描述兒童癲癇的長期預后，尤其側重于癲癇發作緩解、復發、藥物治療、相關神經系統功能障礙、死亡率和死亡原因。針對 1962 年—1964 年間基于人群總數為 195 例癲癇發作兒童隊列的一項前瞻性縱向研究。數據均通過醫療記錄和調查問卷收集。來自最初隊列 94% 的隨訪數據顯示，無智力或神經功能障礙的患兒，無癲癇發作的長期預后最好。這些患兒發病較晚，癲癇發作的持續時間較短，且通常不使用藥物。他們中僅少數曾復發。全面性而非局灶性癲癇，通常較少復發，持續用藥更短。 “真正發病”組，即在 1962 年—1964 年間納入的發病患兒，無癲癇發作的長期預后最好，90% 在 50 年后癲癇無發作。盡管該組中僅 10% 在隨訪時仍有發作，但 22% 仍使用抗驚厥藥物，且常使用傳統藥物—苯巴比妥或苯妥英鈉作為抗癲癇藥物之一。整個組的標準化死亡率（Standardized mortality ratio，SMR）為 2.61，且在有無其他神經系統缺陷的患者之間無差異。年輕的死亡患者部分有神經系統損傷，部分死于癲癇相關的情況，而年齡較大的患者死亡通常由非癲癇相關疾病導致。發病組中無患者死于癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）。我們 12 年的隨訪和以往的報道相比，兒童癲癇患者的 50 年長期隨訪總體顯示出更好的癲癇無發作結局。文章報道了癲癇發作較低的復發率，癲癇發作的緩解并不意味著藥物治療的終止，SUDEP 相關的死亡率也低于以往的報道。
引用本文： BrorsonLars-Olov, ErikssonMats, BlombergKarin, 覃英杰 譯, 慕潔 審. 兒童癲癇的 50 年隨訪研究：醫療結局、發病率和藥物治療. 癲癇雜志, 2020, 6(6): 528-536. doi: 10.7507/2096-0247.20200087 復制
在 1960 年代初期，人們不僅對兒童癲癇的患病率和發病率了解有限，對其整個壽命中持續發作的預后和社會適應情況的了解也較少。因此，我們在 1962 年發起了一項流行病學研究，以鑒定瑞典烏普薩拉所有 21 歲以下患有癲癇的兒童和青少年，并描述他們的神經、社會和心理狀況。這些患兒中的大多數都由兒童神經科醫師治療并且經常隨訪。最初的隊列由 1962 年—1964 年間 195 例有癲癇發作的兒童和青少年組成，他們在第二次無誘因發作后確診為癲癇。我們曾報道 19 歲以下兒童的兒童癲癇年發病率為 50/100 000，活動性癲癇的患病率是 3.5/1 000。芬蘭在 1973 年的一項研究中也發現了類似的結果。我們對兒童癲癇患者的身體、社會、神經和心理學評估以及癲癇發作類型分類。在發病組中，腦性癱瘓（Cerebral palsy，CP）占 10%、智力低下（Intellectual disability，ID）占 12%。這與 Beghi 等的報道一致，他們發現約 20% 癲癇患兒伴有 ID。
在一項為期 12 年的隨訪研究中，有 6% 的患兒死亡，而癲癇發作的長期緩解率為 64%。伴神經缺陷、頻繁發作和多種類型的癲癇發作是發作緩解的不良預后因素。隨訪時，盡管僅 38% 被歸類為活動性癲癇，但仍有 60% 在服用抗癲癇藥物（AEDs）。
本研究是該隊列 50 年后的后續研究，共通過兩篇文章介紹。第一篇文章的目的是在基于人群、非選擇性的罹患癲癇的兒童隊列中調查癲癇緩解、用藥和死亡率的長期預后。第二篇文章，我們將介紹他們的社會適應水平。
1 方法
1.1 試驗設計
這項研究是 1962 年—1964 年間在瑞典烏普薩拉開展的一項針對兒童癲癇的前瞻性縱向研究的一部分，該研究旨在探討和描述兒童時期診斷癲癇的患者的終生經歷及其對日常生活的進一步影響。先前的報道分別于 1969 年和 1987 年發表。癲癇發作的緩解定義為 5 年無癲癇發作。由于很難找到有代表性的癲癇患兒隊列來描述兒童癲癇的自然病程，因此我們重點介紹 1962 年—1964 年間被診斷的“真正發病”組兒童（第 1 組）。他們在研究期間被診斷，是未經選擇的癲癇患兒隊列，因此密切反映了兒童癲癇的總體預后。為了研究經選擇的癲癇患兒組的不同，我們對“近期發病的患病組患兒”（第 2 組）和“發病較久的患病組患兒”（第 3 組）進行了研究。
第 2 組患者于 1959 年—1961 年被診斷癲癇，代表了近乎未選擇的癲癇患兒組。在該組中，部分患兒可能有我們不了解的病史，即短期患有易于治療的癲癇。第 3 組，對 1959 年之前診斷的患者，我們選擇了一組癲癇較嚴重、發病較早且在納入期間仍有癲癇發作的患兒。
目前僅一項基于人群的癲癇患兒的長期隨訪報道了新確診患兒長期預后。在其他研究中，存在著隨訪時間短，抑或是研究對象分組界限不充分或定義不明確等情況。
1.2 研究資料
研究人群包括 1962 年—1964 年 195 例瑞典烏普薩拉患有癲癇且有持續癲發作的患兒。除 1 例拒絕參加，其他均參加了早期患病率研究，而仍存活的患者也參加了 12 年后的隨訪研究（圖 1）。
圖1
1962 年—1964 年瑞典烏普薩拉被診斷為癲癇患兒的納入和隨訪流程圖
本研究中的整個患病人群分為 1962 年—1964 年癲癇起病組（第 1 組）、1959 年—1961 年起病組（第 2 組）和 1959 年之前診斷癲癇組（第 3 組）。
1.3 數據收集
本研究中的數據是根據較早收集和發布的數據以及病歷匯編而成。通過郵件向所有仍存活的受試者（除了 1 例已移民的患者）發送了調查問卷，其中含至多 2 條提醒信息。問卷是由研究小組根據文獻和我們先前的研究構建，包括人口統計學、社會生活相關的以及帶病（癲癇）生存有關的問題。對于已死亡的患者，使用醫療記錄和瑞典死亡原因登記簿查找死亡原因。
1.4 統計學分析
結果分別針對尚存活和已故的群體呈現。在統計分析時，分別提供了第 1、2、3 組的數據以及所有這些組之間的比較。此外，還按照上次研究中使用的分類將結果分為 4 組呈現：患癲癇和有平均智力組（Average intelligence，AI），有智力障礙（Intellectual disability，ID）但無神經系統異常組、有智力障礙和神經系統異常（Neurologic abnormalities，NA）組（ID+NA）、有 AI 和神經系統異常組（AI+NA）。根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）分類標準而不是癲癇發作類型進一步劃分了局灶性癲癇（Focal epilepsy，FE）和全面性癲癇（Generalized epilepsy，GE）。
對問卷和病歷收集的數據進行描述性和比較性統計分析，使用均值±標準差呈現數據。頻率以絕對數字和百分比表示。獨立樣本 t 檢驗用于比較各組之間的均值，χ2 檢驗用于比較組間分布的差異。為了與年齡匹配人群的預期死亡率進行比較，我們計算了標準死亡率（Standardized mortality ratio，SMR）。
1.5 醫學倫理學
這項研究遵守了《赫爾辛基宣言》中概述的倫理原則，并且獲得了烏普薩拉地區倫理審查委員會的研究許可（法規第 2014/426 號）。在受試者簽署知情同意之前，向受試者提供了有關該研究的書面信息，并獲得了從病歷中檢索數據的允許。所有受試者均可在無任何理由的情況下隨時拒絕繼續參加研究。
2 結果
原始研究組中有 48 例受試者（25%）死亡。在余下的 146 例患者中，無論是通過調查問卷或是與其聯系人聯系后，86 例完成了完整的調查問卷，52 例返回了部分答復。通過與病歷數據進行比較，對問卷結果進行補充。8 例受試者失訪，因此最終對 138 例幸存者（94%）的數據進行了分析（圖 1）。
2.1 存活組的描述
第 1 組的 AI 比例高于第 2、3 組。與其他組相比，第 1 組的男性更多。在所有組中，FE 患者比例相似，盡管我們無法對其中 10 例受試者進行癲癇分類。在神經功能或癲癇分類方面，組間無顯著差異（表 1）。
表1
納入隨訪時存活組患者的人口學和醫學數據
2.1.1 診斷時的年齡
受試者的平均年齡為 61.9 歲，被診斷癲癇的平均年齡為 6.1 歲。
在發病組中，平均診斷年齡為 8.3 歲（65% 為 11 歲之前），明顯高于第 2、3 組（6.1 vs. 3.4，P=0.001）。在第 2、3 組中，74% 和 97% 診斷分別在 11 歲之前。
第 1 組中的 AI 診斷年齡較晚，其發病年齡也與第 2、3 組有顯著差異。此外，第 1 組中的 FE（平均 9.2 歲）比第 2、3 組起病晚（平均 6.7 vs.3.0，P=0.001）。對于 GE 患者，差異相對不明顯（P=0.041）。
2.1.2 癲癇的病程
發病組的平均病程為 9.7 年，明顯短于第 2 組（20.0，P=0.012）和第 3 組（33.5，P<0.001）。AI 和 ID+NA 組顯示了同樣的差異。FE 患者的癲癇病程無顯著差異，但第 1 組中 GE 患者病程為5.0 年，明顯短于第 2、3 組（15.2 vs. 40.3，P<0.001；表 2）。
表2
以心理神經和癲癇分類比較癲癇發作狀態
2.1.3 癲癇發作的緩解情況
在隨訪時，第 1 組中的幸存者中有 46 例（90%）在 5 年內癲癇無發作，而 1976 年僅為 78%。在第 2、3 組中，50 年后癲癇無發作的占比分別為 74%、70%。在 1962 年之前診斷的患者（第 2、3 組）中，隨訪時癲癇無發作的比例為 72%，而 1976 年為 56%。圖 2a 顯示各組達到無癲癇發作的累積時間，并展示了發病組的預后較好。
圖2
達到 5 年癲癇無發作的累積時間（年）
a. 第 1 組（1962 年—1964 年首次診斷），第 2 組（1959 年—1961 年首次真的）和第 3 組（1959 年之前初診）；b. 心理和神經分類的 4 組：AI、平均智力；ID、智力障礙；ID+NA、智力障礙伴神經系統異常；AI+NA、平均智力伴神經系統異常；c. 局灶性（FE）和全面性（GE）癲癇。圖片顯示了在記錄時未達到 5 年癲癇無發作患者的刪失數據
如圖 2b 所示，發作組中的 AI 達到癲癇無發作的累積時間較短，癲癇無發作的最佳預后也是第 1 組中的 AI，其中僅 8% 仍有癲癇發作。圖 2c 顯示，與 FE 相比，GE 無癲癇發作的預后更好。
2.1.4 癲癇無發作和用藥情況
在發病組中，有 40 例受試者（78%）達到未服藥的癲癇無發作狀態，并且在末次癲癇發作后 5 年內停止了藥物治療。另 6 例（12%）為癲癇無發作狀態但仍在服藥。在第 2、3 組中，即使處于 5 年緩解期，仍分別有 16% 和 25% 的患者在服藥。
與第 2、3 組相比，第 1 組的 FE 和 GE 均有更好的預后（P=0.014）。在第 1 組中，92% 的 GE 患者無需藥物治療達到癲癇無發作狀態，而在 FE 患者中為 62%。
2.1.5 復發
第 1 組 3 例（6%）、第 2 組 4 例（12%）、第 3 組 4 例（13%）患者在癲癇無發作 5 年后復發。在第 1、2 組中，有 2 例 AI 患者報告了孤立的癲癇發作。在 2014 年的隨訪中，他們都達到了至少 5 年癲癇無發作。其余 3 例有神經缺陷和復發的受試者（第 1 組 1 例，第 2 組 2 例）在隨訪中并非沒有達到癲癇無發作。在第 3 組所有 4 例患者都被歸為 AI。在 2014 年隨訪中，3 例達到 5 年癲癇無發作并有孤立的癲癇發作，另 1 例仍有癲癇發作。
2.1.6 藥物治療
隨訪時，第 1 組有 11 例（22%）正在服藥。盡管其中有 6 例（55%）的癲癇無發作達到 5～48 年，仍在服藥，且經常使用傳統藥物，即苯巴比妥或苯妥英鈉作為 AEDs 之一。第 2、3 組中分別有 17 例（40%）和 11 例（53%）仍在服藥，盡管兩組中 48% 的患者癲癇無發作（組間差異為 P=0.009）。
關于第 1 組的神經分類，盡管癲癇無發作，8% 的 AI 患者仍在服藥，而在有神經缺陷的患者中則為 4%。第 2 組，為 16%AI 和 0 例神經缺陷患者。在第 3 組，為 20% 的 AI 和 4% 神經缺陷患者。
第 1 組癲癇無發作但仍在服藥的受試者在 FE（10%）比 GE（2%）多，但差異無統計學意義。
2.2 非存活組的描述
2.2.1 死亡率
隨訪時 195 例中有 48 例（24.6%）死亡（表 3）。與年齡匹配人口的預期死亡率相比，SMR 為 2.61［95%CI（1.89，3.33）］。兩組間或性別之間均無統計學差異。
表3
在此次隨訪前死亡 48 例患者的人口學和醫學資料
在第 1、2 組中，半數的死亡者為 AI，第 3 組中，該比例僅為 22%。
第 1 組 FE（6%）的死亡率與第 2 組（50%）和第 3 組（56%）相比有顯著差異（P=0.009）。在 GE 組中未發現這種差異。
2.2.2 死亡年齡
所有組 20 歲之前死亡的受試者均屬于 ID+NA。
在 21～60 歲死亡的患者中，有 11 例屬于第 1 組（6 例 AI、5 例 ID），其中 10 例屬于第 2 組（3 例 AI、4 例 ID、2 例 ID+NA、1 例 AI+NA），還有 11 例屬于第 3 組（4 例 AI、5 例 ID、2 例 ID+NA）。
60 歲后死亡患者中，第 1 組中有 4 例（2 例 AI、1 例 ID、1 例 ID+NA），在第 2 組中 1 例 AI，第 3 組中有 4 例（1 例 AI、2 例 ID、1 例 ID+NA）。
在第 1 組中，有 31% 的患者在 40 歲之前死亡，第 2 組中則為 43%，第 3 組中為 50%。
FE 患者和 GE 患者死亡的總數或年齡范圍分布均無統計學差異。
2.2.3 死亡前癲癇無發作的持續時間
第 1 組中 8 例 AI 中有 6 例（75%）死亡前的癲癇無發作超過 5 年（范圍 5～44 年）。而有神經缺陷的患者，該比例為 50%（5～48 年）。
第 2 組中 50%（5～38 年）和第 3 組中 40%（5～47 年）的 AI 患者死亡前發作緩解期超過 5 年，而神經功能障礙患者中，第 2 組為 0 例，第 3 組為 30%（5～52 年）。
2.2.4 死亡前癲癇發作的持續時間
第 1 組死亡前癲癇發作的持續時間較第 2、3 組短（分別為 P=0.038 和 P=0.013）。相同的組間差異僅在智力低下的患者中出現，AI 則無。FE 患者和 GE 患者之間無統計學差異（表 4）。
表4
各組患者死因：第 1 組（1962 年—1964 年隊列）、第 2 組（1959 年—1961 年隊列）、第 3 組（1959 年前隊列）（n）
2.2.5 死因
第 1 組中無患者死于 SUDEP，僅 15 例（7%）死亡中僅有 1 例（AI）與癲癇相關；1 例（AI）為自殺死亡，13 例（86%）為軀體疾病引起的死亡。
第 2 組中，1 例（AI）在 33 歲時死于 SUDEP（7%），2 例（14%）與癲癇相關（ID 和 ID+NA）；1 例（AI）死于自殺，1 例（AI）死于意外毒害，9 例（64%）死于軀體疾病。
第 3 組中，5 例（28%）死亡歸因于 SUDEP（2 例 AI、1 例 ID、2 例 ID+NA）（死亡年齡 21～66 歲），1 例（5%）與癲癇相關（ID），12 例（67%）為軀體疾病導致。
第 1 組中，1 例 GE 為癲癇相關的死亡。第 2 組中有 2 例 GE 的死亡歸因于癲癇發作，另 1 例歸因于 SUDEP。第 3 組中，死于 SUDEP 的患者中有 3 例患有 GE，2 例患有 FE。
3 討論
對兒童癲癇自然病史的長期研究主要來自芬蘭隊列以及新斯科舍隊列研究，其中芬蘭隊列定期報告了兒童癲癇的各個方面。兒童癲癇的終生預后研究結果取決于所研究人群的選擇和同質性，這個觀點也得到了 Beghi 的支持。既往其他多數研究并非基于人群，因而無法提供有關兒童癲癇自然發展 “真實” 可比的描述。
我們對一群患兒童癲癇患者的隨訪超過 50 年。在 12 年的隨訪中沒有原始受試的缺失，在 50 年隨訪中，仍有 94% 的初始組數據。資料包括在 1962 年—1964 年納入期間被確診為癲癇的未選擇的兒童癲癇患者人群，即“真正發病”組；一組新診斷的患兒（1959 年—1961 年），幾乎未經挑選（可能漏掉一些患有易于治療且持續時間短的癲癇患兒）；還有一組經篩選的在 1959 年之前確診的患兒。結果清楚地表明了預后的差異取決于篩選的程度。對未篩選的發病組的描述使我們能夠回答有關兒童癲癇的一般長期預后的問題。
在這個隊列中，兒童癲癇在男女性別中一樣普遍，并且經常在學齡早期出現。與有智力和（或）神經功能障礙的患兒相比，有平均智力的患兒的發病較晚。在研究期開始之前即有持續性癲癇的患兒比發病組的患兒，癲癇發作的起始年齡更小、病程更長、智力和神經系統損害也更多，即病情更為嚴重。然而，AI 和 GE 患兒的癲癇病程明顯較短。
發病組 50 年后的總體長期緩解率為 90%，這比 Sillanp??的 42 年和 45 年隨訪報道的結果更好，其中后者緩解率為 82%，且比我們 12 年的隨訪時的 78% 也有所改善。這表明，如 Novy 等提議的那樣，兒童癲癇患者在晚年可以達到發作緩解。這組患者中癲癇無發作的最佳預后是 AI 組，其在 50 年后僅 8% 仍有癲癇發作。在達到長期緩解的患者中，有 78% 不再需要任何藥物治療，這比既往報道的結果更好（61%）。在 GE 患兒中，有 92% 的患者在無需藥物治療的情況下達到癲癇無發作，優于 FE 患者（62%）。
在 12 年的隨訪研究中，發病組中僅 6% 復發。這低于先前報道的（40%），可以由未篩選癲癇患兒隊列來解釋。所有復發的 AI 受試者僅發生了單發的癲癇發作，并在隨訪時再無癲癇發作。如先前的研究所示，那些神經功能缺損復發的患者在再次隨訪時并非沒有達到癲癇無發作狀態，這表明無與癲癇相關的神經功能缺損的患者預后較好。
與 1976 年的結果相比，在我們 50 年的隨訪中，仍在服藥的人數比例有所下降。在發病率組中，盡管仍有半數以上的患者達到癲癇無發作，但仍有 22% 在服藥，并且常用傳統藥物，即苯巴比妥或苯妥英鈉作為 AEDs 之一。考慮到這些藥物的長期不良反應，值得一問的是是否由于使用這些傳統藥物戒斷困難，或是這些受試者或其治療醫師不愿意嘗試停藥。
伴 AI 和 FE 患者接受終生服藥的風險更大。該結果可能是由于恐懼停止服藥會危害他們的社交狀況或日常生活（包括駕駛權），并導致其失去正常生活。
總體隊列的標準死亡率（SMR）為 2.61（總計占 25%），與既往報道（24%）相符，且男女性別分布平均。發病組中 50% 的死亡患者有神經缺陷。
死亡前癲癇的持續時間和緩解持續時間似乎與并發損害無關。所有在 20 歲之前死亡患者（14%）均有嚴重的神經缺陷，這與早先的報道是一致的。在 21～60 歲（67%）之間的年齡組中，死亡患者中有神經缺陷的比例下降到 60%，60 歲以上為 43%。與正常人群相比，我們發現了更早的死亡峰值（40 歲之前），而據以前的報道該峰值發生在 45～50 歲之間。年輕的死亡患者要么患有神經缺陷或死于癲癇相關情況，而死亡較晚的患者通常死于其他軀體疾病。
在發病組中，未發生 SUDEP 的患者。該數值低于先前報道的 7% 和未達到長期緩解患者中的 12%。在第 2、3 組中，分別有 7% 和 28% 的患者死于 SUDEP，這與 Novy 在慢性癲癇患者中報道結果（18%）相當。20 歲之前無患者死于 SUDEP。一個有趣的發現是，那些自殺或中毒死亡的患者均被歸類為 AI 組。在患有 GE 或 FE 的患者間死亡原因無統計學差異。
4 小結
為了能夠描述兒童癲癇的自然病史，長期隨訪研究應為基于人群并有明確定義的隊列，并進行醫療、社會和心理評估。篩選的程度對研究結果至關重要。
通過對一群兒童癲癇患者的長期隨訪，我們發現癲癇無發作的長期預后一直持續改善，尤其是對于那些無神經缺陷和全面性而非局灶性癲癇的患者。這兩組的癲癇發作均較晚，癲癇病程較短，且更經常達到不用藥狀態。
癲癇發作的緩解不會自動引向停藥，這意味著需要對藥物進行管理，以平衡確保患者在生活中癲癇無發作的愿望和不必要的治療風險。
年輕時死亡的受試者患有神經系統損傷或死于癲癇相關疾病。
聲明 我們感謝參加研究的人們的幫助。這項研究得到了厄勒布魯大學醫學院和衛生學院，厄勒布魯地區縣研究委員會和瑞典 Foreningen Margaretahemmet 的資助。
利益沖突聲明 沒有任何作者有任何利益沖突需要披露。我們確認已閱讀雜志關于道德出版涉及問題的立場，并確認本報告與這些準則相符。
在 1960 年代初期，人們不僅對兒童癲癇的患病率和發病率了解有限，對其整個壽命中持續發作的預后和社會適應情況的了解也較少。因此，我們在 1962 年發起了一項流行病學研究，以鑒定瑞典烏普薩拉所有 21 歲以下患有癲癇的兒童和青少年，并描述他們的神經、社會和心理狀況。這些患兒中的大多數都由兒童神經科醫師治療并且經常隨訪。最初的隊列由 1962 年—1964 年間 195 例有癲癇發作的兒童和青少年組成，他們在第二次無誘因發作后確診為癲癇。我們曾報道 19 歲以下兒童的兒童癲癇年發病率為 50/100 000，活動性癲癇的患病率是 3.5/1 000。芬蘭在 1973 年的一項研究中也發現了類似的結果。我們對兒童癲癇患者的身體、社會、神經和心理學評估以及癲癇發作類型分類。在發病組中，腦性癱瘓（Cerebral palsy，CP）占 10%、智力低下（Intellectual disability，ID）占 12%。這與 Beghi 等的報道一致，他們發現約 20% 癲癇患兒伴有 ID。
在一項為期 12 年的隨訪研究中，有 6% 的患兒死亡，而癲癇發作的長期緩解率為 64%。伴神經缺陷、頻繁發作和多種類型的癲癇發作是發作緩解的不良預后因素。隨訪時，盡管僅 38% 被歸類為活動性癲癇，但仍有 60% 在服用抗癲癇藥物（AEDs）。
本研究是該隊列 50 年后的后續研究，共通過兩篇文章介紹。第一篇文章的目的是在基于人群、非選擇性的罹患癲癇的兒童隊列中調查癲癇緩解、用藥和死亡率的長期預后。第二篇文章，我們將介紹他們的社會適應水平。
1 方法
1.1 試驗設計
這項研究是 1962 年—1964 年間在瑞典烏普薩拉開展的一項針對兒童癲癇的前瞻性縱向研究的一部分，該研究旨在探討和描述兒童時期診斷癲癇的患者的終生經歷及其對日常生活的進一步影響。先前的報道分別于 1969 年和 1987 年發表。癲癇發作的緩解定義為 5 年無癲癇發作。由于很難找到有代表性的癲癇患兒隊列來描述兒童癲癇的自然病程，因此我們重點介紹 1962 年—1964 年間被診斷的“真正發病”組兒童（第 1 組）。他們在研究期間被診斷，是未經選擇的癲癇患兒隊列，因此密切反映了兒童癲癇的總體預后。為了研究經選擇的癲癇患兒組的不同，我們對“近期發病的患病組患兒”（第 2 組）和“發病較久的患病組患兒”（第 3 組）進行了研究。
第 2 組患者于 1959 年—1961 年被診斷癲癇，代表了近乎未選擇的癲癇患兒組。在該組中，部分患兒可能有我們不了解的病史，即短期患有易于治療的癲癇。第 3 組，對 1959 年之前診斷的患者，我們選擇了一組癲癇較嚴重、發病較早且在納入期間仍有癲癇發作的患兒。
目前僅一項基于人群的癲癇患兒的長期隨訪報道了新確診患兒長期預后。在其他研究中，存在著隨訪時間短，抑或是研究對象分組界限不充分或定義不明確等情況。
1.2 研究資料
研究人群包括 1962 年—1964 年 195 例瑞典烏普薩拉患有癲癇且有持續癲發作的患兒。除 1 例拒絕參加，其他均參加了早期患病率研究，而仍存活的患者也參加了 12 年后的隨訪研究（圖 1）。
圖1
1962 年—1964 年瑞典烏普薩拉被診斷為癲癇患兒的納入和隨訪流程圖
本研究中的整個患病人群分為 1962 年—1964 年癲癇起病組（第 1 組）、1959 年—1961 年起病組（第 2 組）和 1959 年之前診斷癲癇組（第 3 組）。
1.3 數據收集
本研究中的數據是根據較早收集和發布的數據以及病歷匯編而成。通過郵件向所有仍存活的受試者（除了 1 例已移民的患者）發送了調查問卷，其中含至多 2 條提醒信息。問卷是由研究小組根據文獻和我們先前的研究構建，包括人口統計學、社會生活相關的以及帶病（癲癇）生存有關的問題。對于已死亡的患者，使用醫療記錄和瑞典死亡原因登記簿查找死亡原因。
1.4 統計學分析
結果分別針對尚存活和已故的群體呈現。在統計分析時，分別提供了第 1、2、3 組的數據以及所有這些組之間的比較。此外，還按照上次研究中使用的分類將結果分為 4 組呈現：患癲癇和有平均智力組（Average intelligence，AI），有智力障礙（Intellectual disability，ID）但無神經系統異常組、有智力障礙和神經系統異常（Neurologic abnormalities，NA）組（ID+NA）、有 AI 和神經系統異常組（AI+NA）。根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）分類標準而不是癲癇發作類型進一步劃分了局灶性癲癇（Focal epilepsy，FE）和全面性癲癇（Generalized epilepsy，GE）。
對問卷和病歷收集的數據進行描述性和比較性統計分析，使用均值±標準差呈現數據。頻率以絕對數字和百分比表示。獨立樣本 t 檢驗用于比較各組之間的均值，χ2 檢驗用于比較組間分布的差異。為了與年齡匹配人群的預期死亡率進行比較，我們計算了標準死亡率（Standardized mortality ratio，SMR）。
1.5 醫學倫理學
這項研究遵守了《赫爾辛基宣言》中概述的倫理原則，并且獲得了烏普薩拉地區倫理審查委員會的研究許可（法規第 2014/426 號）。在受試者簽署知情同意之前，向受試者提供了有關該研究的書面信息，并獲得了從病歷中檢索數據的允許。所有受試者均可在無任何理由的情況下隨時拒絕繼續參加研究。
2 結果
原始研究組中有 48 例受試者（25%）死亡。在余下的 146 例患者中，無論是通過調查問卷或是與其聯系人聯系后，86 例完成了完整的調查問卷，52 例返回了部分答復。通過與病歷數據進行比較，對問卷結果進行補充。8 例受試者失訪，因此最終對 138 例幸存者（94%）的數據進行了分析（圖 1）。
2.1 存活組的描述
第 1 組的 AI 比例高于第 2、3 組。與其他組相比，第 1 組的男性更多。在所有組中，FE 患者比例相似，盡管我們無法對其中 10 例受試者進行癲癇分類。在神經功能或癲癇分類方面，組間無顯著差異（表 1）。
表1
納入隨訪時存活組患者的人口學和醫學數據
2.1.1 診斷時的年齡
受試者的平均年齡為 61.9 歲，被診斷癲癇的平均年齡為 6.1 歲。
在發病組中，平均診斷年齡為 8.3 歲（65% 為 11 歲之前），明顯高于第 2、3 組（6.1 vs. 3.4，P=0.001）。在第 2、3 組中，74% 和 97% 診斷分別在 11 歲之前。
第 1 組中的 AI 診斷年齡較晚，其發病年齡也與第 2、3 組有顯著差異。此外，第 1 組中的 FE（平均 9.2 歲）比第 2、3 組起病晚（平均 6.7 vs.3.0，P=0.001）。對于 GE 患者，差異相對不明顯（P=0.041）。
2.1.2 癲癇的病程
發病組的平均病程為 9.7 年，明顯短于第 2 組（20.0，P=0.012）和第 3 組（33.5，P<0.001）。AI 和 ID+NA 組顯示了同樣的差異。FE 患者的癲癇病程無顯著差異，但第 1 組中 GE 患者病程為5.0 年，明顯短于第 2、3 組（15.2 vs. 40.3，P<0.001；表 2）。
表2
以心理神經和癲癇分類比較癲癇發作狀態
2.1.3 癲癇發作的緩解情況
在隨訪時，第 1 組中的幸存者中有 46 例（90%）在 5 年內癲癇無發作，而 1976 年僅為 78%。在第 2、3 組中，50 年后癲癇無發作的占比分別為 74%、70%。在 1962 年之前診斷的患者（第 2、3 組）中，隨訪時癲癇無發作的比例為 72%，而 1976 年為 56%。圖 2a 顯示各組達到無癲癇發作的累積時間，并展示了發病組的預后較好。
圖2
達到 5 年癲癇無發作的累積時間（年）
a. 第 1 組（1962 年—1964 年首次診斷），第 2 組（1959 年—1961 年首次真的）和第 3 組（1959 年之前初診）；b. 心理和神經分類的 4 組：AI、平均智力；ID、智力障礙；ID+NA、智力障礙伴神經系統異常；AI+NA、平均智力伴神經系統異常；c. 局灶性（FE）和全面性（GE）癲癇。圖片顯示了在記錄時未達到 5 年癲癇無發作患者的刪失數據
如圖 2b 所示，發作組中的 AI 達到癲癇無發作的累積時間較短，癲癇無發作的最佳預后也是第 1 組中的 AI，其中僅 8% 仍有癲癇發作。圖 2c 顯示，與 FE 相比，GE 無癲癇發作的預后更好。
2.1.4 癲癇無發作和用藥情況
在發病組中，有 40 例受試者（78%）達到未服藥的癲癇無發作狀態，并且在末次癲癇發作后 5 年內停止了藥物治療。另 6 例（12%）為癲癇無發作狀態但仍在服藥。在第 2、3 組中，即使處于 5 年緩解期，仍分別有 16% 和 25% 的患者在服藥。
與第 2、3 組相比，第 1 組的 FE 和 GE 均有更好的預后（P=0.014）。在第 1 組中，92% 的 GE 患者無需藥物治療達到癲癇無發作狀態，而在 FE 患者中為 62%。
2.1.5 復發
第 1 組 3 例（6%）、第 2 組 4 例（12%）、第 3 組 4 例（13%）患者在癲癇無發作 5 年后復發。在第 1、2 組中，有 2 例 AI 患者報告了孤立的癲癇發作。在 2014 年的隨訪中，他們都達到了至少 5 年癲癇無發作。其余 3 例有神經缺陷和復發的受試者（第 1 組 1 例，第 2 組 2 例）在隨訪中并非沒有達到癲癇無發作。在第 3 組所有 4 例患者都被歸為 AI。在 2014 年隨訪中，3 例達到 5 年癲癇無發作并有孤立的癲癇發作，另 1 例仍有癲癇發作。
2.1.6 藥物治療
隨訪時，第 1 組有 11 例（22%）正在服藥。盡管其中有 6 例（55%）的癲癇無發作達到 5～48 年，仍在服藥，且經常使用傳統藥物，即苯巴比妥或苯妥英鈉作為 AEDs 之一。第 2、3 組中分別有 17 例（40%）和 11 例（53%）仍在服藥，盡管兩組中 48% 的患者癲癇無發作（組間差異為 P=0.009）。
關于第 1 組的神經分類，盡管癲癇無發作，8% 的 AI 患者仍在服藥，而在有神經缺陷的患者中則為 4%。第 2 組，為 16%AI 和 0 例神經缺陷患者。在第 3 組，為 20% 的 AI 和 4% 神經缺陷患者。
第 1 組癲癇無發作但仍在服藥的受試者在 FE（10%）比 GE（2%）多，但差異無統計學意義。
2.2 非存活組的描述
2.2.1 死亡率
隨訪時 195 例中有 48 例（24.6%）死亡（表 3）。與年齡匹配人口的預期死亡率相比，SMR 為 2.61［95%CI（1.89，3.33）］。兩組間或性別之間均無統計學差異。
表3
在此次隨訪前死亡 48 例患者的人口學和醫學資料
在第 1、2 組中，半數的死亡者為 AI，第 3 組中，該比例僅為 22%。
第 1 組 FE（6%）的死亡率與第 2 組（50%）和第 3 組（56%）相比有顯著差異（P=0.009）。在 GE 組中未發現這種差異。
2.2.2 死亡年齡
所有組 20 歲之前死亡的受試者均屬于 ID+NA。
在 21～60 歲死亡的患者中，有 11 例屬于第 1 組（6 例 AI、5 例 ID），其中 10 例屬于第 2 組（3 例 AI、4 例 ID、2 例 ID+NA、1 例 AI+NA），還有 11 例屬于第 3 組（4 例 AI、5 例 ID、2 例 ID+NA）。
60 歲后死亡患者中，第 1 組中有 4 例（2 例 AI、1 例 ID、1 例 ID+NA），在第 2 組中 1 例 AI，第 3 組中有 4 例（1 例 AI、2 例 ID、1 例 ID+NA）。
在第 1 組中，有 31% 的患者在 40 歲之前死亡，第 2 組中則為 43%，第 3 組中為 50%。
FE 患者和 GE 患者死亡的總數或年齡范圍分布均無統計學差異。
2.2.3 死亡前癲癇無發作的持續時間
第 1 組中 8 例 AI 中有 6 例（75%）死亡前的癲癇無發作超過 5 年（范圍 5～44 年）。而有神經缺陷的患者，該比例為 50%（5～48 年）。
第 2 組中 50%（5～38 年）和第 3 組中 40%（5～47 年）的 AI 患者死亡前發作緩解期超過 5 年，而神經功能障礙患者中，第 2 組為 0 例，第 3 組為 30%（5～52 年）。
2.2.4 死亡前癲癇發作的持續時間
第 1 組死亡前癲癇發作的持續時間較第 2、3 組短（分別為 P=0.038 和 P=0.013）。相同的組間差異僅在智力低下的患者中出現，AI 則無。FE 患者和 GE 患者之間無統計學差異（表 4）。
表4
各組患者死因：第 1 組（1962 年—1964 年隊列）、第 2 組（1959 年—1961 年隊列）、第 3 組（1959 年前隊列）（n）
2.2.5 死因
第 1 組中無患者死于 SUDEP，僅 15 例（7%）死亡中僅有 1 例（AI）與癲癇相關；1 例（AI）為自殺死亡，13 例（86%）為軀體疾病引起的死亡。
第 2 組中，1 例（AI）在 33 歲時死于 SUDEP（7%），2 例（14%）與癲癇相關（ID 和 ID+NA）；1 例（AI）死于自殺，1 例（AI）死于意外毒害，9 例（64%）死于軀體疾病。
第 3 組中，5 例（28%）死亡歸因于 SUDEP（2 例 AI、1 例 ID、2 例 ID+NA）（死亡年齡 21～66 歲），1 例（5%）與癲癇相關（ID），12 例（67%）為軀體疾病導致。
第 1 組中，1 例 GE 為癲癇相關的死亡。第 2 組中有 2 例 GE 的死亡歸因于癲癇發作，另 1 例歸因于 SUDEP。第 3 組中，死于 SUDEP 的患者中有 3 例患有 GE，2 例患有 FE。
3 討論
對兒童癲癇自然病史的長期研究主要來自芬蘭隊列以及新斯科舍隊列研究，其中芬蘭隊列定期報告了兒童癲癇的各個方面。兒童癲癇的終生預后研究結果取決于所研究人群的選擇和同質性，這個觀點也得到了 Beghi 的支持。既往其他多數研究并非基于人群，因而無法提供有關兒童癲癇自然發展 “真實” 可比的描述。
我們對一群患兒童癲癇患者的隨訪超過 50 年。在 12 年的隨訪中沒有原始受試的缺失，在 50 年隨訪中，仍有 94% 的初始組數據。資料包括在 1962 年—1964 年納入期間被確診為癲癇的未選擇的兒童癲癇患者人群，即“真正發病”組；一組新診斷的患兒（1959 年—1961 年），幾乎未經挑選（可能漏掉一些患有易于治療且持續時間短的癲癇患兒）；還有一組經篩選的在 1959 年之前確診的患兒。結果清楚地表明了預后的差異取決于篩選的程度。對未篩選的發病組的描述使我們能夠回答有關兒童癲癇的一般長期預后的問題。
在這個隊列中，兒童癲癇在男女性別中一樣普遍，并且經常在學齡早期出現。與有智力和（或）神經功能障礙的患兒相比，有平均智力的患兒的發病較晚。在研究期開始之前即有持續性癲癇的患兒比發病組的患兒，癲癇發作的起始年齡更小、病程更長、智力和神經系統損害也更多，即病情更為嚴重。然而，AI 和 GE 患兒的癲癇病程明顯較短。
發病組 50 年后的總體長期緩解率為 90%，這比 Sillanp??的 42 年和 45 年隨訪報道的結果更好，其中后者緩解率為 82%，且比我們 12 年的隨訪時的 78% 也有所改善。這表明，如 Novy 等提議的那樣，兒童癲癇患者在晚年可以達到發作緩解。這組患者中癲癇無發作的最佳預后是 AI 組，其在 50 年后僅 8% 仍有癲癇發作。在達到長期緩解的患者中，有 78% 不再需要任何藥物治療，這比既往報道的結果更好（61%）。在 GE 患兒中，有 92% 的患者在無需藥物治療的情況下達到癲癇無發作，優于 FE 患者（62%）。
在 12 年的隨訪研究中，發病組中僅 6% 復發。這低于先前報道的（40%），可以由未篩選癲癇患兒隊列來解釋。所有復發的 AI 受試者僅發生了單發的癲癇發作，并在隨訪時再無癲癇發作。如先前的研究所示，那些神經功能缺損復發的患者在再次隨訪時并非沒有達到癲癇無發作狀態，這表明無與癲癇相關的神經功能缺損的患者預后較好。
與 1976 年的結果相比，在我們 50 年的隨訪中，仍在服藥的人數比例有所下降。在發病率組中，盡管仍有半數以上的患者達到癲癇無發作，但仍有 22% 在服藥，并且常用傳統藥物，即苯巴比妥或苯妥英鈉作為 AEDs 之一。考慮到這些藥物的長期不良反應，值得一問的是是否由于使用這些傳統藥物戒斷困難，或是這些受試者或其治療醫師不愿意嘗試停藥。
伴 AI 和 FE 患者接受終生服藥的風險更大。該結果可能是由于恐懼停止服藥會危害他們的社交狀況或日常生活（包括駕駛權），并導致其失去正常生活。
總體隊列的標準死亡率（SMR）為 2.61（總計占 25%），與既往報道（24%）相符，且男女性別分布平均。發病組中 50% 的死亡患者有神經缺陷。
死亡前癲癇的持續時間和緩解持續時間似乎與并發損害無關。所有在 20 歲之前死亡患者（14%）均有嚴重的神經缺陷，這與早先的報道是一致的。在 21～60 歲（67%）之間的年齡組中，死亡患者中有神經缺陷的比例下降到 60%，60 歲以上為 43%。與正常人群相比，我們發現了更早的死亡峰值（40 歲之前），而據以前的報道該峰值發生在 45～50 歲之間。年輕的死亡患者要么患有神經缺陷或死于癲癇相關情況，而死亡較晚的患者通常死于其他軀體疾病。
在發病組中，未發生 SUDEP 的患者。該數值低于先前報道的 7% 和未達到長期緩解患者中的 12%。在第 2、3 組中，分別有 7% 和 28% 的患者死于 SUDEP，這與 Novy 在慢性癲癇患者中報道結果（18%）相當。20 歲之前無患者死于 SUDEP。一個有趣的發現是，那些自殺或中毒死亡的患者均被歸類為 AI 組。在患有 GE 或 FE 的患者間死亡原因無統計學差異。
4 小結
為了能夠描述兒童癲癇的自然病史，長期隨訪研究應為基于人群并有明確定義的隊列，并進行醫療、社會和心理評估。篩選的程度對研究結果至關重要。
通過對一群兒童癲癇患者的長期隨訪，我們發現癲癇無發作的長期預后一直持續改善，尤其是對于那些無神經缺陷和全面性而非局灶性癲癇的患者。這兩組的癲癇發作均較晚，癲癇病程較短，且更經常達到不用藥狀態。
癲癇發作的緩解不會自動引向停藥，這意味著需要對藥物進行管理，以平衡確保患者在生活中癲癇無發作的愿望和不必要的治療風險。
年輕時死亡的受試者患有神經系統損傷或死于癲癇相關疾病。
聲明 我們感謝參加研究的人們的幫助。這項研究得到了厄勒布魯大學醫學院和衛生學院，厄勒布魯地區縣研究委員會和瑞典 Foreningen Margaretahemmet 的資助。
利益沖突聲明 沒有任何作者有任何利益沖突需要披露。我們確認已閱讀雜志關于道德出版涉及問題的立場，并確認本報告與這些準則相符。
