引用本文： 李艾青, 周東, 洪楨. 解讀 ILAE 關于“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作和自身免疫相關性癲癇”最新概念. 癲癇雜志, 2020, 6(6): 507-509. doi: 10.7507/2096-0247.20200083 復制
2020 年 7 月國際抗癲癇聯盟（ILAE）自身免疫和炎癥工作組在《Epilepsia》雜志第 61 卷 7 期上發表論文，題目為“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作和自身免疫相關性癲癇：概念性定義”，針對自身免疫性腦炎急性癥狀性癇性發作和自身免疫相關性癲癇（Autoimmune epilepsy，AE）的概念進行了定義的規范與更新。在此，我們對本文進行解讀，旨在改善當前“自身免疫性癲癇”術語濫用的現狀，以期均質化、規范化此類疾病的臨床研究與診療。同時，我們也提出了該概念的不足之處，旨在呼吁更多相關研究為概念的進一步確立、更新而積累證據。
1 免疫與癲癇關系的認識與相關概念的更新
對于免疫和癲癇具有相關性的認識由來已久。早在 20 世紀 60 年代，人們就已經注意到免疫炎性機制參與某些癲癇的發病，如嬰兒痙攣癥、獲得性失語綜合征等均以免疫治療為一線治療[1]。2002 年，Levite 在日內瓦舉行的國際自身免疫大會上首次提出 AE 的概念，并將一系列免疫細胞或自身抗體介導的癲癇稱之為 AE 或免疫介導性癲癇（Immune-mediated epilepsy），同年其在《Nat Immunol》正式發表了關于 AE 的內容，并指出這是癲癇病學史上革命性的歷史事件[2]。2014 年，有學者提出對于檢出抗神經元抗體、合并有自身免疫性疾病或免疫調節治療有效的癲癇患者均懷疑 AE[3]。2017 年 ILAE 正式將“免疫性”列為癲癇六大病因（結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性、未知）之一，對 AE 的定義為：癲癇發生直接源于自身免疫功能障礙所致的腦部炎性改變，且癇性發作為其核心臨床表現[4]。
隨著大量自身免疫性腦炎抗體的發現及其檢測技術在臨床的迅速推廣應用，自身免疫性腦炎的患者得以越來越多的臨床診斷[5]。由于自身免疫性腦炎急性期癇性發作率可達 60%～100%，“自身免疫性癲癇”術語在近 10 年來臨床實踐及研究論文中得以廣泛應用[6-8]。“癲癇”（epilepsy）這一術語指代的是一種慢性的疾病狀態，然而，多項研究表明自身免疫性腦炎患者的癇性發作往往隨著腦炎其它癥狀的控制而得以控制，遠期反復癇性發作的概率較低[6-8]。鑒于“癲癇”和“癇性發作”概念上的重要區別，以及在這兩種不同的狀態下藥物使用療程的重要區別，“自身免疫性癲癇”術語使用的激增招致了學界質疑[6, 9, 10]。臨床上極易將繼發于自身免疫性腦炎急性期的癇性發作診斷為“自身免疫性癲癇”，造成了不必要的過度抗癇性發作治療（Anti-seizure medicines，ASMs）[10]。同時，慢性癲癇為患者帶來的經濟負擔及社會心理影響也不容忽視[9, 11]。再者，術語“自身免疫性癲癇”強調病因純粹是自身免疫性的[9]，然而，此類患者也可能并存腦部繼發的結構性病因[12, 13]，因此，“自身免疫性癲癇”的術語可能在癲癇的病因方面造成誤導。
在上述疾病逐漸認識的背景下，為順應提高醫療質量和規范化臨床研究的需求，新的概念性定義應運而生。2020 年 7 月 ILAE 自身免疫和炎癥工作組在《Epilepsia》雜志上發表論文，首次對上述概念進行了澄清和規范。該論文清晰地將相關概念劃分為兩個不同的層次，即術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”（Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis）和術語“自身免疫相關性癲癇”（Autoimmune-associated epilepsy）。該文突出的特點是：
1）建議使用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”描述發生于免疫介導腦炎的活動期背景下的癇性發作。
2）建議使用術語“自身免疫相關性癲癇”描述繼發于自身免疫性腦疾病的慢性癲癇。
3）指出AE可能源于持續存在的腦自身免疫和其相關大腦結構性異常。
4）指出區分繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作和AE具有臨床和治療意義。
2 術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”的概念解讀
該文建議使用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”描述發生于免疫介導腦炎急性期的癇性發作，盡管有時癇性發作需數周甚至數月好轉[9]。此時的癇性發作屬于急性癥狀性或誘發性，而根據 2014 年 ILAE 癲癇實用性定義，癥狀性或誘發性癇性發作不能被界定為癲癇[14]。病理生理機制研究表明某些抗細胞膜表面抗原抗體［如，抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、抗富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（LGI1）、抗 γ-氨基丁酸 B 型受體（GABABR）、抗接觸相關蛋白類似物 2（CASPR2）等］對神經功能有直接影響，免疫治療旨在下調和消除這些抗體[15]。大量研究已提示大多數抗細胞膜表面抗原腦炎患者在接受免疫治療后 3 個月～1 年內可達到完全無癇性發作，且 ASMs 最終可被停止，故而應用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”是恰當的[6-8]。
此外，針對另一研究熱點—自身免疫性腦炎的復發，該文指出“如果臨床醫生判斷腦炎復發時癇性發作是可逆的，癇性發作仍適合被定義為‘急性癥狀性癇性發作’再發而非癲癇”[9]。該定義的出現將會為自身免疫腦炎患者及復發的自身免疫腦炎患者 ASMs 規范且合理的應用提供參考，避免 ASMs 的過度使用和“慢性癲癇”的診斷為患者招致的心理-社會-家庭影響。與此同時，規范化自身免疫性腦炎患者中癇性發作術語的使用將在一定程度上使此類臨床研究更具有可比性。
3 術語“自身免疫相關性癲癇”概念解讀
該文建議使用術語“自身免疫相關性癲癇”描述確認繼發于自身免疫性腦疾病的慢性癲癇[9]。正如該文所述“部分免疫介導腦疾病患者盡管進行了充分免疫治療仍然持續癇性發作，這暗示了持續存在致癇性”，契合當前的“癲癇”定義[14]。在這類情況下，病理生理機制研究表明神經抗體更多是作為免疫反應副產物存在而非直接發揮致病作用，而細胞毒性 T 細胞在發病機理中起著更重要的作用以致神經細胞死亡[16]。不同于繼發于自身免疫性腦炎急性期的癇性發作，此類患者的癇性發作對 ASMs 和免疫療法效果不佳，這種現象可能更常見于那些抗谷氨酸脫羧酶（GAD）65 抗體、抗細胞核內（如，Hu、Ma2、坍塌反應調節蛋白 5/CV2）抗體陽性和 Rasmussen 腦炎患者中[17-19]。一項 Meta 分析提示 ASMs 對總體AE患者的有效率為 10%，其中抗 GAD65 抗體陽性的患者有效率 8%[20]。病理生理、臨床診治及預后等方面與繼發于自身免疫性腦炎急性癥狀性癇性發作的重要區別提示了上述情況下“慢性癲癇”診斷的合理性。
此外，新術語“自身免疫相關性癲癇”區別于“自身免疫性癲癇”在強調免疫因素的同時，警示臨床醫師注意結構性病因同樣存在且在癇性發作的形成中發揮作用，如海馬萎縮或 Rasmussen 腦炎中多灶性皮層細胞丟失伴神經膠質變性[12, 13]。更有研究表明，對免疫治療和 ASMs 難以長期控制癇性發作的患者而言，手術和免疫調節聯合治療使 50% 的AE患者發作頻次減少[13]。該定義將會為臨床醫生繼續應用常規 ASMs 治療AE提供依據，與此同時，該定義也提示了對AE患者評估癲癇手術指征的必要性。
4 新概念的局限性
遺憾的是，概念性定義并未說明嚴格的急性期定義及時間范圍，僅提出“數周甚至數月”，這為概念的臨床應用帶來了難度，尚需進一步深入研究及更多臨床經驗以確立和證實腦炎急性期或活動期定義。
誠然，正如文中所言“相比于自身免疫性腦炎，由于缺乏特異的臨床特征，識別并診斷自身免疫相關性癲癇更為困難”[9]。該文并未給出明確的自身免疫相關性癲癇診斷標準[9]，目前該定義也尚未達成統一。AE與自身免疫性腦炎兩者的主要關聯在于有部分重疊的抗神經元抗體陽性及病程中癇性發作的臨床表現，且均可出現精神和認知障礙[6]。然而，這些抗體的存在，是否以及何時造成結構性損壞，從而導致慢性的“免疫相關性癲癇”，臨床無法判斷這需要臨床針對不同抗體陽性的患者更多的大樣本、長期隨訪研究提供更進一步證據。
最后，該文提出“AE也可適用于少數超過急性期仍有癇性發作的自身免疫性腦炎患者”[9]。而目前學界廣泛認可的自身免疫性腦炎復發的定義為：在既往癥狀好轉或穩定至少 2 個月后出現新發癥狀或現有癥狀加重[21]。那么對于自身免疫性腦炎患者而言，既往癇性發作在消失或穩定 2 個月后出現再發或加重，究竟屬于自身免疫性腦炎遷延未愈抑或是復發，還是已演變為AE，這一點在臨床界定上仍存在難度。
綜上，ILAE 提出新定義以識別兩個獨立的診斷實體，旨在解決此類疾病臨床診療中的困境，在一定程度上解決了臨床研究中概念性定義標準不統一的難題，具有重大的意義。然而，尚需更多大樣本、多中心、設計嚴謹、長期隨訪的研究來完善并驗證自身免疫性腦炎急性期范圍、自身免疫性腦炎復發、AE的臨床實用性定義及診斷“金標準”。
2020 年 7 月國際抗癲癇聯盟（ILAE）自身免疫和炎癥工作組在《Epilepsia》雜志第 61 卷 7 期上發表論文，題目為“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作和自身免疫相關性癲癇：概念性定義”，針對自身免疫性腦炎急性癥狀性癇性發作和自身免疫相關性癲癇（Autoimmune epilepsy，AE）的概念進行了定義的規范與更新。在此，我們對本文進行解讀，旨在改善當前“自身免疫性癲癇”術語濫用的現狀，以期均質化、規范化此類疾病的臨床研究與診療。同時，我們也提出了該概念的不足之處，旨在呼吁更多相關研究為概念的進一步確立、更新而積累證據。
1 免疫與癲癇關系的認識與相關概念的更新
對于免疫和癲癇具有相關性的認識由來已久。早在 20 世紀 60 年代，人們就已經注意到免疫炎性機制參與某些癲癇的發病，如嬰兒痙攣癥、獲得性失語綜合征等均以免疫治療為一線治療[1]。2002 年，Levite 在日內瓦舉行的國際自身免疫大會上首次提出 AE 的概念，并將一系列免疫細胞或自身抗體介導的癲癇稱之為 AE 或免疫介導性癲癇（Immune-mediated epilepsy），同年其在《Nat Immunol》正式發表了關于 AE 的內容，并指出這是癲癇病學史上革命性的歷史事件[2]。2014 年，有學者提出對于檢出抗神經元抗體、合并有自身免疫性疾病或免疫調節治療有效的癲癇患者均懷疑 AE[3]。2017 年 ILAE 正式將“免疫性”列為癲癇六大病因（結構性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性、未知）之一，對 AE 的定義為：癲癇發生直接源于自身免疫功能障礙所致的腦部炎性改變，且癇性發作為其核心臨床表現[4]。
隨著大量自身免疫性腦炎抗體的發現及其檢測技術在臨床的迅速推廣應用，自身免疫性腦炎的患者得以越來越多的臨床診斷[5]。由于自身免疫性腦炎急性期癇性發作率可達 60%～100%，“自身免疫性癲癇”術語在近 10 年來臨床實踐及研究論文中得以廣泛應用[6-8]。“癲癇”（epilepsy）這一術語指代的是一種慢性的疾病狀態，然而，多項研究表明自身免疫性腦炎患者的癇性發作往往隨著腦炎其它癥狀的控制而得以控制，遠期反復癇性發作的概率較低[6-8]。鑒于“癲癇”和“癇性發作”概念上的重要區別，以及在這兩種不同的狀態下藥物使用療程的重要區別，“自身免疫性癲癇”術語使用的激增招致了學界質疑[6, 9, 10]。臨床上極易將繼發于自身免疫性腦炎急性期的癇性發作診斷為“自身免疫性癲癇”，造成了不必要的過度抗癇性發作治療（Anti-seizure medicines，ASMs）[10]。同時，慢性癲癇為患者帶來的經濟負擔及社會心理影響也不容忽視[9, 11]。再者，術語“自身免疫性癲癇”強調病因純粹是自身免疫性的[9]，然而，此類患者也可能并存腦部繼發的結構性病因[12, 13]，因此，“自身免疫性癲癇”的術語可能在癲癇的病因方面造成誤導。
在上述疾病逐漸認識的背景下，為順應提高醫療質量和規范化臨床研究的需求，新的概念性定義應運而生。2020 年 7 月 ILAE 自身免疫和炎癥工作組在《Epilepsia》雜志上發表論文，首次對上述概念進行了澄清和規范。該論文清晰地將相關概念劃分為兩個不同的層次，即術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”（Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis）和術語“自身免疫相關性癲癇”（Autoimmune-associated epilepsy）。該文突出的特點是：
1）建議使用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”描述發生于免疫介導腦炎的活動期背景下的癇性發作。
2）建議使用術語“自身免疫相關性癲癇”描述繼發于自身免疫性腦疾病的慢性癲癇。
3）指出AE可能源于持續存在的腦自身免疫和其相關大腦結構性異常。
4）指出區分繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作和AE具有臨床和治療意義。
2 術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”的概念解讀
該文建議使用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”描述發生于免疫介導腦炎急性期的癇性發作，盡管有時癇性發作需數周甚至數月好轉[9]。此時的癇性發作屬于急性癥狀性或誘發性，而根據 2014 年 ILAE 癲癇實用性定義，癥狀性或誘發性癇性發作不能被界定為癲癇[14]。病理生理機制研究表明某些抗細胞膜表面抗原抗體［如，抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、抗富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白（LGI1）、抗 γ-氨基丁酸 B 型受體（GABABR）、抗接觸相關蛋白類似物 2（CASPR2）等］對神經功能有直接影響，免疫治療旨在下調和消除這些抗體[15]。大量研究已提示大多數抗細胞膜表面抗原腦炎患者在接受免疫治療后 3 個月～1 年內可達到完全無癇性發作，且 ASMs 最終可被停止，故而應用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性癇性發作”是恰當的[6-8]。
此外，針對另一研究熱點—自身免疫性腦炎的復發，該文指出“如果臨床醫生判斷腦炎復發時癇性發作是可逆的，癇性發作仍適合被定義為‘急性癥狀性癇性發作’再發而非癲癇”[9]。該定義的出現將會為自身免疫腦炎患者及復發的自身免疫腦炎患者 ASMs 規范且合理的應用提供參考，避免 ASMs 的過度使用和“慢性癲癇”的診斷為患者招致的心理-社會-家庭影響。與此同時，規范化自身免疫性腦炎患者中癇性發作術語的使用將在一定程度上使此類臨床研究更具有可比性。
3 術語“自身免疫相關性癲癇”概念解讀
該文建議使用術語“自身免疫相關性癲癇”描述確認繼發于自身免疫性腦疾病的慢性癲癇[9]。正如該文所述“部分免疫介導腦疾病患者盡管進行了充分免疫治療仍然持續癇性發作，這暗示了持續存在致癇性”，契合當前的“癲癇”定義[14]。在這類情況下，病理生理機制研究表明神經抗體更多是作為免疫反應副產物存在而非直接發揮致病作用，而細胞毒性 T 細胞在發病機理中起著更重要的作用以致神經細胞死亡[16]。不同于繼發于自身免疫性腦炎急性期的癇性發作，此類患者的癇性發作對 ASMs 和免疫療法效果不佳，這種現象可能更常見于那些抗谷氨酸脫羧酶（GAD）65 抗體、抗細胞核內（如，Hu、Ma2、坍塌反應調節蛋白 5/CV2）抗體陽性和 Rasmussen 腦炎患者中[17-19]。一項 Meta 分析提示 ASMs 對總體AE患者的有效率為 10%，其中抗 GAD65 抗體陽性的患者有效率 8%[20]。病理生理、臨床診治及預后等方面與繼發于自身免疫性腦炎急性癥狀性癇性發作的重要區別提示了上述情況下“慢性癲癇”診斷的合理性。
此外，新術語“自身免疫相關性癲癇”區別于“自身免疫性癲癇”在強調免疫因素的同時，警示臨床醫師注意結構性病因同樣存在且在癇性發作的形成中發揮作用，如海馬萎縮或 Rasmussen 腦炎中多灶性皮層細胞丟失伴神經膠質變性[12, 13]。更有研究表明，對免疫治療和 ASMs 難以長期控制癇性發作的患者而言，手術和免疫調節聯合治療使 50% 的AE患者發作頻次減少[13]。該定義將會為臨床醫生繼續應用常規 ASMs 治療AE提供依據，與此同時，該定義也提示了對AE患者評估癲癇手術指征的必要性。
4 新概念的局限性
遺憾的是，概念性定義并未說明嚴格的急性期定義及時間范圍，僅提出“數周甚至數月”，這為概念的臨床應用帶來了難度，尚需進一步深入研究及更多臨床經驗以確立和證實腦炎急性期或活動期定義。
誠然，正如文中所言“相比于自身免疫性腦炎，由于缺乏特異的臨床特征，識別并診斷自身免疫相關性癲癇更為困難”[9]。該文并未給出明確的自身免疫相關性癲癇診斷標準[9]，目前該定義也尚未達成統一。AE與自身免疫性腦炎兩者的主要關聯在于有部分重疊的抗神經元抗體陽性及病程中癇性發作的臨床表現，且均可出現精神和認知障礙[6]。然而，這些抗體的存在，是否以及何時造成結構性損壞，從而導致慢性的“免疫相關性癲癇”，臨床無法判斷這需要臨床針對不同抗體陽性的患者更多的大樣本、長期隨訪研究提供更進一步證據。
最后，該文提出“AE也可適用于少數超過急性期仍有癇性發作的自身免疫性腦炎患者”[9]。而目前學界廣泛認可的自身免疫性腦炎復發的定義為：在既往癥狀好轉或穩定至少 2 個月后出現新發癥狀或現有癥狀加重[21]。那么對于自身免疫性腦炎患者而言，既往癇性發作在消失或穩定 2 個月后出現再發或加重，究竟屬于自身免疫性腦炎遷延未愈抑或是復發，還是已演變為AE，這一點在臨床界定上仍存在難度。
綜上，ILAE 提出新定義以識別兩個獨立的診斷實體，旨在解決此類疾病臨床診療中的困境，在一定程度上解決了臨床研究中概念性定義標準不統一的難題，具有重大的意義。然而，尚需更多大樣本、多中心、設計嚴謹、長期隨訪的研究來完善并驗證自身免疫性腦炎急性期范圍、自身免疫性腦炎復發、AE的臨床實用性定義及診斷“金標準”。