引用本文： 董曉立, 李花, 趙黎明, 胡湘蜀, 費凌霞, 郭靜, 張佩琪, 李愷煇, 彭凱. 生酮飲食治療 Dravet 綜合征患兒的療效分析. 癲癇雜志, 2020, 6(6): 485-491. doi: 10.7507/2096-0247.20200080 復制
Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）又名嬰兒重癥肌陣攣癲癇（Severe myoclonic epilepsy of infance，SMEI），是一種嬰幼兒期發病的藥物難治性癲癇，由 Charlotte Dravet 于 1978 年首次提出[1]，由于少數患兒病程中可始終不出現肌陣攣發作，1989 年本病被重新命名為 DS[2]。DS 是一種較為罕見的癲癇綜合征，發病率為 1/40 000～1/20 000。DS 多在 1 歲內起病，常有強直-陣攣、部分性發作、強直、肌陣攣、非典型失神等多種發作形式，發作具有熱敏感特點，易發生癲癇持續狀態（Statuse-epilepticus，SE），發作后逐漸出現智力運動發育落后或倒退，藥物治療效果差[3]。DS 具有遺傳性，2001 年，首次報道了 DS 的致病基因為編碼Ⅰ型鈉離子通道 α 亞基（SCN1A）蛋白的基因[4]，目前已報道多種基因可導致 DS，例如 SCN2A、PCDH19、SCN8A、SCN9A、SCN1B、HCN1、KCNA2、GABRA1、GABRG2、HCN1、CHD2、STXBP1 等，其中，70% ～ 80% 患者是由位于常染色體 2q24 的 SCN1A 基因突變所致[5]。
生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種高脂、低碳水化合物和適量蛋白質的飲食方式，通過模擬饑餓狀態，致使體內酮體成為腦細胞的主要供能來源[6]。19 世紀 20 年代，KD 已廣泛應用于兒童難治性癲癇的治療[7]。目前，已有部分研究報道了 KD 對 DS 患者癲癇發作的療效，同時可改善患者認知功能[8, 9]。本研究進一步討論 KD 治療對 DS 患者癲癇發作、腦電圖（EEG）及認知方面的影響。
1 資料及方法
1.1 一般資料
回顧性分析 2015 年 6 月—2019 年 10 月于廣東三九腦科醫院癲癇中心啟動 KD 治療的 26 例 DS患兒資料，其中男 20 例，女 6 例，男：女為 3.3∶1。26 例患兒中位起病年齡為 5.5 月齡（3～10 月齡）。19 例（73.1%）SCN1A 基因突變陽性，1 例攜帶 SCN1A 與 HCN1 基因共同突變，1 例攜帶 SCN2A 和 SCN9A 共同突變，1 例為 chr2q24.3 微缺失，4 例未行基因檢測，致病基因不明。其中病例 14 和 15 為雙胞胎，含有相同的致病基因位點。25 例患兒均有 2 種及以上發作形式，其中強直-陣攣發作 23 例、部分性發作 23 例、不典型失神發作 3 例、肌陣攣發作 5 例、失張力發作 1 例、18 例有SE病史。所有患兒的發作均有熱敏感特點，13 例低熱（<38 ℃）即會誘發發作，其中 7 例洗熱水澡誘發，2 例注射疫苗后發作。啟動 KD 治療的平均年齡為 42.1 月齡（9～88 月齡），治療前病程平均為 36.2 個月（6～82 個月）。26 例患兒隨訪時間最長 48 周，最短 12 周，其中 20 例 KD 治療前已用 2 種及以上抗癲癇藥物（AEDs），5 例 KD 開始前只用過一種 AEDs，1 例曾用過一種 AEDs，家屬自覺無效停藥，來院 KD 時未應用任何 AEDs 物。26 例患兒的平均 AEDs 使用種類 2.3 種（0～4 種）。見表 1。
表1
Dravet 綜合征患兒病例資料
Table1.
Clinical information of Children with Dravet Syndrome
1.2 納入標準
根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）制定的 DS 臨床診斷標準[10, 11]：① 癲癇家族史或熱性驚厥家族史；② 1 歲以內起病，首次發作多與發熱相關；③ 持續時間較長的全身或半側陣攣發作，常為發熱誘發，發作具有熱敏感特點；④ 1 歲后出現多種形式的無熱驚厥，包括全面性或半側陣攣或強直陣攣發作、肌陣攣發作、不典型失神、局灶性發作等；⑤ 病程中常有SE；⑥ 早期發育正常，發病后逐漸出現智力和運動發育落后或倒退；⑦ 多數患兒對 AEDs 物治療效果差；⑧ 病初 EEG 多正常，1 歲后出現全導棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電。
患兒入組標準：① 臨床診斷 DS；② 服用 AEDs，經正規治療后仍有發作；③ 既往未曾行 KD 治療；④ 家長要求或同意進行 KD 治療并簽署知情同意書。
1.3 生酮飲食治療
營養師按照改良的 Johns Hopkins 方案配制 KD[12]。KD 治療基本原則：① 完善相關檢驗及檢查：血、尿常規、肝腎功能、離子、血脂、凝血五項、心電圖、腹部泌尿系統彩超、血遺傳代謝及尿有機酸分析；② 熱能約為患兒年齡及體重所計算總熱量的 75%，活動量大的患兒，熱能適當增加；③ 開始脂肪與（蛋白+碳水化合物）比例從 2～4∶1，以后根據患者不同情況逐漸調整 KD 比例；④ 液體入量應小于生理需要量；⑤ 補充不含糖的鈣劑、枸櫞酸鉀、維生素及微量元素，耐受不良患兒可服用生酮粉；⑥ 患兒需住院治療 5～7 d 以初步適應 KD 治療，及時處理不良反應，使患兒家屬初步掌握 KD 方法及注意觀察患者情況、記錄發作。大多不禁食，偶有禁食一餐后引入 KD 治療。
1.4 觀察療效
① 統計 KD 治療前患兒癲癇發作的類型、頻率以及SE的頻率；② KD 期間監護人每天觀察并記錄患兒癲癇的發作頻率、發作形式及癲癇持續時間，確定 KD 治療起效時間；③ KD 療效：參照 Engel 分級[13]，I 級：發作完全緩解；Ⅱ級：僅有稀少的癲癇發作（發作緩解 90%～100%）；Ⅲ級：癲癇發作得到相當的改善（發作緩解 50%～<90%）；IV 級：癲癇發作減少不明顯（發作緩解<50%）。本次研究以癲癇發作減少≥50%為有效。KD 治療第 4、12、24、48 周時分別隨訪及記錄其發作頻率及發作類型，確定療效等級；④ KD 治療對 EEG 的影響：建議 KD 治療 4、12、24、48 周以后的患兒復查 4～6 h 視頻腦電圖（VEEG），評價背景節律及間歇期癇樣放電頻率；⑤ KD 治療對認知、語言、運動功能的影響：通過電話咨詢及門診隨訪，至少詢問兩名患兒監護人，觀察記錄患兒 KD 治療 l2 周以上認知功能、語言、運動能力變化情況；⑥ 評估不良反應：通過家長描述患兒一般情況及檢驗結果，統計其治療過程中的不良反應。
2 結果
2.1 起效時間
本組病例 KD 治療有效者 15 例（57.7%），其中于 1 周內起效者 7 例，2 周起效者 3 例，占總有效人數的 66.7%。
2.2 治療效果及其影響因素
26 例患兒 KD 治療 4、12、24、48 周分別為 26 例（100%）、24 例（92.3%）、20 例（76.9%）、11 例（42.3%），有效率分別為：10 例（38.5%）、13 例（52.2%）、13 例（63.2%）、9 例（81.8%），見表 2。1 例（17 號病例）考慮 SCN2A 和 SCN9A 共同突變，KD 治療后一直無發作。3 例 KD 治療 4 周療效在Ⅲ、Ⅳ級者，繼續 KD 治療，12 周時上升至 I 級。1 例 KD4 周時療效在Ⅲ級，繼續 KD 至 12 周療效上升至Ⅱ級。3 例 KD 治療 12 周療效在Ⅲ、IV 級者，繼續堅持 KD，療效上升至 I、II 級。然而，亦有隨著 KD 時間延長，效果下降者。2 例 KD 起始療效達 I 級者，24 周時降至Ⅲ級。1 例 KD 4 周療效 II 級者，繼續 KD 至 24 周降至Ⅳ級。17 例出現 SE 者，僅 1 例患兒 KD 時由于肺部感染、發熱誘發SE，導致 DS 急性腦病，住院治療期間停 KD 治療，其他患兒均未再出現 SE。26 例中 6 例僅嘗試一種 AEDs 后即啟動 KD 治療患兒，3 例有效，3 例無效，1 例無效者考慮與患兒監護人依從性較差有關。經分析 DS 患兒的發病年齡、開始 KD 治療年齡、病程、KD 聯合 AEDs 種類與 KD 療效均無明顯關系，見表 3。
表2
生酮飲食治療 Dravet 綜合征患兒有效率及保留率
Table2.
Efficacy and retention of Children with Dravet snydrome after KD
表3
影響生酮飲食療效的因素分析（n，%）
Table3.
The related factors with the therapeutic efficacy of KD
2.3 生酮飲食治療后腦電圖改變
KD 治療前 26 例患兒均行≥4h EEG 監測，其中 3 例 EEG 正常，23 例 EEG 間歇期均有不同程度的癲癇波發放。隨訪的 26 例患兒中發現，16 例（61.5%）KD 治療 12 周或 24 周復查了 EEG，其中無一惡化，1 例 EEG 一直正常，發作達 EngelⅠ級，1 例好轉不明顯，14 例癲癇波發放減少>25%。14 例 EEG 好轉患兒中，12 例 KD 治療 12 周或 24 周 EEG 間歇期放電減少≥50%，其中 4 例 24 周 EEG 轉正常，療效分別在Ⅰ、Ⅱ級。1 例 KD 治療 12 周 EEG 無好轉，繼續 KD 治療至 24 周 EEG 間歇期放電減少 25%～50%，發作控制在 Engel Ⅲ級，見表 4。
表4
腦電圖癲癇波與臨床療效 Engel 分級之間的關系
Table4.
Correlation between epileptic discharge and clinical efficacy
2.4 生酮飲食對認知功能、語言表達及運動發育影響情況
對 26 例患兒回訪資料分析，17 例進行了 KD 治療前后患兒認知、語言及運動發育評估，其中部分評估源于患兒監護人的描述。10 例認知功能改善，其中 4 例發作控制療效達Ⅰ級，2 例在Ⅱ級，2 例在Ⅲ級，2 例療效卻在Ⅳ級。11 例語言表達改善，包括 5 例發作控制療效達Ⅰ級，2 例達Ⅱ級，4 例在Ⅳ級。8 例運動功能改善，包括 2 例發作療效 Engel 分級在Ⅰ級，2 例Ⅱ級，1 例Ⅲ級，3 例Ⅳ級。其中 4 例認知、語言、運動功能均有改善患兒，分別為 1 例療效控制在 I 級，2 例Ⅱ級，1 例Ⅳ級。4 例發作療效 I 級患兒，認知及語言表達有明顯改善，運動功能一直正常。
2.5 生酮飲食治療的不良反應
26 例患兒均未見明顯不良反應，多為一過性或可治療的消化道癥狀和代謝紊亂。3 例在 KD 治療起始出現一過性低血糖，3 例起始出現腹瀉。長期 KD 治療者，1 例頻繁拒食，出現體重下降，9 例發現血脂輕度升高，1 例（12 個月）后發現雙腎小結石，2 例 6 個月后家屬自覺患兒體質差，較容易感冒，1 例效果一直較好，后由于患兒需讀幼兒園，逐漸停 KD。本組患兒未見便秘、肝腎功能受損等不良反應。
3 討論
DS 是一種藥物難治性癲癇，會顯著影響患兒生長發育。目前已有少數研究評估了 DS 患兒中的 KD 應用，表明 KD 對 DS 有一定療效[14-16]，為進一步評估 KD 對 DS 的有效性和耐受性，尤其在 KD 對癲癇發作頻率、持續 5 min 以上的癲癇和SE、EEG 及認知功能方面的療效，我們分析了我院近 4 年 DS 患兒的 KD 資料。
在 DS 藥物治療方面，鈉離子通道阻滯劑會加重 DS 患兒的發作，甚至會導致SE，增加 DS 患兒猝死風險。日本一項研究報道司替戊醇、氯巴占、丙戊酸鈉聯合應用對 66.7% 的 DS 患兒有效（發作減少≥50%），但司替戊醇和氯巴占在中國尚未上市，而單獨應用丙戊酸鈉的有效率波動在為 22.2%～48%[17]。一項針對中國 SCN1A 基因突變所致 DS 患兒的研究發現，應用丙戌酸鈉、托吡酯、氯巴占和氯硝西泮的有效率分別為 52%、57%、44%、43%[18]。本研究中 26 例 DS 患兒在 KD 啟動前均已嘗試過 AEDs，效果欠佳，其中 20 例已嘗試 2 種及以上藥物，15 例 KD 治療有效，有效率 57.7%，7 例治療 24 周時療效達Ⅰ、Ⅱ級；因此，我們認為 KD 在治療 DS 方面較大多數 AEDs 效果佳。14 例有效患兒中僅 1 例 KD 治療后因肺炎、發熱出現一次 SE，其余患兒均未再出現>5min 癲癇發作或 SE，因此，KD 對 SE 有明顯抑制效果，這與國外一些報道的結果相一致。O'Connor 等[19]研究發現，KD 對難治性SE療效佳。Dressler 等[20]亦報道 KD 對 SE 效果最佳，其所有入組患者在 KD 后 SE 均消失。Yan 等[15]也發現其入組 20 例 DS 患兒，KD 治療后>5 min 癲癇及 SE 未再出現。同樣，我們的研究也發現，KD 能夠有效抑制長時間的癲癇發作以及SE，可明顯降低患兒繼發 DS 急性腦病或猝死風險。但患兒監護人對強直、強直-陣攣發作較易認識，對失神、肌陣攣、失張力發作均不能及時認識、觀察及記錄，所以本研究未能統計到 KD 對各種癲癇發作類型效果如何。
2005 年，Caraballo 等[8]首次報道了 20 例 DS 患兒應用 KD 治療的有效率，13 例（65%）發作減少>50%，并且稱 KD 對各種癲癇發作類型的作用無差別。Ko 等[16]研究發現有發育性腦病和癲癇性腦病的患兒常攜帶致病基因，KD 對攜帶 SCN1A、KCNQ2、STXBP1 和 SCN2A 突變的患兒療效較攜帶 CDKL5 的患兒佳。Thammongkol 等[14]對 61 例難治性癲癇患者行 KD 治療，發現 KD治療 3、6、12、24 個月的有效率分別為 60.0%、57.0%、54.3% 和 50%。Nabbout 等[21]研究發現，在 15 例 DS 患者啟動 KD 治療中，10 例（66.7%）在 KD1 個月后發作減少 75%，KD治療3～6 個月后，發作控制率下降至 53.3%，KD治療12 個月后，發作控制率下降至 33.3%。Yan 等[15]報道了 20 例 DS 患兒行 KD 治療，分析發現：KD 治療 3、6 個月的有效率分別為 85.0%、94.2%。本組中 26 例患兒 KD 治療 4、12、24、48 周的有效率分別為38.5%、54.2%、65.0 %、81.8%，有效率隨著患兒治療時間延長逐漸增加，一則 KD 效果差者堅持 12 周后逐漸停止使用，二則 KD 效果佳者常愿意繼續堅持該治療，并樂意繼續嚴格管理患兒的飲食結構。
此外，臨床診斷 DS 患兒（5 號病例）基因檢測結果分析致病基因為 GPR98，對此尚需進一步分析其家系成員基因檢測結果，其致病基因也尚持懷疑態度。
研究認為 KD 與患兒發病年齡、病程、病因、發作類型及 AEDs 等無明顯相關性[22]。例如，一項針對 299 例難治性癲癇患兒采用 KD 治療的研究發現，KD治療12 個月療效與患兒年齡、病因及發作類型無關[22]。，Suo C 等[23]研究發現，10 歲以上患兒 KD3 個月效果較 10 歲以下差，這種差異在 KD治療 6、12 個月時不再顯著。Bough 等[24]對 305 只癲癇大鼠行 KD治療 22～126 天，發現其具有年齡依賴性，越早開始 KD 治療者效果越顯著。Ismayilova 等[25]研究認為鑒于 KD治療在嬰兒患者的高有效率及良好依從性，建議盡早開始 KD治療。在我們的研究中，KD 療效與年齡、性別、起病年齡、病程及 AEDs 種類無明顯相關性。15 例有效者中 14 例發病年齡≤6 月齡，但統計分析顯示 KD治療效果與年齡無關，可能與樣本量不足有關。但鑒于 KD治療在嬰兒中良好療效及依從性，建議盡早開啟 DS 患兒的 KD 治療。
KD治療不僅減少其癲癇發作，而且對患者的 EEG 背景也有改善作用，減少間歇期放電[26]。KD 治療時間越久，EEG 背景節律改善越明顯[24]。Li 等[27]進行的一項針對 31 例藥物難治性癲癇患兒行 KD 治療的研究發現，KD 治療 1 周 5 例 EEG 發作間歇期減少>50%，1 個月后增加至 14 例，3 個月后增加至 16 例，而且，在發作減少不明顯患者中發現 EEG 亦有改善。我們的研究中，16 例 KD 治療后復查了 EEG，13 例 EEG 好轉，8 例 KD 治療 12 周或 24 周 EEG 間歇期放電減少>75%，6 例療效達Ⅰ、Ⅱ級，仍有 2 例發作減少不明顯，療效控制在 IV 級，因此，DS 患兒 EEG 間歇期放電減少與發作頻率的關系仍需進一步研究，可能不呈嚴格正相關。僅 1 例患兒 KD治療12 周 EEG 無好轉，隨著 KD 時間延長，EEG 放電逐漸減少 50%～75%，發作控制>50%，因此，若患兒 KD 治療后無明顯不耐受，EEG 有好轉，建議盡量堅持 KD治療。
頻繁的癲癇發作導致患者的認知及行為發育受損，研究數據表明 KD 治療可改善患兒的認知行為能力，包括多動癥、注意力不集中和自閉癥等[27]。這種改善可能與癲癇發作減少及 AEDs 的數量有關，甚至在 KD 治療后發作控制欠佳者也可見行為認知改善[28]。但這一機制目前尚不明確，有假說認為 KD 調節中樞神經細胞代謝的關鍵的生化通路[29]。腦細胞中高酮體可導致抑制性氨基酸 γ-氨基丁酸（GABA）維持在較高水平，從而有利于癲癇的控制及行為障礙改善[30]。在我們的研究中，10 例認知改善，其中 2 例發作控制在Ⅳ級；11 例語言改善，4 例發作控制在Ⅳ級；8 例運動功能改善，3 例Ⅳ級；1 例認識、語言及運動均有改善，發作卻控制在Ⅳ級。由此可見，KD 治療甚至在發作減少不明顯情況下，亦可看到認知功能改善作用，因此，我們認為 KD 治療改善患兒認知行為不單是由于控制或減少癲癇發作，而是 KD 本身就具有改善患兒行為認知功能。
但本研究不足之處在于部分評定結果來自于患兒監護人的主觀體會陳述。
KD 治療短期不良反應包括低血糖、代謝性酸中毒、脫水、胃腸道癥狀等，長期 KD 治療還會有體重下降、抵抗力下降、泌尿系結石、高血脂等。本研究 26 例 KD 治療患兒中，3 例起始出現一過性低血糖，3 例幾天后出現腹瀉，2 例半年時監護人自覺患兒抵抗力弱，易感冒。1 例半年，患兒反復拒食，體重不增長停用。
臨床應用中患兒多數不良反應經 KD 調整比例及對癥處理均能耐受。
綜上，DS 患兒的 KD 治療是一種有效安全的治療選擇，且對患兒 EEG、認知、語言、運動能力等可不同程度改善，建議將 KD 治療作為 DS 患兒治療的早期選擇。
Dravet 綜合征（Dravet syndrome，DS）又名嬰兒重癥肌陣攣癲癇（Severe myoclonic epilepsy of infance，SMEI），是一種嬰幼兒期發病的藥物難治性癲癇，由 Charlotte Dravet 于 1978 年首次提出[1]，由于少數患兒病程中可始終不出現肌陣攣發作，1989 年本病被重新命名為 DS[2]。DS 是一種較為罕見的癲癇綜合征，發病率為 1/40 000～1/20 000。DS 多在 1 歲內起病，常有強直-陣攣、部分性發作、強直、肌陣攣、非典型失神等多種發作形式，發作具有熱敏感特點，易發生癲癇持續狀態（Statuse-epilepticus，SE），發作后逐漸出現智力運動發育落后或倒退，藥物治療效果差[3]。DS 具有遺傳性，2001 年，首次報道了 DS 的致病基因為編碼Ⅰ型鈉離子通道 α 亞基（SCN1A）蛋白的基因[4]，目前已報道多種基因可導致 DS，例如 SCN2A、PCDH19、SCN8A、SCN9A、SCN1B、HCN1、KCNA2、GABRA1、GABRG2、HCN1、CHD2、STXBP1 等，其中，70% ～ 80% 患者是由位于常染色體 2q24 的 SCN1A 基因突變所致[5]。
生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種高脂、低碳水化合物和適量蛋白質的飲食方式，通過模擬饑餓狀態，致使體內酮體成為腦細胞的主要供能來源[6]。19 世紀 20 年代，KD 已廣泛應用于兒童難治性癲癇的治療[7]。目前，已有部分研究報道了 KD 對 DS 患者癲癇發作的療效，同時可改善患者認知功能[8, 9]。本研究進一步討論 KD 治療對 DS 患者癲癇發作、腦電圖（EEG）及認知方面的影響。
1 資料及方法
1.1 一般資料
回顧性分析 2015 年 6 月—2019 年 10 月于廣東三九腦科醫院癲癇中心啟動 KD 治療的 26 例 DS患兒資料，其中男 20 例，女 6 例，男：女為 3.3∶1。26 例患兒中位起病年齡為 5.5 月齡（3～10 月齡）。19 例（73.1%）SCN1A 基因突變陽性，1 例攜帶 SCN1A 與 HCN1 基因共同突變，1 例攜帶 SCN2A 和 SCN9A 共同突變，1 例為 chr2q24.3 微缺失，4 例未行基因檢測，致病基因不明。其中病例 14 和 15 為雙胞胎，含有相同的致病基因位點。25 例患兒均有 2 種及以上發作形式，其中強直-陣攣發作 23 例、部分性發作 23 例、不典型失神發作 3 例、肌陣攣發作 5 例、失張力發作 1 例、18 例有SE病史。所有患兒的發作均有熱敏感特點，13 例低熱（<38 ℃）即會誘發發作，其中 7 例洗熱水澡誘發，2 例注射疫苗后發作。啟動 KD 治療的平均年齡為 42.1 月齡（9～88 月齡），治療前病程平均為 36.2 個月（6～82 個月）。26 例患兒隨訪時間最長 48 周，最短 12 周，其中 20 例 KD 治療前已用 2 種及以上抗癲癇藥物（AEDs），5 例 KD 開始前只用過一種 AEDs，1 例曾用過一種 AEDs，家屬自覺無效停藥，來院 KD 時未應用任何 AEDs 物。26 例患兒的平均 AEDs 使用種類 2.3 種（0～4 種）。見表 1。
表1
Dravet 綜合征患兒病例資料
Table1.
Clinical information of Children with Dravet Syndrome
1.2 納入標準
根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）制定的 DS 臨床診斷標準[10, 11]：① 癲癇家族史或熱性驚厥家族史；② 1 歲以內起病，首次發作多與發熱相關；③ 持續時間較長的全身或半側陣攣發作，常為發熱誘發，發作具有熱敏感特點；④ 1 歲后出現多種形式的無熱驚厥，包括全面性或半側陣攣或強直陣攣發作、肌陣攣發作、不典型失神、局灶性發作等；⑤ 病程中常有SE；⑥ 早期發育正常，發病后逐漸出現智力和運動發育落后或倒退；⑦ 多數患兒對 AEDs 物治療效果差；⑧ 病初 EEG 多正常，1 歲后出現全導棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電。
患兒入組標準：① 臨床診斷 DS；② 服用 AEDs，經正規治療后仍有發作；③ 既往未曾行 KD 治療；④ 家長要求或同意進行 KD 治療并簽署知情同意書。
1.3 生酮飲食治療
營養師按照改良的 Johns Hopkins 方案配制 KD[12]。KD 治療基本原則：① 完善相關檢驗及檢查：血、尿常規、肝腎功能、離子、血脂、凝血五項、心電圖、腹部泌尿系統彩超、血遺傳代謝及尿有機酸分析；② 熱能約為患兒年齡及體重所計算總熱量的 75%，活動量大的患兒，熱能適當增加；③ 開始脂肪與（蛋白+碳水化合物）比例從 2～4∶1，以后根據患者不同情況逐漸調整 KD 比例；④ 液體入量應小于生理需要量；⑤ 補充不含糖的鈣劑、枸櫞酸鉀、維生素及微量元素，耐受不良患兒可服用生酮粉；⑥ 患兒需住院治療 5～7 d 以初步適應 KD 治療，及時處理不良反應，使患兒家屬初步掌握 KD 方法及注意觀察患者情況、記錄發作。大多不禁食，偶有禁食一餐后引入 KD 治療。
1.4 觀察療效
① 統計 KD 治療前患兒癲癇發作的類型、頻率以及SE的頻率；② KD 期間監護人每天觀察并記錄患兒癲癇的發作頻率、發作形式及癲癇持續時間，確定 KD 治療起效時間；③ KD 療效：參照 Engel 分級[13]，I 級：發作完全緩解；Ⅱ級：僅有稀少的癲癇發作（發作緩解 90%～100%）；Ⅲ級：癲癇發作得到相當的改善（發作緩解 50%～<90%）；IV 級：癲癇發作減少不明顯（發作緩解<50%）。本次研究以癲癇發作減少≥50%為有效。KD 治療第 4、12、24、48 周時分別隨訪及記錄其發作頻率及發作類型，確定療效等級；④ KD 治療對 EEG 的影響：建議 KD 治療 4、12、24、48 周以后的患兒復查 4～6 h 視頻腦電圖（VEEG），評價背景節律及間歇期癇樣放電頻率；⑤ KD 治療對認知、語言、運動功能的影響：通過電話咨詢及門診隨訪，至少詢問兩名患兒監護人，觀察記錄患兒 KD 治療 l2 周以上認知功能、語言、運動能力變化情況；⑥ 評估不良反應：通過家長描述患兒一般情況及檢驗結果，統計其治療過程中的不良反應。
2 結果
2.1 起效時間
本組病例 KD 治療有效者 15 例（57.7%），其中于 1 周內起效者 7 例，2 周起效者 3 例，占總有效人數的 66.7%。
2.2 治療效果及其影響因素
26 例患兒 KD 治療 4、12、24、48 周分別為 26 例（100%）、24 例（92.3%）、20 例（76.9%）、11 例（42.3%），有效率分別為：10 例（38.5%）、13 例（52.2%）、13 例（63.2%）、9 例（81.8%），見表 2。1 例（17 號病例）考慮 SCN2A 和 SCN9A 共同突變，KD 治療后一直無發作。3 例 KD 治療 4 周療效在Ⅲ、Ⅳ級者，繼續 KD 治療，12 周時上升至 I 級。1 例 KD4 周時療效在Ⅲ級，繼續 KD 至 12 周療效上升至Ⅱ級。3 例 KD 治療 12 周療效在Ⅲ、IV 級者，繼續堅持 KD，療效上升至 I、II 級。然而，亦有隨著 KD 時間延長，效果下降者。2 例 KD 起始療效達 I 級者，24 周時降至Ⅲ級。1 例 KD 4 周療效 II 級者，繼續 KD 至 24 周降至Ⅳ級。17 例出現 SE 者，僅 1 例患兒 KD 時由于肺部感染、發熱誘發SE，導致 DS 急性腦病，住院治療期間停 KD 治療，其他患兒均未再出現 SE。26 例中 6 例僅嘗試一種 AEDs 后即啟動 KD 治療患兒，3 例有效，3 例無效，1 例無效者考慮與患兒監護人依從性較差有關。經分析 DS 患兒的發病年齡、開始 KD 治療年齡、病程、KD 聯合 AEDs 種類與 KD 療效均無明顯關系，見表 3。
表2
生酮飲食治療 Dravet 綜合征患兒有效率及保留率
Table2.
Efficacy and retention of Children with Dravet snydrome after KD
表3
影響生酮飲食療效的因素分析（n，%）
Table3.
The related factors with the therapeutic efficacy of KD
2.3 生酮飲食治療后腦電圖改變
KD 治療前 26 例患兒均行≥4h EEG 監測，其中 3 例 EEG 正常，23 例 EEG 間歇期均有不同程度的癲癇波發放。隨訪的 26 例患兒中發現，16 例（61.5%）KD 治療 12 周或 24 周復查了 EEG，其中無一惡化，1 例 EEG 一直正常，發作達 EngelⅠ級，1 例好轉不明顯，14 例癲癇波發放減少>25%。14 例 EEG 好轉患兒中，12 例 KD 治療 12 周或 24 周 EEG 間歇期放電減少≥50%，其中 4 例 24 周 EEG 轉正常，療效分別在Ⅰ、Ⅱ級。1 例 KD 治療 12 周 EEG 無好轉，繼續 KD 治療至 24 周 EEG 間歇期放電減少 25%～50%，發作控制在 Engel Ⅲ級，見表 4。
表4
腦電圖癲癇波與臨床療效 Engel 分級之間的關系
Table4.
Correlation between epileptic discharge and clinical efficacy
2.4 生酮飲食對認知功能、語言表達及運動發育影響情況
對 26 例患兒回訪資料分析，17 例進行了 KD 治療前后患兒認知、語言及運動發育評估，其中部分評估源于患兒監護人的描述。10 例認知功能改善，其中 4 例發作控制療效達Ⅰ級，2 例在Ⅱ級，2 例在Ⅲ級，2 例療效卻在Ⅳ級。11 例語言表達改善，包括 5 例發作控制療效達Ⅰ級，2 例達Ⅱ級，4 例在Ⅳ級。8 例運動功能改善，包括 2 例發作療效 Engel 分級在Ⅰ級，2 例Ⅱ級，1 例Ⅲ級，3 例Ⅳ級。其中 4 例認知、語言、運動功能均有改善患兒，分別為 1 例療效控制在 I 級，2 例Ⅱ級，1 例Ⅳ級。4 例發作療效 I 級患兒，認知及語言表達有明顯改善，運動功能一直正常。
2.5 生酮飲食治療的不良反應
26 例患兒均未見明顯不良反應，多為一過性或可治療的消化道癥狀和代謝紊亂。3 例在 KD 治療起始出現一過性低血糖，3 例起始出現腹瀉。長期 KD 治療者，1 例頻繁拒食，出現體重下降，9 例發現血脂輕度升高，1 例（12 個月）后發現雙腎小結石，2 例 6 個月后家屬自覺患兒體質差，較容易感冒，1 例效果一直較好，后由于患兒需讀幼兒園，逐漸停 KD。本組患兒未見便秘、肝腎功能受損等不良反應。
3 討論
DS 是一種藥物難治性癲癇，會顯著影響患兒生長發育。目前已有少數研究評估了 DS 患兒中的 KD 應用，表明 KD 對 DS 有一定療效[14-16]，為進一步評估 KD 對 DS 的有效性和耐受性，尤其在 KD 對癲癇發作頻率、持續 5 min 以上的癲癇和SE、EEG 及認知功能方面的療效，我們分析了我院近 4 年 DS 患兒的 KD 資料。
在 DS 藥物治療方面，鈉離子通道阻滯劑會加重 DS 患兒的發作，甚至會導致SE，增加 DS 患兒猝死風險。日本一項研究報道司替戊醇、氯巴占、丙戊酸鈉聯合應用對 66.7% 的 DS 患兒有效（發作減少≥50%），但司替戊醇和氯巴占在中國尚未上市，而單獨應用丙戊酸鈉的有效率波動在為 22.2%～48%[17]。一項針對中國 SCN1A 基因突變所致 DS 患兒的研究發現，應用丙戌酸鈉、托吡酯、氯巴占和氯硝西泮的有效率分別為 52%、57%、44%、43%[18]。本研究中 26 例 DS 患兒在 KD 啟動前均已嘗試過 AEDs，效果欠佳，其中 20 例已嘗試 2 種及以上藥物，15 例 KD 治療有效，有效率 57.7%，7 例治療 24 周時療效達Ⅰ、Ⅱ級；因此，我們認為 KD 在治療 DS 方面較大多數 AEDs 效果佳。14 例有效患兒中僅 1 例 KD 治療后因肺炎、發熱出現一次 SE，其余患兒均未再出現>5min 癲癇發作或 SE，因此，KD 對 SE 有明顯抑制效果，這與國外一些報道的結果相一致。O'Connor 等[19]研究發現，KD 對難治性SE療效佳。Dressler 等[20]亦報道 KD 對 SE 效果最佳，其所有入組患者在 KD 后 SE 均消失。Yan 等[15]也發現其入組 20 例 DS 患兒，KD 治療后>5 min 癲癇及 SE 未再出現。同樣，我們的研究也發現，KD 能夠有效抑制長時間的癲癇發作以及SE，可明顯降低患兒繼發 DS 急性腦病或猝死風險。但患兒監護人對強直、強直-陣攣發作較易認識，對失神、肌陣攣、失張力發作均不能及時認識、觀察及記錄，所以本研究未能統計到 KD 對各種癲癇發作類型效果如何。
2005 年，Caraballo 等[8]首次報道了 20 例 DS 患兒應用 KD 治療的有效率，13 例（65%）發作減少>50%，并且稱 KD 對各種癲癇發作類型的作用無差別。Ko 等[16]研究發現有發育性腦病和癲癇性腦病的患兒常攜帶致病基因，KD 對攜帶 SCN1A、KCNQ2、STXBP1 和 SCN2A 突變的患兒療效較攜帶 CDKL5 的患兒佳。Thammongkol 等[14]對 61 例難治性癲癇患者行 KD 治療，發現 KD治療 3、6、12、24 個月的有效率分別為 60.0%、57.0%、54.3% 和 50%。Nabbout 等[21]研究發現，在 15 例 DS 患者啟動 KD 治療中，10 例（66.7%）在 KD1 個月后發作減少 75%，KD治療3～6 個月后，發作控制率下降至 53.3%，KD治療12 個月后，發作控制率下降至 33.3%。Yan 等[15]報道了 20 例 DS 患兒行 KD 治療，分析發現：KD 治療 3、6 個月的有效率分別為 85.0%、94.2%。本組中 26 例患兒 KD 治療 4、12、24、48 周的有效率分別為38.5%、54.2%、65.0 %、81.8%，有效率隨著患兒治療時間延長逐漸增加，一則 KD 效果差者堅持 12 周后逐漸停止使用，二則 KD 效果佳者常愿意繼續堅持該治療，并樂意繼續嚴格管理患兒的飲食結構。
此外，臨床診斷 DS 患兒（5 號病例）基因檢測結果分析致病基因為 GPR98，對此尚需進一步分析其家系成員基因檢測結果，其致病基因也尚持懷疑態度。
研究認為 KD 與患兒發病年齡、病程、病因、發作類型及 AEDs 等無明顯相關性[22]。例如，一項針對 299 例難治性癲癇患兒采用 KD 治療的研究發現，KD治療12 個月療效與患兒年齡、病因及發作類型無關[22]。，Suo C 等[23]研究發現，10 歲以上患兒 KD3 個月效果較 10 歲以下差，這種差異在 KD治療 6、12 個月時不再顯著。Bough 等[24]對 305 只癲癇大鼠行 KD治療 22～126 天，發現其具有年齡依賴性，越早開始 KD 治療者效果越顯著。Ismayilova 等[25]研究認為鑒于 KD治療在嬰兒患者的高有效率及良好依從性，建議盡早開始 KD治療。在我們的研究中，KD 療效與年齡、性別、起病年齡、病程及 AEDs 種類無明顯相關性。15 例有效者中 14 例發病年齡≤6 月齡，但統計分析顯示 KD治療效果與年齡無關，可能與樣本量不足有關。但鑒于 KD治療在嬰兒中良好療效及依從性，建議盡早開啟 DS 患兒的 KD 治療。
KD治療不僅減少其癲癇發作，而且對患者的 EEG 背景也有改善作用，減少間歇期放電[26]。KD 治療時間越久，EEG 背景節律改善越明顯[24]。Li 等[27]進行的一項針對 31 例藥物難治性癲癇患兒行 KD 治療的研究發現，KD 治療 1 周 5 例 EEG 發作間歇期減少>50%，1 個月后增加至 14 例，3 個月后增加至 16 例，而且，在發作減少不明顯患者中發現 EEG 亦有改善。我們的研究中，16 例 KD 治療后復查了 EEG，13 例 EEG 好轉，8 例 KD 治療 12 周或 24 周 EEG 間歇期放電減少>75%，6 例療效達Ⅰ、Ⅱ級，仍有 2 例發作減少不明顯，療效控制在 IV 級，因此，DS 患兒 EEG 間歇期放電減少與發作頻率的關系仍需進一步研究，可能不呈嚴格正相關。僅 1 例患兒 KD治療12 周 EEG 無好轉，隨著 KD 時間延長，EEG 放電逐漸減少 50%～75%，發作控制>50%，因此，若患兒 KD 治療后無明顯不耐受，EEG 有好轉，建議盡量堅持 KD治療。
頻繁的癲癇發作導致患者的認知及行為發育受損，研究數據表明 KD 治療可改善患兒的認知行為能力，包括多動癥、注意力不集中和自閉癥等[27]。這種改善可能與癲癇發作減少及 AEDs 的數量有關，甚至在 KD 治療后發作控制欠佳者也可見行為認知改善[28]。但這一機制目前尚不明確，有假說認為 KD 調節中樞神經細胞代謝的關鍵的生化通路[29]。腦細胞中高酮體可導致抑制性氨基酸 γ-氨基丁酸（GABA）維持在較高水平，從而有利于癲癇的控制及行為障礙改善[30]。在我們的研究中，10 例認知改善，其中 2 例發作控制在Ⅳ級；11 例語言改善，4 例發作控制在Ⅳ級；8 例運動功能改善，3 例Ⅳ級；1 例認識、語言及運動均有改善，發作卻控制在Ⅳ級。由此可見，KD 治療甚至在發作減少不明顯情況下，亦可看到認知功能改善作用，因此，我們認為 KD 治療改善患兒認知行為不單是由于控制或減少癲癇發作，而是 KD 本身就具有改善患兒行為認知功能。
但本研究不足之處在于部分評定結果來自于患兒監護人的主觀體會陳述。
KD 治療短期不良反應包括低血糖、代謝性酸中毒、脫水、胃腸道癥狀等，長期 KD 治療還會有體重下降、抵抗力下降、泌尿系結石、高血脂等。本研究 26 例 KD 治療患兒中，3 例起始出現一過性低血糖，3 例幾天后出現腹瀉，2 例半年時監護人自覺患兒抵抗力弱，易感冒。1 例半年，患兒反復拒食，體重不增長停用。
臨床應用中患兒多數不良反應經 KD 調整比例及對癥處理均能耐受。
綜上，DS 患兒的 KD 治療是一種有效安全的治療選擇，且對患兒 EEG、認知、語言、運動能力等可不同程度改善，建議將 KD 治療作為 DS 患兒治療的早期選擇。
