國際抗癲癇聯盟（ILAE）于 2017 年提出了癲癇的六大病因，其中免疫性病因是目前研究的熱點。系統性自身免疫性疾病、神經系統自身免疫性疾病、自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）與癲癇的關系均十分密切。其中，AE 與癲癇的關系尤為復雜。從癲癇的概念及AE的特點出發，ILAE 提出了“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”及“自身免疫相關癲癇”這兩個概念，可以更好地從發病機制及臨床特點來認識 AE 與癲癇的關系，為后續的研究理清了思路。
引用本文： 趙騰, 林衛紅. 癲癇的免疫性病因研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(6): 516-522. doi: 10.7507/2096-0247.20200085 復制
自身免疫性疾病是因機體自身免疫耐受機制異常，導致自身組織器官受到自身免疫系統損傷的一類疾病，包括系統性自身免疫性疾病及神經系統自身免疫性疾病。這些自身免疫性疾病往往累及多個系統或神經系統多個部位，因此臨床癥狀多樣。癲癇是其中一種常見的臨床表現。近年來，隨著越來越多的抗神經元抗體的發現，自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）和自身免疫性癲癇成為癲癇領域研究的熱點。自身免疫性病因已經成為癲癇的一大類獨立危險因素[1]。因此，文章通過復習相關文獻，對癲癇的免疫性病因作一綜述。
1 系統性自身免疫性疾病相關癲癇
在針對 12 種最常見的自身免疫性疾病與癲癇相關性的一項調查研究顯示，自身免疫性疾病人群合并癲癇的患病率為 17.5%，為普通人群的 5～9 倍。其中抗心磷脂抗綜合征和系統性紅斑狼瘡合并癲癇的風險最高[2]。另一項 Meta 分析顯示，系統性自身免疫性疾病患者癲癇的風險增加了近 3 倍[3]。但這些自身免疫性疾病導致癲癇的具體機制尚不明確，可能與一些非特異性細胞因子等介導的炎癥反應有關，也可能與各種特異性抗體介導的抗原抗體反應有關[4]。
1.1 抗磷脂抗體綜合征與癲癇
抗磷脂抗體綜合征（Antiphospholipid Syndrome，APS）是一組由抗磷脂抗體介導的自身免疫性疾病，臨床主要表現為動靜脈血栓形成、血小板減少及習慣性流產。APS 常常合并顱內靜脈竇血栓、腦梗死等顱內動脈靜脈血栓形成性疾病。這些疾病可能會因大腦皮層水腫、出血、血腦屏障破壞等原因而導致癲癇發作。除此之外，另有研究顯示，在一組無 APS 的癲癇患者中，抗磷脂抗體的陽性率達到了 44%[5]。單純抗磷脂抗體可能會與神經元的細胞膜磷脂結合，引起抗原抗體反應，在腦組織形成致癇灶。另外，抗磷脂抗體還可影響小膠質細胞的 K+通道及γ-氨基丁酸 （GABA）受體，從而導致癲癇發作[5]。可見，抗磷脂抗體與癲癇密切相關，其作為病因導致癲癇的機制較多，需要臨床進行篩查。
1.2 系統性紅斑狼瘡與癲癇
系統性紅斑狼瘡（Systemiclupus erythematosus，SLE）是一種由多種自身抗體介導，累及多系統、多臟器的自身免疫性疾病。癲癇發作是 SLE 常見的臨床癥狀。有研究顯示，SLE 患者中，7%～40% 的患者可表現為癲癇發作[4]。近期一項針對 5 000 例 SLE 患者和超過 25 000 名對照者的橫斷面研究顯示，SLE 組癲癇發作的風險要高出對照組 4.7 倍[6]。一項回顧性隊列研究也報道，SLE 與可使癲癇風險增加 5.6 倍[7]。SLE 瘡引起癲癇主要與狼瘡性腦病有關[8]。其具體機制較復雜，近年研究顯示，狼瘡性腦病可能與血腦屏障破壞[9]，多灶性微梗死、微出血，抗核糖體 P 抗體、抗磷脂抗體和抗神經元抗體介導的腦損傷，多種細胞因子和趨化因子介導的炎癥反應，小膠質細胞激活[10]，通過N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）亞硝基化誘導神經元死亡等多種機制的聯合作用有關[11, 12]。而上述這些改變均可能影響神經元電位、離子通道、神經網絡、神經遞質及突觸，從而誘發癲癇發作，而遺留的腦損傷及慢性炎性病灶則可能形成永久的致癇灶。
1.3 橋本腦病與癲癇
橋本腦病（Hashimoto’s encephalopathy，HE），又稱自身免疫性甲狀腺炎相關的糖皮質激素敏感性腦病（SREAT），是與橋本甲狀腺炎相關的以腦病為主要表現的疾病，臨床可表現為癲癇發作、肌陣攣、共濟失調、精神障礙等。血中抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）及抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽性是橋本甲狀腺炎的診斷依據，但這兩個抗體陽性的橋本甲狀腺炎患者僅 10% 出現 HE。而另外一個更特異的抗體抗 α-烯醇化酶中氨基末端抗體（抗 NAE）逐漸引起人們的重視，有研究顯示 65% 的 HE 患者血清中抗 NAE 抗體陽性[13]。α-烯醇化酶高度表達于腦血管內皮和甲狀腺，因此，由抗 NAE 介導的腦血管和甲狀腺的交叉抗原抗體反應在 HE 發病中可能起到關鍵作用。對 HE 的病理報道顯示，在腦內動、靜脈壁及小血管周圍可見大量淋巴細胞浸潤，以 T 淋巴細胞為主[14]。這些都說明 HE 發病機制與自身免疫反應介導的中樞神經系統血管炎關系密切。這也是目前比較公認的 HE 發病機制。而有研究顯示，超過 2/3 的HE患者會出現癲癇發作[15]，可能與免疫性腦血管炎及淋巴細胞過度浸潤產生的腦水腫及神經元凋亡有關[16]。
1.4 類風濕性關節炎與癲癇
類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是自身免疫性關節炎最常見的形式，表現為累及關節和滑膜的慢性炎癥性疾病。以人群為基礎的研究報道稱，與對照組相比，RA 患者的癲癇風險增加[17]。最近的一項以人群為基礎的研究報道發現，母親暴露于 RA 會增加兒童早期或晚期癲癇的風險[18]。RA 導致癲癇可能與血管炎、中樞神經系統感染、甲氨蝶呤和磺胺嘧啶的使用有關[19, 20]。
2 神經系統自身免疫性疾病與癲癇
除 AE 及自身免疫性癲癇外，神經系統自身免疫性疾病還包括重癥肌無力（Myasthenia gravis，MG）、多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）、視神經脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）、吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病等。MG 的特征是肌無力，活化的抗體直接針對神經肌肉接頭的乙酰膽堿受體。MG 與癲癇發作之間的關系仍有爭議。一項隊列研究報道，約 3% 的 MG 患者患有癲癇[21]。一項基于人群的研究表明，MG 組的癲癇風險是對照組的 4.9 倍[17]。MG 導致的癲癇被認為與高水平細胞因子有關[22]。MS 的病理改變為免疫介導的髓鞘破壞，并伴有軸突變性和星形膠質細胞增生。早在 1952 年就有報道稱 MS 患者癲癇發作的發生[23]。研究顯示，達 2% 的病例在診斷為 MS 后的 10 年內會出現癲癇，年輕個體和疾病活動度較高的人群患癲癇的風險較高[24, 25]。MS 引起的癲癇主要與其影響大腦皮質有關。有研究顯示，MS 患者中癲癇發作可能與皮質變薄有關，尤其在顳葉、島葉皮質和扣帶回[26]。還有證據表明，MS 病變中多種細胞因子的表達增強，可能導致癲癇發作[27]。NMO 是一種主要累及視神經及脊髓的自身免疫性中樞神經系統疾病。抗水通道蛋白 4（anti-AQP4）抗體與此病有關。研究表明，癲癇在 NMO 中可能比在 MS 中更常見[28]。另有動物實驗表明，AQP4 功能障礙降低癲癇發作閾值[29]。更多的機制尚需進一步研究。
3 繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作
AE 是中樞神經系統蛋白被自身免疫系統識別而產生自身免疫反應進而導致免疫系統對自身正常的神經組織發起特異性的抗原抗體反應而導致的一大類中樞神經系統疾病，以認知功能障礙、精神異常、癲癇發作、意識障礙等為主要臨床表現，約占所有腦炎患者的 40%[30]。德國一項回顧性臨床研究顯示，在入院后被診斷為 AE 的 50 例患者中，入院初期被診斷為疑似腦炎僅有 16 例（32.0%），其中 9 例（18.0%）被懷疑有傳染性腦炎，7 例（14.0%）被懷疑 AE；其余 34 例患者被診斷為其他疾病而非腦炎，如癲癇、精神疾病、短暫性腦缺血發作、癡呆、腦膜炎和小腦炎等。以上回顧性分析表明，AE 的臨床癥狀譜較廣，需與其它疾病相鑒別，容易漏診[31]。近年來，越來越多的神經元相關抗體被發現，讓人們逐漸認識了 AE 的臨床特點和分類。目前，AE 的診斷需要結合臨床表現、頭部核磁共振成像（MRI）、腦電圖（EEG）、腦脊液及血清特異性抗體檢測。其中，特異性抗體檢測對診斷至關重要[32]。根據抗原在中樞神經系統細胞的定位，將與 AE 相關的抗體分為 3 種，分別為：① 抗細胞內、細胞質或核內抗體，如腫瘤神經蛋白抗體（Onconeural protein antibodies）Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5 等；② 抗細胞內突觸位點抗體，如 Amphiphysin、GAD65；③ 抗細胞表面或膜結合抗體，如 NMDAR、AMPAR、LGI1、CASPR2、GABABR、GABAAR、mGluR1、GlyR、VGCC 等。不同種類抗體引起的 AE 對治療、分子發病機制、抗體檢測方法以及預后的反應各不相同[33]。
目前臨床常見的 AE，如抗 NMDAR 腦炎、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關腦炎等，主要以抗神經元表面抗體為致病因子，其抗體本身具有致病性。這種 AE 出現的癲癇發作往往是短期的，隨著免疫治療的介入，血液和腦脊液中自身抗體被清除，癲癇發作往往可以消失。僅少數患者由于出現腦結構性損害，在體內抗體清除后仍出現非誘發性癲癇發作，演變為癲癇。流行病學研究顯示，這種由 AE 最終轉變為癲癇的比例極小[34]。因此，對絕大部分 AE 患者來說，盡管癲癇發作有時需要數周至數月才能緩解，且由于復發等原因，甚至有報道最長達 27 個月癲癇發作才完全緩解[34]。但這種非持續性的誘發性癲癇發作具有可逆性，不具備慢性疾病的特點，因此也不能診斷為癲癇[35]。目前，國際抗癲癇聯盟（ILAE）將這種癲癇發作定義為“ 繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”[36]。下面將根據不同種類的 AE 分別進行論述。
3.1 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎與癲癇發作
抗 NMDAR 腦炎是目前最常見的一種 AE，最早發現于伴有畸胎瘤的年輕女性患者中。研究顯示，約 70% 的抗 NMDAR 腦炎患者會出現癲癇發作，可表現為各種形式的癲癇發作。而抗 NMDAR 腦炎成為目前難治性癲癇中最常見的病因[37]。NMDA 受體是一種配體門控性鈣通道，在中樞神經系統廣泛表達，其中邊緣系統分布較多。通過不同亞基與谷氨酸及甘氨酸這兩個配體同時結合，參與調節興奮性突觸傳遞。當外周存在畸胎瘤等腫瘤導致 NMDAR 在中樞神經系統外異位表達時，或因外周病毒感染導致 NMDAR 分子模擬存在時，即可使 NMDA 受體的免疫耐受被打破，從而使血及腦脊液中出現抗 NMDAR 抗體。這些抗體的存在就會因發生抗原抗體反應，導致突觸部位 NMDA 受體經過蛋白酶體依賴性途徑或者內化作用而使數量減少，影響鈣離子內流，使興奮性突觸后電位（EPSP）改變，導致癲癇發作。同時，由于也降低了突觸可塑性，因此患者還會出現明顯的認知功能障礙[38, 39]。鑒于以上病因及發病機制，去除腫瘤或病毒等誘因，同時給予人免疫球蛋白、糖皮質激素等免疫治療效果顯著，明顯優于單獨應用抗癲癇藥物（AEDs）治療。
3.2 抗富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體相關腦炎、抗接觸蛋白相關蛋白-2 抗體相關腦炎與癲癇發作
抗LGI1抗體相關腦炎是一種由 LGI1 抗體介導并且與神經元細胞膜表面蛋白相關的 AE。臨床除表現為認知障礙、癲癇發作及精神功能異常等邊緣葉腦炎的癥狀外，還表現為特征性的面-臂肌張力障礙（FBDS）及低鈉血癥。癲癇發作往往是抗 LGI1 抗體相關腦炎的首發癥狀，發生率達 82%，癲癇發作以顳葉癲癇發作為主，40% 的患者會出現肌陣攣發作[40]。抗接觸蛋白相關蛋白?2（Contactin associated protein 2，CASPR2）抗體相關腦炎臨床發病率較低，其病變可累及大腦、小腦、神經肌肉接頭、周圍神經等，表現為大腦癥狀（認知功能減退、癲癇等）、小腦癥狀、外周神經高興奮性、自主神經癥狀、失眠、神經性疼痛和體重減輕七大癥狀。CASPR2 抗體相關腦炎較為特異的癥狀為外周神經高興奮性，構成了 Morvan 綜合征和神經性肌強直的一部分癥狀[41]。
作為鉀離子通道復合體（Voltage-gated potassium channel，VGKC）的調節蛋白，LGI1 和 CASPR2 在參與調節 VGKC 的功能方面起到至關重要的作用。LGI1 蛋白位于突觸間隙內，通過與突觸表面蛋白 ADAM-22 結合，形成膜表面蛋白復合體，而后再與 VGKC 結合調節其功能。LGI1 抗體與 LGI1 蛋白結合影響其正常功能，從而使鉀離子通道激活并快速關閉，使得鈣離子內流相對增加，突觸前膜去極化，興奮性突觸后電位增加，導致了癲癇發作[42]。 面-臂肌張力障礙樣發作（FBDS）則被認為與皮層和皮層下存在的額葉-顳葉-基底節腦網絡環路破壞有關[43]。CASPR2 可在中樞及外周神經的軸突上表達。它可以與接觸蛋白 2 結合形成跨膜軸突復合物，該復合物可通過突觸后致密蛋白 95（PSD-95）調控鉀離子通道。抗 CASPR2 抗體可抑制 CASPR2 與接觸蛋白-2 的結合，從而影響腦及周圍神經軸突上的鉀離子通道，從而影響靜息電位的穩定，導致癲癇。而周圍神經則出現高興奮性，導致肌束顫動和痛性痙攣[44]。
3.3 抗 γ-氨基丁酸 A/B 受體相關腦炎與癲癇發作
抗 γ-氨基丁酸 A 型受體（γ-aminobutyric acid type A receptor，GAB AAR）相關腦炎是 2014 年才被首次報道的一種罕見的 AE，目前全世界報道不足百例。其臨床主要表現為癲癇、認知功能障礙、行為異常、意識障礙、不自動運動等[45]。而癲癇是該類型 AE 最為突出的癥狀。有研究顯示，近 88% 的抗 GAB AAR 相關腦炎患者會出現癲癇發作，發作形式各種各樣，其中 42% 會出現癲癇持續狀態。另外，GABAR 相關腦炎近半數合并腫瘤，其中胸腺瘤最常見[46]。GAB AAR 是廣泛分布于中樞神經系統的一種抑制性離子通道受體，與其配體 GABA 結合后，可導致氯離子通道開放，使氯離子內流，產生抑制性突觸后電位（IPSP），參與快速抑制性突觸信號的傳遞。當因腫瘤或病毒感染導致抗 GABAR 抗體產生時，一方面可以抑制 GABAAR 的功能，另一方面還可以使其數量減少，最終使神經元抑制性突觸信號減少，導致癲癇發生[45]。
抗 γ-氨基丁酸 B 型受體（γ-aminobutyric acid type B receptor，GAB ABR）相關腦炎是另外一種少見的 AE，于 2010 年首次報道。目前全世界共報道該類型病例 170 余例，其中半數以上為中國報道[47]。Meta 分析顯示，84% 的 GAB ABR 患者以癲癇起病，其中 9.6% 的患者表現為癲癇持續狀態。50% 左右的患者會合并腫瘤，其中最常見的是小細胞肺癌[47]。GAB ABR 是一種代謝型 G 蛋白偶聯受體，主要分布于丘腦、海馬和小腦。該受體被激活后通過 G 蛋白偶聯促進鉀內流，但同時抑制鈣通道，產生緩慢的抑制信號。當 GAB ABR 抗體產生后，會導致抑制性信號減弱，導致癲癇發作。而進一步導致的 GAB ABR 數量減少，會引起癲癇持續狀態[45]。
3.4 抗 AMPA 受體相關腦炎與癲癇發作
抗 α-氨基-3‐羥基‐5‐甲基‐4‐異唑丙酸受體（Antiα‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazolipropionic acid receptor，AMPAR）相關腦炎也是一種少見的 AE。由于 AMPA 受體除分布在邊緣系統外，還分布在皮層、殼核、小腦、腦干、脊髓等，因此臨床除表現為邊緣葉腦炎的癥狀外，還會出現頭暈、行走不穩、雙下肢截癱等。可出現快速進展的腦萎縮，頭部 MRI 可見雙側額葉“皮質綢帶征”，需要與朊蛋白病相鑒別。有研究顯示，約 70% 的 AMPAR 抗體相關腦炎合并腫瘤，以肺癌、乳腺癌及胸腺瘤最為常見。30% 的患者會出現癲癇發作[48]。AMPA 受體是一種離子型谷氨酸受體，海馬中分布較多，是由 4 個亞基組成的四聚體。對鈉離子、鉀離子、鈣離子均有一定的通透性，介導突觸的信號傳遞。當抗 AMPA 受體抗體產生時，會導致 AMPA 受體因內化而致神經元表面數量減少，同時抑制性突觸的作用代償性減弱，使神經元內在興奮性增高，導致癲癇。另有研究顯示，一些抑制性中間神經元 AMPA 受體的減少，可引起大腦對興奮性神經元正反饋的抑制作用減弱，從而導致癲癇發作[49]。
4 自身免疫相關癲癇
對于極少數恢復期和后遺癥期的 AE 患者來說，雖然體內已無相關抗體的作用，精神癥狀、錐體外系功能障礙等急性期癥狀也已消失，但由于出現了腦結構損害，最終演變為癲癇。此演變的潛伏期尚不確定，但有學者建議對 AE 至少隨訪 1 年，觀察是否最終演變為癲癇[35]。針對此種癲癇，國際抗癲癇聯盟（ILAE）又提出了“自身免疫相關癲癇”這一概念[36]。其實，自身免疫相關癲癇的提出還有更深的意義。從廣義上講，系統性自身免疫性疾病相關的癲癇及 AE 演變成的癲癇都應屬于自身免疫相關癲癇的范疇。但狹義上，自身免疫相關癲癇主要是指一類特殊類型的由免疫介導的自身免疫性腦病，它們往往容易合并腦結構性改變，其引起的癲癇發作極易演變為慢性，且對免疫治療及抗癲癇藥物反應不佳。這就是以抗神經元細胞內抗體為標志的一類疾病，如腫瘤神經抗體（Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5）及 GAD65 介導的癲癇和 Rasmussen 腦炎等[36]。因此，雖然同為 AE 相關癲癇，但有越來越多的證據表明，應將“自身免疫相關癲癇”進行單獨分類。以下將對特殊抗體或綜合征相關的自身免疫相關癲癇分別進行論述。
4.1 抗谷氨酸脫羧酶 65 抗體相關癲癇
抗谷氨酸脫羧酶 65（Anti-glutamate decarboxylase 65，GAD65）抗體是神經元細胞內抗體的一種，其引起的腦炎是一種少見的 AE。谷氨酸脫羧酶（GAD）可以將興奮性神經遞質谷氨酸催化為抑制性神經遞質 GABA。抗 GAD 抗體早在 1990 年即被發現，人們發現與抗 GAD 抗體相關的疾病眾多，多個系統均可受累，包括 I 型糖尿病、艾迪生病、Graves 眼病、橋本甲狀腺炎、RA 等。神經系統疾病包括僵人綜合征、小腦性共濟失調、腦干癥狀、周圍神經疾病、自主神經疾病以及 AE 等[50]。GAD 分為 GAD65 和 GAD67 兩種亞型，其中 GAD65 主要分布在海馬等邊緣系統。因此，抗 GAD65 抗體與邊緣葉性 AE 密切相關。抗 GAD65 抗體相關腦炎約 25% 的患者合并腫瘤，主要是胸腺瘤和小細胞肺癌。臨床主要表現為難治性癲癇，以新發性難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）常見，晚期可有認知功能障礙，但精神癥狀和自主神經癥狀較少[50]。另一項針對顳葉癲癇和腦脊液抗 GAD65 抗體陽性的臨床研究顯示，大部分此類患者會演變為進行性認知障礙和難治性癲癇，而這些后遺癥狀與早期是否合并其它邊緣系統癥狀無關[51]。這也說明抗 GAD65 抗體引起的癲癇與常見 AE 引起的癲癇發作及少數遺留的癲癇可能存在不同的機制，并非同一類疾病。
抗 GAD65 血清抗體滴度與其發病部位和程度相關。如在 I 型糖尿病患者中其血清抗體值常低于 20 nmol/L，而出現 AE 時，其血清抗體值可能超過 100 nmol/L。在一項針對 112 例成人不明原因局灶性癲癇患者的研究中，5.4% 呈現 GAD65 抗體滴度高（>1000 U/mL）[52]。通常，GAD65 抗體患者（血清滴度>20 nmol/L 或腦脊液檢測）與癲癇的難治性療程有關。雖然抗體滴度決定了合并疾病的種類，該疾病的難治性被認為是繼發于 T 細胞介導的細胞毒性，而并非直接的抗體介導的發病機制，抗 GAD65 抗體可能僅僅是一種特異性標志物[53]。
4.2 抗神經元細胞內抗體相關癲癇
抗神經元細胞內抗體包括抗細胞質或核內抗體，如 Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5 等。這些為傳統常見的神經系統副腫瘤綜合征的標志物。這些抗體陽性患者中，最常引起癲癇的是抗 Hu 抗體、抗 Ma2 抗體以及抗腦衰蛋白反應媒介蛋白 5（Collapsin response mediator protein 5，CRMP5 ）抗體，發作類型各異，以局灶性癲癇、難治性局灶性癲癇持續狀態為常見發作類型[54]。抗 Hu 抗體又稱抗神經元核 I 型（NNA-1）抗體，該抗體陽性的患者除出現邊緣葉腦炎的癥狀外，還可出現腦干腦炎及感覺神經病變，常合并的腫瘤為小細胞肺癌及膀胱癌。Ma2 抗體又稱副腫瘤抗原 ma2 抗體，除出現邊緣葉腦炎的癥狀外，白天過度睡眠、發作性睡病、猝倒發作、REM 睡眠異常、進食過量、腦脊液食欲素-1 濃度降低以及下丘腦-垂體功能紊亂等，臨床常合并睪丸癌、乳腺癌、睪丸畸胎瘤。抗CRMP5抗體陽性的患者除出現癲癇外，還可表現為共濟失調、舞蹈病、認知功能障礙、周圍神經病、視神經炎等，常合并的腫瘤為淋巴瘤、肺癌、胸腺瘤等[55]。該類抗體并不致病，僅為一種特異性標志物，而其發病機制是由于細胞毒性 T 細胞介導的細胞免疫導致神經元死亡。因此，這一類疾病往往合并明顯的腦結構改變，如 HS、海馬萎縮、多灶性皮質細胞脫失伴有膠質增生等[36]。
4.3 Rasmussen 腦炎與癲癇
Rasmussen 腦炎是一種多發生于兒童時期的慢性進行性加重的神經功能障礙性疾病，以炎癥局限于一側大腦半球，頑固性癲癇，認知功能進行性受損為特征。該病的平均發病年齡為 6 歲，大體分為前驅期、急性期和后遺癥期。前驅期癲癇發作頻率較低，可有輕偏癱。急性期可出現頻繁的癲癇發作，癲癇發作形式多樣，其中一半以上的患者會出現局灶性癲癇持續狀態。后遺癥期可遺留永久性神經功能缺損，由于一側大腦半球萎縮，絕大多數仍有頻繁癲癇發作[56]。Rasmussen 腦炎的病因和發病機制較復雜，結合近年研究結果綜合分析，認為其發病主要與免疫反應相關。起初，部分抗體如抗谷氨酸受體 3（Glutamate receptor3，GluR3）抗體及如 α7nAch 受體抗體等在少數 Rasmussen 腦炎中被發現，但沒有一種固定的抗體在大多數病例中出現。因此，Rasmussen 腦炎可能并非由體液免疫介導，而與細胞免疫有關[57]。最近研究表明，外周 CD8+T 淋巴細胞增殖與 Rasmussen 腦炎的嚴重性密切相關。細胞毒性 T 淋巴細胞釋放的顆粒酶 B 細胞可導致神經元凋亡。顆粒酶 B 細胞可附著于神經元和星形膠質細胞，并使其趨向于淋巴細胞膜。神經元和星形膠質細胞受到細胞毒性 T 細胞的攻擊，導致神經元及星形膠質細胞丟失，小膠質細胞激活，從而使神經環路完整性破壞，神經網絡興奮性增高，誘導癲癇發作[58]。
可見，自身免疫相關癲癇多為 T 淋巴細胞介導的自身免疫因素所致的癲癇，病理多伴有腦結構性改變，癲癇癥狀多較持續，免疫治療及AEDs效果不佳，預后不良。
4.4 小結與展望
目前，癲癇的免疫性病因研究正如火如荼地進行。越來越多新的抗體被發現，新的發病機制不斷被提出。傳統意義上的自身免疫性癲癇面臨概念上的顛覆，新的、更科學的概念及分類紛紛被提出。其中，“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”與“自身免疫相關癲癇”的提出具有深遠的意義，可以讓我們很好地認識 AE 和自身免疫性癲癇的關系。這也必將指導我們對免疫性病因相關癲癇進行更深入、更科學的研究。
自身免疫性疾病是因機體自身免疫耐受機制異常，導致自身組織器官受到自身免疫系統損傷的一類疾病，包括系統性自身免疫性疾病及神經系統自身免疫性疾病。這些自身免疫性疾病往往累及多個系統或神經系統多個部位，因此臨床癥狀多樣。癲癇是其中一種常見的臨床表現。近年來，隨著越來越多的抗神經元抗體的發現，自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）和自身免疫性癲癇成為癲癇領域研究的熱點。自身免疫性病因已經成為癲癇的一大類獨立危險因素[1]。因此，文章通過復習相關文獻，對癲癇的免疫性病因作一綜述。
1 系統性自身免疫性疾病相關癲癇
在針對 12 種最常見的自身免疫性疾病與癲癇相關性的一項調查研究顯示，自身免疫性疾病人群合并癲癇的患病率為 17.5%，為普通人群的 5～9 倍。其中抗心磷脂抗綜合征和系統性紅斑狼瘡合并癲癇的風險最高[2]。另一項 Meta 分析顯示，系統性自身免疫性疾病患者癲癇的風險增加了近 3 倍[3]。但這些自身免疫性疾病導致癲癇的具體機制尚不明確，可能與一些非特異性細胞因子等介導的炎癥反應有關，也可能與各種特異性抗體介導的抗原抗體反應有關[4]。
1.1 抗磷脂抗體綜合征與癲癇
抗磷脂抗體綜合征（Antiphospholipid Syndrome，APS）是一組由抗磷脂抗體介導的自身免疫性疾病，臨床主要表現為動靜脈血栓形成、血小板減少及習慣性流產。APS 常常合并顱內靜脈竇血栓、腦梗死等顱內動脈靜脈血栓形成性疾病。這些疾病可能會因大腦皮層水腫、出血、血腦屏障破壞等原因而導致癲癇發作。除此之外，另有研究顯示，在一組無 APS 的癲癇患者中，抗磷脂抗體的陽性率達到了 44%[5]。單純抗磷脂抗體可能會與神經元的細胞膜磷脂結合，引起抗原抗體反應，在腦組織形成致癇灶。另外，抗磷脂抗體還可影響小膠質細胞的 K+通道及γ-氨基丁酸 （GABA）受體，從而導致癲癇發作[5]。可見，抗磷脂抗體與癲癇密切相關，其作為病因導致癲癇的機制較多，需要臨床進行篩查。
1.2 系統性紅斑狼瘡與癲癇
系統性紅斑狼瘡（Systemiclupus erythematosus，SLE）是一種由多種自身抗體介導，累及多系統、多臟器的自身免疫性疾病。癲癇發作是 SLE 常見的臨床癥狀。有研究顯示，SLE 患者中，7%～40% 的患者可表現為癲癇發作[4]。近期一項針對 5 000 例 SLE 患者和超過 25 000 名對照者的橫斷面研究顯示，SLE 組癲癇發作的風險要高出對照組 4.7 倍[6]。一項回顧性隊列研究也報道，SLE 與可使癲癇風險增加 5.6 倍[7]。SLE 瘡引起癲癇主要與狼瘡性腦病有關[8]。其具體機制較復雜，近年研究顯示，狼瘡性腦病可能與血腦屏障破壞[9]，多灶性微梗死、微出血，抗核糖體 P 抗體、抗磷脂抗體和抗神經元抗體介導的腦損傷，多種細胞因子和趨化因子介導的炎癥反應，小膠質細胞激活[10]，通過N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）亞硝基化誘導神經元死亡等多種機制的聯合作用有關[11, 12]。而上述這些改變均可能影響神經元電位、離子通道、神經網絡、神經遞質及突觸，從而誘發癲癇發作，而遺留的腦損傷及慢性炎性病灶則可能形成永久的致癇灶。
1.3 橋本腦病與癲癇
橋本腦病（Hashimoto’s encephalopathy，HE），又稱自身免疫性甲狀腺炎相關的糖皮質激素敏感性腦病（SREAT），是與橋本甲狀腺炎相關的以腦病為主要表現的疾病，臨床可表現為癲癇發作、肌陣攣、共濟失調、精神障礙等。血中抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）及抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽性是橋本甲狀腺炎的診斷依據，但這兩個抗體陽性的橋本甲狀腺炎患者僅 10% 出現 HE。而另外一個更特異的抗體抗 α-烯醇化酶中氨基末端抗體（抗 NAE）逐漸引起人們的重視，有研究顯示 65% 的 HE 患者血清中抗 NAE 抗體陽性[13]。α-烯醇化酶高度表達于腦血管內皮和甲狀腺，因此，由抗 NAE 介導的腦血管和甲狀腺的交叉抗原抗體反應在 HE 發病中可能起到關鍵作用。對 HE 的病理報道顯示，在腦內動、靜脈壁及小血管周圍可見大量淋巴細胞浸潤，以 T 淋巴細胞為主[14]。這些都說明 HE 發病機制與自身免疫反應介導的中樞神經系統血管炎關系密切。這也是目前比較公認的 HE 發病機制。而有研究顯示，超過 2/3 的HE患者會出現癲癇發作[15]，可能與免疫性腦血管炎及淋巴細胞過度浸潤產生的腦水腫及神經元凋亡有關[16]。
1.4 類風濕性關節炎與癲癇
類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是自身免疫性關節炎最常見的形式，表現為累及關節和滑膜的慢性炎癥性疾病。以人群為基礎的研究報道稱，與對照組相比，RA 患者的癲癇風險增加[17]。最近的一項以人群為基礎的研究報道發現，母親暴露于 RA 會增加兒童早期或晚期癲癇的風險[18]。RA 導致癲癇可能與血管炎、中樞神經系統感染、甲氨蝶呤和磺胺嘧啶的使用有關[19, 20]。
2 神經系統自身免疫性疾病與癲癇
除 AE 及自身免疫性癲癇外，神經系統自身免疫性疾病還包括重癥肌無力（Myasthenia gravis，MG）、多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）、視神經脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）、吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病等。MG 的特征是肌無力，活化的抗體直接針對神經肌肉接頭的乙酰膽堿受體。MG 與癲癇發作之間的關系仍有爭議。一項隊列研究報道，約 3% 的 MG 患者患有癲癇[21]。一項基于人群的研究表明，MG 組的癲癇風險是對照組的 4.9 倍[17]。MG 導致的癲癇被認為與高水平細胞因子有關[22]。MS 的病理改變為免疫介導的髓鞘破壞，并伴有軸突變性和星形膠質細胞增生。早在 1952 年就有報道稱 MS 患者癲癇發作的發生[23]。研究顯示，達 2% 的病例在診斷為 MS 后的 10 年內會出現癲癇，年輕個體和疾病活動度較高的人群患癲癇的風險較高[24, 25]。MS 引起的癲癇主要與其影響大腦皮質有關。有研究顯示，MS 患者中癲癇發作可能與皮質變薄有關，尤其在顳葉、島葉皮質和扣帶回[26]。還有證據表明，MS 病變中多種細胞因子的表達增強，可能導致癲癇發作[27]。NMO 是一種主要累及視神經及脊髓的自身免疫性中樞神經系統疾病。抗水通道蛋白 4（anti-AQP4）抗體與此病有關。研究表明，癲癇在 NMO 中可能比在 MS 中更常見[28]。另有動物實驗表明，AQP4 功能障礙降低癲癇發作閾值[29]。更多的機制尚需進一步研究。
3 繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作
AE 是中樞神經系統蛋白被自身免疫系統識別而產生自身免疫反應進而導致免疫系統對自身正常的神經組織發起特異性的抗原抗體反應而導致的一大類中樞神經系統疾病，以認知功能障礙、精神異常、癲癇發作、意識障礙等為主要臨床表現，約占所有腦炎患者的 40%[30]。德國一項回顧性臨床研究顯示，在入院后被診斷為 AE 的 50 例患者中，入院初期被診斷為疑似腦炎僅有 16 例（32.0%），其中 9 例（18.0%）被懷疑有傳染性腦炎，7 例（14.0%）被懷疑 AE；其余 34 例患者被診斷為其他疾病而非腦炎，如癲癇、精神疾病、短暫性腦缺血發作、癡呆、腦膜炎和小腦炎等。以上回顧性分析表明，AE 的臨床癥狀譜較廣，需與其它疾病相鑒別，容易漏診[31]。近年來，越來越多的神經元相關抗體被發現，讓人們逐漸認識了 AE 的臨床特點和分類。目前，AE 的診斷需要結合臨床表現、頭部核磁共振成像（MRI）、腦電圖（EEG）、腦脊液及血清特異性抗體檢測。其中，特異性抗體檢測對診斷至關重要[32]。根據抗原在中樞神經系統細胞的定位，將與 AE 相關的抗體分為 3 種，分別為：① 抗細胞內、細胞質或核內抗體，如腫瘤神經蛋白抗體（Onconeural protein antibodies）Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5 等；② 抗細胞內突觸位點抗體，如 Amphiphysin、GAD65；③ 抗細胞表面或膜結合抗體，如 NMDAR、AMPAR、LGI1、CASPR2、GABABR、GABAAR、mGluR1、GlyR、VGCC 等。不同種類抗體引起的 AE 對治療、分子發病機制、抗體檢測方法以及預后的反應各不相同[33]。
目前臨床常見的 AE，如抗 NMDAR 腦炎、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關腦炎等，主要以抗神經元表面抗體為致病因子，其抗體本身具有致病性。這種 AE 出現的癲癇發作往往是短期的，隨著免疫治療的介入，血液和腦脊液中自身抗體被清除，癲癇發作往往可以消失。僅少數患者由于出現腦結構性損害，在體內抗體清除后仍出現非誘發性癲癇發作，演變為癲癇。流行病學研究顯示，這種由 AE 最終轉變為癲癇的比例極小[34]。因此，對絕大部分 AE 患者來說，盡管癲癇發作有時需要數周至數月才能緩解，且由于復發等原因，甚至有報道最長達 27 個月癲癇發作才完全緩解[34]。但這種非持續性的誘發性癲癇發作具有可逆性，不具備慢性疾病的特點，因此也不能診斷為癲癇[35]。目前，國際抗癲癇聯盟（ILAE）將這種癲癇發作定義為“ 繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”[36]。下面將根據不同種類的 AE 分別進行論述。
3.1 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎與癲癇發作
抗 NMDAR 腦炎是目前最常見的一種 AE，最早發現于伴有畸胎瘤的年輕女性患者中。研究顯示，約 70% 的抗 NMDAR 腦炎患者會出現癲癇發作，可表現為各種形式的癲癇發作。而抗 NMDAR 腦炎成為目前難治性癲癇中最常見的病因[37]。NMDA 受體是一種配體門控性鈣通道，在中樞神經系統廣泛表達，其中邊緣系統分布較多。通過不同亞基與谷氨酸及甘氨酸這兩個配體同時結合，參與調節興奮性突觸傳遞。當外周存在畸胎瘤等腫瘤導致 NMDAR 在中樞神經系統外異位表達時，或因外周病毒感染導致 NMDAR 分子模擬存在時，即可使 NMDA 受體的免疫耐受被打破，從而使血及腦脊液中出現抗 NMDAR 抗體。這些抗體的存在就會因發生抗原抗體反應，導致突觸部位 NMDA 受體經過蛋白酶體依賴性途徑或者內化作用而使數量減少，影響鈣離子內流，使興奮性突觸后電位（EPSP）改變，導致癲癇發作。同時，由于也降低了突觸可塑性，因此患者還會出現明顯的認知功能障礙[38, 39]。鑒于以上病因及發病機制，去除腫瘤或病毒等誘因，同時給予人免疫球蛋白、糖皮質激素等免疫治療效果顯著，明顯優于單獨應用抗癲癇藥物（AEDs）治療。
3.2 抗富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體相關腦炎、抗接觸蛋白相關蛋白-2 抗體相關腦炎與癲癇發作
抗LGI1抗體相關腦炎是一種由 LGI1 抗體介導并且與神經元細胞膜表面蛋白相關的 AE。臨床除表現為認知障礙、癲癇發作及精神功能異常等邊緣葉腦炎的癥狀外，還表現為特征性的面-臂肌張力障礙（FBDS）及低鈉血癥。癲癇發作往往是抗 LGI1 抗體相關腦炎的首發癥狀，發生率達 82%，癲癇發作以顳葉癲癇發作為主，40% 的患者會出現肌陣攣發作[40]。抗接觸蛋白相關蛋白?2（Contactin associated protein 2，CASPR2）抗體相關腦炎臨床發病率較低，其病變可累及大腦、小腦、神經肌肉接頭、周圍神經等，表現為大腦癥狀（認知功能減退、癲癇等）、小腦癥狀、外周神經高興奮性、自主神經癥狀、失眠、神經性疼痛和體重減輕七大癥狀。CASPR2 抗體相關腦炎較為特異的癥狀為外周神經高興奮性，構成了 Morvan 綜合征和神經性肌強直的一部分癥狀[41]。
作為鉀離子通道復合體（Voltage-gated potassium channel，VGKC）的調節蛋白，LGI1 和 CASPR2 在參與調節 VGKC 的功能方面起到至關重要的作用。LGI1 蛋白位于突觸間隙內，通過與突觸表面蛋白 ADAM-22 結合，形成膜表面蛋白復合體，而后再與 VGKC 結合調節其功能。LGI1 抗體與 LGI1 蛋白結合影響其正常功能，從而使鉀離子通道激活并快速關閉，使得鈣離子內流相對增加，突觸前膜去極化，興奮性突觸后電位增加，導致了癲癇發作[42]。 面-臂肌張力障礙樣發作（FBDS）則被認為與皮層和皮層下存在的額葉-顳葉-基底節腦網絡環路破壞有關[43]。CASPR2 可在中樞及外周神經的軸突上表達。它可以與接觸蛋白 2 結合形成跨膜軸突復合物，該復合物可通過突觸后致密蛋白 95（PSD-95）調控鉀離子通道。抗 CASPR2 抗體可抑制 CASPR2 與接觸蛋白-2 的結合，從而影響腦及周圍神經軸突上的鉀離子通道，從而影響靜息電位的穩定，導致癲癇。而周圍神經則出現高興奮性，導致肌束顫動和痛性痙攣[44]。
3.3 抗 γ-氨基丁酸 A/B 受體相關腦炎與癲癇發作
抗 γ-氨基丁酸 A 型受體（γ-aminobutyric acid type A receptor，GAB AAR）相關腦炎是 2014 年才被首次報道的一種罕見的 AE，目前全世界報道不足百例。其臨床主要表現為癲癇、認知功能障礙、行為異常、意識障礙、不自動運動等[45]。而癲癇是該類型 AE 最為突出的癥狀。有研究顯示，近 88% 的抗 GAB AAR 相關腦炎患者會出現癲癇發作，發作形式各種各樣，其中 42% 會出現癲癇持續狀態。另外，GABAR 相關腦炎近半數合并腫瘤，其中胸腺瘤最常見[46]。GAB AAR 是廣泛分布于中樞神經系統的一種抑制性離子通道受體，與其配體 GABA 結合后，可導致氯離子通道開放，使氯離子內流，產生抑制性突觸后電位（IPSP），參與快速抑制性突觸信號的傳遞。當因腫瘤或病毒感染導致抗 GABAR 抗體產生時，一方面可以抑制 GABAAR 的功能，另一方面還可以使其數量減少，最終使神經元抑制性突觸信號減少，導致癲癇發生[45]。
抗 γ-氨基丁酸 B 型受體（γ-aminobutyric acid type B receptor，GAB ABR）相關腦炎是另外一種少見的 AE，于 2010 年首次報道。目前全世界共報道該類型病例 170 余例，其中半數以上為中國報道[47]。Meta 分析顯示，84% 的 GAB ABR 患者以癲癇起病，其中 9.6% 的患者表現為癲癇持續狀態。50% 左右的患者會合并腫瘤，其中最常見的是小細胞肺癌[47]。GAB ABR 是一種代謝型 G 蛋白偶聯受體，主要分布于丘腦、海馬和小腦。該受體被激活后通過 G 蛋白偶聯促進鉀內流，但同時抑制鈣通道，產生緩慢的抑制信號。當 GAB ABR 抗體產生后，會導致抑制性信號減弱，導致癲癇發作。而進一步導致的 GAB ABR 數量減少，會引起癲癇持續狀態[45]。
3.4 抗 AMPA 受體相關腦炎與癲癇發作
抗 α-氨基-3‐羥基‐5‐甲基‐4‐異唑丙酸受體（Antiα‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazolipropionic acid receptor，AMPAR）相關腦炎也是一種少見的 AE。由于 AMPA 受體除分布在邊緣系統外，還分布在皮層、殼核、小腦、腦干、脊髓等，因此臨床除表現為邊緣葉腦炎的癥狀外，還會出現頭暈、行走不穩、雙下肢截癱等。可出現快速進展的腦萎縮，頭部 MRI 可見雙側額葉“皮質綢帶征”，需要與朊蛋白病相鑒別。有研究顯示，約 70% 的 AMPAR 抗體相關腦炎合并腫瘤，以肺癌、乳腺癌及胸腺瘤最為常見。30% 的患者會出現癲癇發作[48]。AMPA 受體是一種離子型谷氨酸受體，海馬中分布較多，是由 4 個亞基組成的四聚體。對鈉離子、鉀離子、鈣離子均有一定的通透性，介導突觸的信號傳遞。當抗 AMPA 受體抗體產生時，會導致 AMPA 受體因內化而致神經元表面數量減少，同時抑制性突觸的作用代償性減弱，使神經元內在興奮性增高，導致癲癇。另有研究顯示，一些抑制性中間神經元 AMPA 受體的減少，可引起大腦對興奮性神經元正反饋的抑制作用減弱，從而導致癲癇發作[49]。
4 自身免疫相關癲癇
對于極少數恢復期和后遺癥期的 AE 患者來說，雖然體內已無相關抗體的作用，精神癥狀、錐體外系功能障礙等急性期癥狀也已消失，但由于出現了腦結構損害，最終演變為癲癇。此演變的潛伏期尚不確定，但有學者建議對 AE 至少隨訪 1 年，觀察是否最終演變為癲癇[35]。針對此種癲癇，國際抗癲癇聯盟（ILAE）又提出了“自身免疫相關癲癇”這一概念[36]。其實，自身免疫相關癲癇的提出還有更深的意義。從廣義上講，系統性自身免疫性疾病相關的癲癇及 AE 演變成的癲癇都應屬于自身免疫相關癲癇的范疇。但狹義上，自身免疫相關癲癇主要是指一類特殊類型的由免疫介導的自身免疫性腦病，它們往往容易合并腦結構性改變，其引起的癲癇發作極易演變為慢性，且對免疫治療及抗癲癇藥物反應不佳。這就是以抗神經元細胞內抗體為標志的一類疾病，如腫瘤神經抗體（Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5）及 GAD65 介導的癲癇和 Rasmussen 腦炎等[36]。因此，雖然同為 AE 相關癲癇，但有越來越多的證據表明，應將“自身免疫相關癲癇”進行單獨分類。以下將對特殊抗體或綜合征相關的自身免疫相關癲癇分別進行論述。
4.1 抗谷氨酸脫羧酶 65 抗體相關癲癇
抗谷氨酸脫羧酶 65（Anti-glutamate decarboxylase 65，GAD65）抗體是神經元細胞內抗體的一種，其引起的腦炎是一種少見的 AE。谷氨酸脫羧酶（GAD）可以將興奮性神經遞質谷氨酸催化為抑制性神經遞質 GABA。抗 GAD 抗體早在 1990 年即被發現，人們發現與抗 GAD 抗體相關的疾病眾多，多個系統均可受累，包括 I 型糖尿病、艾迪生病、Graves 眼病、橋本甲狀腺炎、RA 等。神經系統疾病包括僵人綜合征、小腦性共濟失調、腦干癥狀、周圍神經疾病、自主神經疾病以及 AE 等[50]。GAD 分為 GAD65 和 GAD67 兩種亞型，其中 GAD65 主要分布在海馬等邊緣系統。因此，抗 GAD65 抗體與邊緣葉性 AE 密切相關。抗 GAD65 抗體相關腦炎約 25% 的患者合并腫瘤，主要是胸腺瘤和小細胞肺癌。臨床主要表現為難治性癲癇，以新發性難治性癲癇持續狀態（New-onset refractory status epilepticus，NORSE）常見，晚期可有認知功能障礙，但精神癥狀和自主神經癥狀較少[50]。另一項針對顳葉癲癇和腦脊液抗 GAD65 抗體陽性的臨床研究顯示，大部分此類患者會演變為進行性認知障礙和難治性癲癇，而這些后遺癥狀與早期是否合并其它邊緣系統癥狀無關[51]。這也說明抗 GAD65 抗體引起的癲癇與常見 AE 引起的癲癇發作及少數遺留的癲癇可能存在不同的機制，并非同一類疾病。
抗 GAD65 血清抗體滴度與其發病部位和程度相關。如在 I 型糖尿病患者中其血清抗體值常低于 20 nmol/L，而出現 AE 時，其血清抗體值可能超過 100 nmol/L。在一項針對 112 例成人不明原因局灶性癲癇患者的研究中，5.4% 呈現 GAD65 抗體滴度高（>1000 U/mL）[52]。通常，GAD65 抗體患者（血清滴度>20 nmol/L 或腦脊液檢測）與癲癇的難治性療程有關。雖然抗體滴度決定了合并疾病的種類，該疾病的難治性被認為是繼發于 T 細胞介導的細胞毒性，而并非直接的抗體介導的發病機制，抗 GAD65 抗體可能僅僅是一種特異性標志物[53]。
4.2 抗神經元細胞內抗體相關癲癇
抗神經元細胞內抗體包括抗細胞質或核內抗體，如 Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5 等。這些為傳統常見的神經系統副腫瘤綜合征的標志物。這些抗體陽性患者中，最常引起癲癇的是抗 Hu 抗體、抗 Ma2 抗體以及抗腦衰蛋白反應媒介蛋白 5（Collapsin response mediator protein 5，CRMP5 ）抗體，發作類型各異，以局灶性癲癇、難治性局灶性癲癇持續狀態為常見發作類型[54]。抗 Hu 抗體又稱抗神經元核 I 型（NNA-1）抗體，該抗體陽性的患者除出現邊緣葉腦炎的癥狀外，還可出現腦干腦炎及感覺神經病變，常合并的腫瘤為小細胞肺癌及膀胱癌。Ma2 抗體又稱副腫瘤抗原 ma2 抗體，除出現邊緣葉腦炎的癥狀外，白天過度睡眠、發作性睡病、猝倒發作、REM 睡眠異常、進食過量、腦脊液食欲素-1 濃度降低以及下丘腦-垂體功能紊亂等，臨床常合并睪丸癌、乳腺癌、睪丸畸胎瘤。抗CRMP5抗體陽性的患者除出現癲癇外，還可表現為共濟失調、舞蹈病、認知功能障礙、周圍神經病、視神經炎等，常合并的腫瘤為淋巴瘤、肺癌、胸腺瘤等[55]。該類抗體并不致病，僅為一種特異性標志物，而其發病機制是由于細胞毒性 T 細胞介導的細胞免疫導致神經元死亡。因此，這一類疾病往往合并明顯的腦結構改變，如 HS、海馬萎縮、多灶性皮質細胞脫失伴有膠質增生等[36]。
4.3 Rasmussen 腦炎與癲癇
Rasmussen 腦炎是一種多發生于兒童時期的慢性進行性加重的神經功能障礙性疾病，以炎癥局限于一側大腦半球，頑固性癲癇，認知功能進行性受損為特征。該病的平均發病年齡為 6 歲，大體分為前驅期、急性期和后遺癥期。前驅期癲癇發作頻率較低，可有輕偏癱。急性期可出現頻繁的癲癇發作，癲癇發作形式多樣，其中一半以上的患者會出現局灶性癲癇持續狀態。后遺癥期可遺留永久性神經功能缺損，由于一側大腦半球萎縮，絕大多數仍有頻繁癲癇發作[56]。Rasmussen 腦炎的病因和發病機制較復雜，結合近年研究結果綜合分析，認為其發病主要與免疫反應相關。起初，部分抗體如抗谷氨酸受體 3（Glutamate receptor3，GluR3）抗體及如 α7nAch 受體抗體等在少數 Rasmussen 腦炎中被發現，但沒有一種固定的抗體在大多數病例中出現。因此，Rasmussen 腦炎可能并非由體液免疫介導，而與細胞免疫有關[57]。最近研究表明，外周 CD8+T 淋巴細胞增殖與 Rasmussen 腦炎的嚴重性密切相關。細胞毒性 T 淋巴細胞釋放的顆粒酶 B 細胞可導致神經元凋亡。顆粒酶 B 細胞可附著于神經元和星形膠質細胞，并使其趨向于淋巴細胞膜。神經元和星形膠質細胞受到細胞毒性 T 細胞的攻擊，導致神經元及星形膠質細胞丟失，小膠質細胞激活，從而使神經環路完整性破壞，神經網絡興奮性增高，誘導癲癇發作[58]。
可見，自身免疫相關癲癇多為 T 淋巴細胞介導的自身免疫因素所致的癲癇，病理多伴有腦結構性改變，癲癇癥狀多較持續，免疫治療及AEDs效果不佳，預后不良。
4.4 小結與展望
目前，癲癇的免疫性病因研究正如火如荼地進行。越來越多新的抗體被發現，新的發病機制不斷被提出。傳統意義上的自身免疫性癲癇面臨概念上的顛覆，新的、更科學的概念及分類紛紛被提出。其中，“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”與“自身免疫相關癲癇”的提出具有深遠的意義，可以讓我們很好地認識 AE 和自身免疫性癲癇的關系。這也必將指導我們對免疫性病因相關癲癇進行更深入、更科學的研究。