類標準）的癲癇發作約 40% 起源于海馬及杏仁核，35%起源于顳葉皮質，22% 二者均受累，而 2% 起源于其他區域，顯示異常顳葉新皮層（FCDⅠ型）常為致病灶。
3 新分類標準特點、局限性及其他說明
新分類的主要特點是區分 FCDⅠ型單發病灶和 FCDⅢ型混合性病灶。這是目前最可靠的分類策略。例如我們強調 FCDⅢa 型顳葉皮層病變是繼發于 HS 的結果，而不是與 HS 無關的病灶（雙重病理），單純 HS 和 FCDⅢa 型臨床特征和術后預后無差別也支持這一觀點。皮層構層異常見于鄰近梗死灶、慢性腦炎、外傷或血管異常的皮層區域，提示其為繼發性病變，有別于原發性的皮層發育不良如多小腦回、巨腦回、尤腦回、神經元異位結節或皮層結節。因此，我們建議原發性的皮層發育不良不應歸入 FCDⅢ型之中。
FCD 其病理機制并不清楚，新分類標準可操作性還需要在臨床進行檢驗，如標本不完整或標本為非主要病變區，診斷也難以確定。建議如不能明確診斷時，應作描述性診斷，而不推薦使用“可能 FCD”的或“ 可疑似的 FCD”的診斷術語。
致謝 德國埃朗根大學神經病理科 Dr.Ro1and.Coras 所提供圖片。
