抗癲癇藥物（AEDs）是控制癲癇發作的主要治療手段，但使用 AEDs 所致的精神和行為異常（Psychiatric and behavioral side effects，PBSEs）在癲癇患者（Patients with epilepsy，PWE）中較為常見，這可能會導致 PWE 對 AEDs 不耐受，以至減藥、停藥，嚴重影響患者的生活質量。但并非每種 AEDs 均會引起 PBSEs。本文根據既往的研究，現將常用的 AEDs 與成人 PWE 出現 PBSEs 之間的相關性、危險因素、評估方法、治療措施等方面作一綜述。
引用本文： 楊欣睿, 許韜, 陳陽美. 抗癲癇藥物相關性的精神行為異常在成人癲癇中的研究. 癲癇雜志, 2020, 6(6): 510-515. doi: 10.7507/2096-0247.20200084 復制
在使用抗癲癇藥物（AEDs）的癲癇患者（Patients with epilepsy，PWE）中精神行為異常（Psychiatric and behavioral side effects，PBSEs）較為常見[1]，主要包括抑郁、焦慮情緒及其他精神癥狀等，同時還可引起行為異常的不良反應，包括易怒、攻擊性、狂躁等，這些副作用可能導致 PWE 的依從性降低，從而導致 AEDs 的減量或停用[2]。Du 等[3]針對 3 074 例中國 PWE 的研究發現，32.6% 在使用 AEDs 后出現 PBSEs。而 Weintraub 等[4]的研究表明，在 1 394 例成人 PWE 中，有 221 例（16%）經歷了 PBSEs，其中 6.1% 的 PWE 減少了 AEDs 劑量，4.3% 的 PWE 因 PBSEs 停止了 AEDs 使用。目前，AEDs 相關性 PBSEs 是癲癇研究領域的熱門話題，本文從 AEDs 相關性 PBSEs 的危險因素、臨床表現、評估方法、治療措施等方面作一綜述。
1 抗癲癇藥物與精神行為異常
1.1 抗癲癇藥物誘導精神行為異常的非藥物危險因素
在服用 AEDs 的 PWE 中，PBSEs 較難預測，但有證據表明年齡、性別、患者或患者家族的精神病史，可能是 AEDs 誘導 PBSEs 的非藥物性的危險因素[5]。在部分有關 AEDs 安全性的研究中，相比于男性 PWE，女性 PWE 更易出現 AEDs 相關性 PBSEs[6, 7]。此外，相比無精神疾病的 PWE，伴有精神疾病的 PWE 更可能因無法耐受 AEDs 相關的 PBSEs（Intolerable PBSEs，IPBSEs）而停藥[8]。研究還發現，難治性癲癇、繼發性全面發作、失神發作的患者在服用 AEDs 時更易出現 PBSEs，但具體機制尚不清楚，仍需進一步研究[2]。
1.2 常用的抗癲癇藥物與精神行為異常
AEDs 相關性 PBSEs 的機制尚不清楚，可能涉及 AEDs 影響了癲癇發作與 PBSEs 共有的神經網絡，如杏仁核與海馬之間的神經通路，以及癲癇發作與 PBSEs 共有的離子通道和神經遞質系統，包括谷氨酸和 γ-氨基丁酸（GABA）及其受體[2]。不同作用機制的 AEDs 可導致不同類型的 PBSEs，現表 1[3-20]將 AEDs 的作用機制與對應的 AEDs 相關性 PBSEs 進行總結歸納。值得注意的是，部分 AEDs 的作用機制仍不清楚，并且大多數 AEDs 有多種作用機制，這似乎可以解釋具有相同機制的 AEDs 不一定具有相同的精神行為效應[9]。
表1
常用抗癲癇藥物相關性精神行為異常的比較
1.2.1 鈉離子通道阻滯劑
既往文獻報道，以阻斷鈉通道為主導機制的 AEDs 與其他作用機制的 AEDs 相比，發生 PBSEs 的可能性更小[16]。拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）、卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、苯妥英（Phenytoin，PHT）均是以阻斷鈉通道為主，且既往文獻提示此類 AEDs 無明顯的 PBSEs[16]。CBZ 不僅能有效地控制癲癇發作，還可以改善情緒、行為障礙，被認為是一種心境穩定劑，可以改善抑郁[2,8-10]、焦慮[2,6,8-10]及攻擊行為等[10]。目前，CBZ 已被證實對治療雙向情感障礙有效[6-7,10]，可用于控制躁狂發作[21]。值得注意的是，少數病案報道提示 CBZ 似乎可引起躁狂癥狀[12]，部分觀察性研究提示 CBZ 可引起 PWE 出現輕度的攻擊性行為[13]。OXC 也被推薦用于在一線抗精神藥物治療失敗的情況下，作為治療躁狂的替代藥物[9]。OXC 可有效控制攻擊性行為[10,15]和改善抑郁[2,8-10]、焦慮[2,8-10]。LTG 則可預防與治療雙相情感障礙患者中的抑郁發作等[6,8]，且 LTG 是所有 AEDs 中 PBSEs 發生率最低的藥物之一（<1%）[10]。有研究表明，與其他 AEDs 相比，LTG 對 PWE 情緒改善作用更顯著[8]。但在有智力障礙的 PWE 中，需注意 LTG 引起的行為問題，如攻擊行為[12-14]。PHT 可能有助于治療狂躁發作[9]、攻擊行為[9,15]、改善焦慮[2]、抑郁癥狀[9,15]，但目前仍存爭議[9]，需進一步研究來驗證。唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS）與 PBSEs（9.7%）顯著相關[2]，PBSEs 是導致 ZNS 停藥的最常見原因[21, 22]。最近一項研究表明，ZNS 相關性 PBSEs 主要包括：抑郁情緒（2.5%），攻擊行為（1.8%），易怒（1.2%）[22]。艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate，ESL）被認為與 CBZ 具有相似功能[2]，能改善抑郁、焦慮癥狀[6]。但也有研究表明，ESL 會引起抑郁、焦慮、攻擊行為[16]。目前，關于 ESL 引起 PBSEs 的研究較少，仍需更多研究來驗證。
1.2.2 影響 γ-氨基丁酸電位
在使用氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）、噻加賓（Tiagabine，TGB）、苯巴比妥（Phenobarbital，PB）的 PWE 中，PBSEs 較為常見，尤其是抑郁癥狀[11]。VGB 還可引起其他精神癥狀[11]。TGB 與易怒[2]、焦慮[2]等精神癥狀風險的增加存在一定相關性[2,11]。但也有研究表明 PB 可改善患者的焦慮癥狀[11]。氯巴占（Clobazam，CLB）可顯著降低 PBSEs，改善易怒癥狀[2]。
1.2.3 鈣離子通道阻滯劑
加巴噴丁（Gabapentin，GBP）和普瑞巴林（Pregabalin，PGB）除用于治療部分性發作及部分繼發全面性發作以外，目前廣泛地應用于神經性疼痛的治療，此外，兩者均有抗焦慮的作用[9,11,14, 15]。GBP 和 PGB 引起 PBSEs 的風險較低，但有文獻報道 PGB 可導致抑郁風險增加[9,16]，GBP 可能導致合并有智力障礙的 PWE 出現易怒、攻擊行為[9,11]。
1.2.4 突觸囊泡蛋白 2A 調節劑
左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是公認的具有良好癲癇發作治療效果的一線 AEDs，但與其它 AEDs 相比，LEV 引起 PBSEs 的發生率最高（22.1%）[2]，約 10%～24% 的 PWE 服用 LEV 后出現 PBSEs[2,4]，7%～9% 的 PWE 因使用 LEV 出現 PBSEs 而中斷治療[4,16]。LEV 與易怒[5-6,9,15,17]、抑郁[2,6,9,11,15-17]、焦慮[2,6,9,11,15-17]、攻擊性[2,9,15-17]和其他精神癥狀[9,15-17]的發生均有相關性。在使用 LEV 的 PWE 中，易怒是最常見的 PBSEs。有研究報道，不同劑量的 LEV 引起易怒的發生率是相似的[2]。但另一方面，有研究表明，在 60 歲以上的 PWE 中，LEV 引起 PBSEs 的機率較小[23]。
1.2.5 谷氨酸受體拮抗劑
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是一種選擇性的非競爭性谷氨酸受體拮抗劑，與 LEV 相似，PER 似乎與較高的 PBSEs 發生率有關，尤其是易怒和攻擊性[9]。易怒與 PRE 劑量顯著相關。在一項對 PER 三期試驗安全性終點數據分析中，使用 12 mg/d PER 的 PWE 易怒率為 11.8%，是安慰劑組（2.9%）的 4 倍[24]。此外，PER 還可引起抑郁[5,9,16]、焦慮[16]和其他精神癥狀[9]。
1.2.6 多種機制
影響 GABA 電位、抑制谷氨酸能遞質、鈉離子和鈣離子通道阻滯劑。丙戊酸鈉（Valproate，VPA）是治療部分或全面性癲癇發作的一線藥物，具有穩定情緒和抗焦慮的特性[25]。大型研究表明，VPA 相關性的 PBSEs 發生率較低，故被廣泛用于雙相情感障礙患者的治療[8,18]。在 PWE 中，托吡酯（Topiramate，TPM）常引起 PBSEs[9,11,15-17]。有文獻報道最高可達 23%[15]，首先是抑郁，其次是焦慮、易怒、攻擊性等，有時甚至是精神錯亂[9]。然而在非 PWE 中，TPM 可能對抑郁、易怒、攻擊性的治療是有效的[15]。
1.2.7 促進鈉離子通道緩慢失活
拉科酰胺（Lacosamide，LCM）是第三代 AEDs，被用于部分性癲癇發作或部分繼發全面性發作的輔助治療。與 LTG、CBZ、OXC 等鈉離子通道阻滯劑不同的是，LCM 可以促進鈉離子通道緩慢失活，從而降低了神經元的興奮性。一項前瞻性多中心研究表明 LCM 作為附加治療可以改善抑郁、焦慮癥狀[7]。還有隨機、對照、小樣本研究也表明 LCM 對情緒有積極影響[19]。
1.3 抗癲癇藥物的交叉敏感性
交叉敏感性指特定的 AEDs 引起 PBSEs 的同時增加了另一種 AEDs 相關性 PBSEs 的風險。熟悉并掌握 AEDs 之間的交叉敏感性在臨床實踐中非常重要，特別是對于容易出現 PBSEs 的高危患者。在 AEDs 中，最顯著的交叉敏感性存在于 LEV 和 ZNS 之間，使用 LEV 后出現 PBSEs 的患者與使用 LEV 未出現 PBSEs 的患者相比，ZNS 相關性 PBSEs 的發生率為 24.1% vs. 8.4%；同樣，使用 ZNS 后出現 PBSEs 的患者，在使用 LEV 后 PBSEs 發生率為 47.6%，反之為 20.8%[18]。既往研究發現，LEV 和 LTG 之間可能也存在交叉敏感性[18]。交叉敏感性的發生機制及其他的 AEDs 藥物之間是否存在交叉敏感性，仍需進一步研究證實。
2 抗癲癇藥物引起精神行為異常的評估
既往研究表明，PBSEs 可能在癲癇發作之前就存在[26]，AEDs 的使用會使情況復雜化。通常當 PBSEs 對自己或他人產生重大影響時，才會停止 AEDs 的使用[6]。因此，AEDs 使用前 PBSEs 的評估，AEDs 使用中 PBSEs 的監測顯得尤為重要。目前已有很多量表被用來檢測 PWE 的精神狀態，但癲癇中的其他因素可能會影響對 PWE 的精神狀態的評估[27]。如 AEDs 引起的注意力下降、疲勞和睡眠障礙等，PWE 中常見的認知問題，如記憶障礙，此外，PWE 的情緒障礙的表現模式可能不典型[27]。考慮到這些混雜因素，既往研究制定了癲癇相關抑郁量表（the Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy，NDDI-E）用于篩查 PWE 中的抑郁癥狀，其中文翻譯版本在中國 PWE 的抑郁篩查方面體現出了良好的敏感性及特異性[28]。但值得注意的是，NDDI-E 考慮了 AEDs 引起的軀體不良反應，當使用的 AEDs 的劑量和數量不同時，可能引起的軀體不良反應程度不同，從而影響量表的特異性和敏感性[27]。最近的一項研究發現抑郁篩查量表（the Patient Health Questionnaire，PHQ-9）可能是篩選 PWE 情緒障礙的一個較好的工具，特別是當只服用一種或兩種 AEDs 時[27]。Fiest 等[29]闡述了通過聯合 PHQ- 9 以及醫院焦慮抑郁量表（Hospital anxiety and depression scale，HADS）評分機制，能較好地提高 PWE 合并抑郁篩查的敏感度和特異性。廣泛性焦慮障礙量表（Generalized anxiety disorder 7，GAD-7）也被廣泛應用于 PWE 中[30]。NDDI-E 和 GAD-7 完成耗時短，在門診中可作為常規的篩查工具，可通過讓患者在每次就診時完成這些量表來跟蹤治療的效果。
3 治療
即使部分 AEDs 可能會增加 PBSEs 的風險，但不能因為擔心此類風險的發生而延誤治療，采用低起始劑量和緩慢增量可以顯著降低 AEDs 相關性 PBSEs 的風險[17]。有研究表明，藥物的快速滴定是 PBSEs 最重要的變量之一，特別是當存在其他危險因素，如精神疾病史時[31]。既往研究提示，有抑郁癥病史的患者在接受 TPM 后出現抑郁的風險增加會 3.5 倍，而在既往抑郁癥病史基礎上，TPM 的快速滴定則使抑郁的風險增加 23.3 倍[32]。由于 AEDs 相關性 PBSEs 引起 AEDs 的減量、停藥或換藥可能會導致癲癇發作控制不佳，此時可選擇加用抗精神病類藥物，抗精神病類藥物導致癲癇發作病情加重的風險則較低[33]。
PWE 對五羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）類藥物耐受性良好[17]，并且 SSRIs 可能具有抗驚厥的特性[34]。舍曲林[35]和西酞普蘭[36]已被證明可以作為 PWE 抑郁癥狀的一線治療。對于焦慮障礙，西酞普蘭和舍曲林也可作為一線治療[17]。伍文清等[37]研究認為，對成人癲癇合并抑郁障礙患者使用帕羅西汀也是安全有效的，在其他 SSRIs 中，由于藥物相互作用的風險，氟西汀和氟伏沙明通常不被推薦。一項系統評價表明，坦度螺酮治療癲癇伴焦慮抑郁具有顯著的臨床效果及較好的藥物安全性，并且能夠降低癲癇的發作頻率[38]。此外，坦度螺酮可在短時間內快速糾正患者的負性情緒，提高患者對治療的依從性[38]。對于其他不同作用機制的抗抑郁藥物，使用阿米替林、氯丙咪嗪和馬普替林誘發癲癇發作的風險相對較高[39]。有臨床研究的數據顯示，馬普替林、嗎氯貝胺、高劑量三環類抗抑郁藥（>200 mg/d，尤其是阿米替林和氯丙咪嗪）以及高劑量安非他酮（>450 mg/d）與癲癇發作風險增加有關，因此不推薦使用[14, 40]。值得注意的是，無論是 SSRIs 還是三環類抗抑郁藥過量服用均可導致癲癇發作風險增高（1%～4% vs. 3%～20%）[41]，因此低起始劑量，緩慢加量是有必要的。由于 SSRIs 具有更好的耐受性和安全性，特別是在藥物過量的情況下，因此在 PWE 中，推薦 SSRIs 作為治療 PWE 抑郁癥的一線藥物，其次是 5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Dual serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）[33]。
傳統的抗精神病藥物與癲癇發作風險增加有關，特別是在高劑量、快速加量和中樞神經系統紊亂的患者中[11]。一項對有精神類疾病的非癲癇的住院患者的對照試驗表明，僅有氯氮平有顯著增加癲癇發作風險[42]且具有劑量依耐性[43]。氯氮平有 30% 的風險會導致癲癇發作，包括癲癇持續狀態[44]，若需使用氯氮平，低起始劑量、緩慢加量和嚴格的臨床監測是必要的。其他非典型抗精神病藥物齊拉西酮、阿立哌唑、利培酮對癲癇發作的發生率無顯著影響[42]，被認為是最適合用于 PWE 的抗精神病藥物[33]。
治療 PBSEs 的另一個挑戰是 AEDs 和抗精神病類藥物之間可能存在的藥物相互作用，這可能導致治療療效不佳或毒性反應。如第一代 AEDs（如 PB、CBZ 和 PHT）可通過誘導 CYP 系統降低幾乎所有抗精神病藥和抗抑郁藥物的血藥濃度[17]；另一方面，部分精神藥物有抑制 AEDs 代謝的潛力，增加了其毒性作用[17]。
綜上，在治療 AEDs 相關性 PBSEs 時，加用抗精神病類藥物應從小劑量開始，并應根據臨床反應調整藥物的劑量，特別是當 AEDs 與抗精神病類藥物具有相互作用時，減量或停藥都應謹慎小心，以避免相關毒性作用。認知行為療法、迷走神經刺激術治療成人 PWE 的 PBSEs 的資料有限，仍需進一步研究。
4 小結與展望
不同的 AEDs 對成人 PWE 的精神行為有著不同影響，更好地了解 AEDs 相關的 PBSEs 可以為醫生在選擇 AEDs 時更好的權衡利弊，從而提升患者對藥物的依從性，改善生活質量。在成人 PWE 中，使用 LEV 和 ZNS 與其他 AEDs 相比引起 PBSEs 的風險更高，且更有可能因 PBSEs 而停止或減少 AEDs 的劑量。LEV 和 ZNS 之間存在顯著的交叉敏感性；對于因 AEDs 相關性 PBSEs 不得不減量或停藥的 PWE，可以考慮使用 LTG、CBZ、OXC、GBP 和 VPA。抗精神病類藥物在 PWE 中使用時應該警惕與 AEDs 之間的相互作用；西酞普蘭和舍曲林可作為 PWE 抑郁焦慮癥狀的一線治療，坦度螺酮治療癲癇伴焦慮抑具有起效快的特點及較好的藥物安全性。齊拉西酮、阿立哌唑、利培酮被認為是最適合用于 PWE 的抗精神病藥物。AEDs 使用前 PBSEs 的評估、AEDs 的低起始劑量、緩慢加量，AEDs 使用中 PBSEs 的監測可以減少 AEDs 相關的 PBSEs。關于 AEDs 引起成人 PWE 的 PBSEs 發生率，機制、藥物間的交叉敏感性、規范化的治療措施等資料目前仍有限，有待進一步研究。
在使用抗癲癇藥物（AEDs）的癲癇患者（Patients with epilepsy，PWE）中精神行為異常（Psychiatric and behavioral side effects，PBSEs）較為常見[1]，主要包括抑郁、焦慮情緒及其他精神癥狀等，同時還可引起行為異常的不良反應，包括易怒、攻擊性、狂躁等，這些副作用可能導致 PWE 的依從性降低，從而導致 AEDs 的減量或停用[2]。Du 等[3]針對 3 074 例中國 PWE 的研究發現，32.6% 在使用 AEDs 后出現 PBSEs。而 Weintraub 等[4]的研究表明，在 1 394 例成人 PWE 中，有 221 例（16%）經歷了 PBSEs，其中 6.1% 的 PWE 減少了 AEDs 劑量，4.3% 的 PWE 因 PBSEs 停止了 AEDs 使用。目前，AEDs 相關性 PBSEs 是癲癇研究領域的熱門話題，本文從 AEDs 相關性 PBSEs 的危險因素、臨床表現、評估方法、治療措施等方面作一綜述。
1 抗癲癇藥物與精神行為異常
1.1 抗癲癇藥物誘導精神行為異常的非藥物危險因素
在服用 AEDs 的 PWE 中，PBSEs 較難預測，但有證據表明年齡、性別、患者或患者家族的精神病史，可能是 AEDs 誘導 PBSEs 的非藥物性的危險因素[5]。在部分有關 AEDs 安全性的研究中，相比于男性 PWE，女性 PWE 更易出現 AEDs 相關性 PBSEs[6, 7]。此外，相比無精神疾病的 PWE，伴有精神疾病的 PWE 更可能因無法耐受 AEDs 相關的 PBSEs（Intolerable PBSEs，IPBSEs）而停藥[8]。研究還發現，難治性癲癇、繼發性全面發作、失神發作的患者在服用 AEDs 時更易出現 PBSEs，但具體機制尚不清楚，仍需進一步研究[2]。
1.2 常用的抗癲癇藥物與精神行為異常
AEDs 相關性 PBSEs 的機制尚不清楚，可能涉及 AEDs 影響了癲癇發作與 PBSEs 共有的神經網絡，如杏仁核與海馬之間的神經通路，以及癲癇發作與 PBSEs 共有的離子通道和神經遞質系統，包括谷氨酸和 γ-氨基丁酸（GABA）及其受體[2]。不同作用機制的 AEDs 可導致不同類型的 PBSEs，現表 1[3-20]將 AEDs 的作用機制與對應的 AEDs 相關性 PBSEs 進行總結歸納。值得注意的是，部分 AEDs 的作用機制仍不清楚，并且大多數 AEDs 有多種作用機制，這似乎可以解釋具有相同機制的 AEDs 不一定具有相同的精神行為效應[9]。
表1
常用抗癲癇藥物相關性精神行為異常的比較
1.2.1 鈉離子通道阻滯劑
既往文獻報道，以阻斷鈉通道為主導機制的 AEDs 與其他作用機制的 AEDs 相比，發生 PBSEs 的可能性更小[16]。拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）、卡馬西平（Carbamazepine，CBZ）、奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、苯妥英（Phenytoin，PHT）均是以阻斷鈉通道為主，且既往文獻提示此類 AEDs 無明顯的 PBSEs[16]。CBZ 不僅能有效地控制癲癇發作，還可以改善情緒、行為障礙，被認為是一種心境穩定劑，可以改善抑郁[2,8-10]、焦慮[2,6,8-10]及攻擊行為等[10]。目前，CBZ 已被證實對治療雙向情感障礙有效[6-7,10]，可用于控制躁狂發作[21]。值得注意的是，少數病案報道提示 CBZ 似乎可引起躁狂癥狀[12]，部分觀察性研究提示 CBZ 可引起 PWE 出現輕度的攻擊性行為[13]。OXC 也被推薦用于在一線抗精神藥物治療失敗的情況下，作為治療躁狂的替代藥物[9]。OXC 可有效控制攻擊性行為[10,15]和改善抑郁[2,8-10]、焦慮[2,8-10]。LTG 則可預防與治療雙相情感障礙患者中的抑郁發作等[6,8]，且 LTG 是所有 AEDs 中 PBSEs 發生率最低的藥物之一（<1%）[10]。有研究表明，與其他 AEDs 相比，LTG 對 PWE 情緒改善作用更顯著[8]。但在有智力障礙的 PWE 中，需注意 LTG 引起的行為問題，如攻擊行為[12-14]。PHT 可能有助于治療狂躁發作[9]、攻擊行為[9,15]、改善焦慮[2]、抑郁癥狀[9,15]，但目前仍存爭議[9]，需進一步研究來驗證。唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS）與 PBSEs（9.7%）顯著相關[2]，PBSEs 是導致 ZNS 停藥的最常見原因[21, 22]。最近一項研究表明，ZNS 相關性 PBSEs 主要包括：抑郁情緒（2.5%），攻擊行為（1.8%），易怒（1.2%）[22]。艾司利卡西平（Eslicarbazepine acetate，ESL）被認為與 CBZ 具有相似功能[2]，能改善抑郁、焦慮癥狀[6]。但也有研究表明，ESL 會引起抑郁、焦慮、攻擊行為[16]。目前，關于 ESL 引起 PBSEs 的研究較少，仍需更多研究來驗證。
1.2.2 影響 γ-氨基丁酸電位
在使用氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）、噻加賓（Tiagabine，TGB）、苯巴比妥（Phenobarbital，PB）的 PWE 中，PBSEs 較為常見，尤其是抑郁癥狀[11]。VGB 還可引起其他精神癥狀[11]。TGB 與易怒[2]、焦慮[2]等精神癥狀風險的增加存在一定相關性[2,11]。但也有研究表明 PB 可改善患者的焦慮癥狀[11]。氯巴占（Clobazam，CLB）可顯著降低 PBSEs，改善易怒癥狀[2]。
1.2.3 鈣離子通道阻滯劑
加巴噴丁（Gabapentin，GBP）和普瑞巴林（Pregabalin，PGB）除用于治療部分性發作及部分繼發全面性發作以外，目前廣泛地應用于神經性疼痛的治療，此外，兩者均有抗焦慮的作用[9,11,14, 15]。GBP 和 PGB 引起 PBSEs 的風險較低，但有文獻報道 PGB 可導致抑郁風險增加[9,16]，GBP 可能導致合并有智力障礙的 PWE 出現易怒、攻擊行為[9,11]。
1.2.4 突觸囊泡蛋白 2A 調節劑
左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是公認的具有良好癲癇發作治療效果的一線 AEDs，但與其它 AEDs 相比，LEV 引起 PBSEs 的發生率最高（22.1%）[2]，約 10%～24% 的 PWE 服用 LEV 后出現 PBSEs[2,4]，7%～9% 的 PWE 因使用 LEV 出現 PBSEs 而中斷治療[4,16]。LEV 與易怒[5-6,9,15,17]、抑郁[2,6,9,11,15-17]、焦慮[2,6,9,11,15-17]、攻擊性[2,9,15-17]和其他精神癥狀[9,15-17]的發生均有相關性。在使用 LEV 的 PWE 中，易怒是最常見的 PBSEs。有研究報道，不同劑量的 LEV 引起易怒的發生率是相似的[2]。但另一方面，有研究表明，在 60 歲以上的 PWE 中，LEV 引起 PBSEs 的機率較小[23]。
1.2.5 谷氨酸受體拮抗劑
吡侖帕奈（Perampanel，PER）是一種選擇性的非競爭性谷氨酸受體拮抗劑，與 LEV 相似，PER 似乎與較高的 PBSEs 發生率有關，尤其是易怒和攻擊性[9]。易怒與 PRE 劑量顯著相關。在一項對 PER 三期試驗安全性終點數據分析中，使用 12 mg/d PER 的 PWE 易怒率為 11.8%，是安慰劑組（2.9%）的 4 倍[24]。此外，PER 還可引起抑郁[5,9,16]、焦慮[16]和其他精神癥狀[9]。
1.2.6 多種機制
影響 GABA 電位、抑制谷氨酸能遞質、鈉離子和鈣離子通道阻滯劑。丙戊酸鈉（Valproate，VPA）是治療部分或全面性癲癇發作的一線藥物，具有穩定情緒和抗焦慮的特性[25]。大型研究表明，VPA 相關性的 PBSEs 發生率較低，故被廣泛用于雙相情感障礙患者的治療[8,18]。在 PWE 中，托吡酯（Topiramate，TPM）常引起 PBSEs[9,11,15-17]。有文獻報道最高可達 23%[15]，首先是抑郁，其次是焦慮、易怒、攻擊性等，有時甚至是精神錯亂[9]。然而在非 PWE 中，TPM 可能對抑郁、易怒、攻擊性的治療是有效的[15]。
1.2.7 促進鈉離子通道緩慢失活
拉科酰胺（Lacosamide，LCM）是第三代 AEDs，被用于部分性癲癇發作或部分繼發全面性發作的輔助治療。與 LTG、CBZ、OXC 等鈉離子通道阻滯劑不同的是，LCM 可以促進鈉離子通道緩慢失活，從而降低了神經元的興奮性。一項前瞻性多中心研究表明 LCM 作為附加治療可以改善抑郁、焦慮癥狀[7]。還有隨機、對照、小樣本研究也表明 LCM 對情緒有積極影響[19]。
1.3 抗癲癇藥物的交叉敏感性
交叉敏感性指特定的 AEDs 引起 PBSEs 的同時增加了另一種 AEDs 相關性 PBSEs 的風險。熟悉并掌握 AEDs 之間的交叉敏感性在臨床實踐中非常重要，特別是對于容易出現 PBSEs 的高危患者。在 AEDs 中，最顯著的交叉敏感性存在于 LEV 和 ZNS 之間，使用 LEV 后出現 PBSEs 的患者與使用 LEV 未出現 PBSEs 的患者相比，ZNS 相關性 PBSEs 的發生率為 24.1% vs. 8.4%；同樣，使用 ZNS 后出現 PBSEs 的患者，在使用 LEV 后 PBSEs 發生率為 47.6%，反之為 20.8%[18]。既往研究發現，LEV 和 LTG 之間可能也存在交叉敏感性[18]。交叉敏感性的發生機制及其他的 AEDs 藥物之間是否存在交叉敏感性，仍需進一步研究證實。
2 抗癲癇藥物引起精神行為異常的評估
既往研究表明，PBSEs 可能在癲癇發作之前就存在[26]，AEDs 的使用會使情況復雜化。通常當 PBSEs 對自己或他人產生重大影響時，才會停止 AEDs 的使用[6]。因此，AEDs 使用前 PBSEs 的評估，AEDs 使用中 PBSEs 的監測顯得尤為重要。目前已有很多量表被用來檢測 PWE 的精神狀態，但癲癇中的其他因素可能會影響對 PWE 的精神狀態的評估[27]。如 AEDs 引起的注意力下降、疲勞和睡眠障礙等，PWE 中常見的認知問題，如記憶障礙，此外，PWE 的情緒障礙的表現模式可能不典型[27]。考慮到這些混雜因素，既往研究制定了癲癇相關抑郁量表（the Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy，NDDI-E）用于篩查 PWE 中的抑郁癥狀，其中文翻譯版本在中國 PWE 的抑郁篩查方面體現出了良好的敏感性及特異性[28]。但值得注意的是，NDDI-E 考慮了 AEDs 引起的軀體不良反應，當使用的 AEDs 的劑量和數量不同時，可能引起的軀體不良反應程度不同，從而影響量表的特異性和敏感性[27]。最近的一項研究發現抑郁篩查量表（the Patient Health Questionnaire，PHQ-9）可能是篩選 PWE 情緒障礙的一個較好的工具，特別是當只服用一種或兩種 AEDs 時[27]。Fiest 等[29]闡述了通過聯合 PHQ- 9 以及醫院焦慮抑郁量表（Hospital anxiety and depression scale，HADS）評分機制，能較好地提高 PWE 合并抑郁篩查的敏感度和特異性。廣泛性焦慮障礙量表（Generalized anxiety disorder 7，GAD-7）也被廣泛應用于 PWE 中[30]。NDDI-E 和 GAD-7 完成耗時短，在門診中可作為常規的篩查工具，可通過讓患者在每次就診時完成這些量表來跟蹤治療的效果。
3 治療
即使部分 AEDs 可能會增加 PBSEs 的風險，但不能因為擔心此類風險的發生而延誤治療，采用低起始劑量和緩慢增量可以顯著降低 AEDs 相關性 PBSEs 的風險[17]。有研究表明，藥物的快速滴定是 PBSEs 最重要的變量之一，特別是當存在其他危險因素，如精神疾病史時[31]。既往研究提示，有抑郁癥病史的患者在接受 TPM 后出現抑郁的風險增加會 3.5 倍，而在既往抑郁癥病史基礎上，TPM 的快速滴定則使抑郁的風險增加 23.3 倍[32]。由于 AEDs 相關性 PBSEs 引起 AEDs 的減量、停藥或換藥可能會導致癲癇發作控制不佳，此時可選擇加用抗精神病類藥物，抗精神病類藥物導致癲癇發作病情加重的風險則較低[33]。
PWE 對五羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）類藥物耐受性良好[17]，并且 SSRIs 可能具有抗驚厥的特性[34]。舍曲林[35]和西酞普蘭[36]已被證明可以作為 PWE 抑郁癥狀的一線治療。對于焦慮障礙，西酞普蘭和舍曲林也可作為一線治療[17]。伍文清等[37]研究認為，對成人癲癇合并抑郁障礙患者使用帕羅西汀也是安全有效的，在其他 SSRIs 中，由于藥物相互作用的風險，氟西汀和氟伏沙明通常不被推薦。一項系統評價表明，坦度螺酮治療癲癇伴焦慮抑郁具有顯著的臨床效果及較好的藥物安全性，并且能夠降低癲癇的發作頻率[38]。此外，坦度螺酮可在短時間內快速糾正患者的負性情緒，提高患者對治療的依從性[38]。對于其他不同作用機制的抗抑郁藥物，使用阿米替林、氯丙咪嗪和馬普替林誘發癲癇發作的風險相對較高[39]。有臨床研究的數據顯示，馬普替林、嗎氯貝胺、高劑量三環類抗抑郁藥（>200 mg/d，尤其是阿米替林和氯丙咪嗪）以及高劑量安非他酮（>450 mg/d）與癲癇發作風險增加有關，因此不推薦使用[14, 40]。值得注意的是，無論是 SSRIs 還是三環類抗抑郁藥過量服用均可導致癲癇發作風險增高（1%～4% vs. 3%～20%）[41]，因此低起始劑量，緩慢加量是有必要的。由于 SSRIs 具有更好的耐受性和安全性，特別是在藥物過量的情況下，因此在 PWE 中，推薦 SSRIs 作為治療 PWE 抑郁癥的一線藥物，其次是 5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Dual serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）[33]。
傳統的抗精神病藥物與癲癇發作風險增加有關，特別是在高劑量、快速加量和中樞神經系統紊亂的患者中[11]。一項對有精神類疾病的非癲癇的住院患者的對照試驗表明，僅有氯氮平有顯著增加癲癇發作風險[42]且具有劑量依耐性[43]。氯氮平有 30% 的風險會導致癲癇發作，包括癲癇持續狀態[44]，若需使用氯氮平，低起始劑量、緩慢加量和嚴格的臨床監測是必要的。其他非典型抗精神病藥物齊拉西酮、阿立哌唑、利培酮對癲癇發作的發生率無顯著影響[42]，被認為是最適合用于 PWE 的抗精神病藥物[33]。
治療 PBSEs 的另一個挑戰是 AEDs 和抗精神病類藥物之間可能存在的藥物相互作用，這可能導致治療療效不佳或毒性反應。如第一代 AEDs（如 PB、CBZ 和 PHT）可通過誘導 CYP 系統降低幾乎所有抗精神病藥和抗抑郁藥物的血藥濃度[17]；另一方面，部分精神藥物有抑制 AEDs 代謝的潛力，增加了其毒性作用[17]。
綜上，在治療 AEDs 相關性 PBSEs 時，加用抗精神病類藥物應從小劑量開始，并應根據臨床反應調整藥物的劑量，特別是當 AEDs 與抗精神病類藥物具有相互作用時，減量或停藥都應謹慎小心，以避免相關毒性作用。認知行為療法、迷走神經刺激術治療成人 PWE 的 PBSEs 的資料有限，仍需進一步研究。
4 小結與展望
不同的 AEDs 對成人 PWE 的精神行為有著不同影響，更好地了解 AEDs 相關的 PBSEs 可以為醫生在選擇 AEDs 時更好的權衡利弊，從而提升患者對藥物的依從性，改善生活質量。在成人 PWE 中，使用 LEV 和 ZNS 與其他 AEDs 相比引起 PBSEs 的風險更高，且更有可能因 PBSEs 而停止或減少 AEDs 的劑量。LEV 和 ZNS 之間存在顯著的交叉敏感性；對于因 AEDs 相關性 PBSEs 不得不減量或停藥的 PWE，可以考慮使用 LTG、CBZ、OXC、GBP 和 VPA。抗精神病類藥物在 PWE 中使用時應該警惕與 AEDs 之間的相互作用；西酞普蘭和舍曲林可作為 PWE 抑郁焦慮癥狀的一線治療，坦度螺酮治療癲癇伴焦慮抑具有起效快的特點及較好的藥物安全性。齊拉西酮、阿立哌唑、利培酮被認為是最適合用于 PWE 的抗精神病藥物。AEDs 使用前 PBSEs 的評估、AEDs 的低起始劑量、緩慢加量，AEDs 使用中 PBSEs 的監測可以減少 AEDs 相關的 PBSEs。關于 AEDs 引起成人 PWE 的 PBSEs 發生率，機制、藥物間的交叉敏感性、規范化的治療措施等資料目前仍有限，有待進一步研究。
