發作是自身免疫性腦炎綜合征常見且突出的表現。致病性神經元自身抗體檢測的進展，使人們對癲癇發作的自身免疫性原因的認識得以提高。通過對發現這些自身抗體患者的臨床研究，加深了對這些疾病中的發作特征、治療和預后的了解。國際抗癲癇聯盟（ILAE）自身免疫和炎癥工作組對兩個診斷實體提出了概念性定義：（a）繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作和（b）自身免疫相關癲癇，后者表明了發作的持久性傾向。在討論該類疾病的病理生理學、治療、預后和社會后果時，這樣的區別是有意義的。文章討論了生物標記物在應用這些概念性定義中的作用，并以工作組成員所治療的患者為例來加以說明。
引用本文： SteriadeC, BrittonJ, RussellCD, 劉丹丹 邵曉秋 譯, 吳遜 關鴻志 審. 繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作和自身免疫相關癲癇：概念性定義. 癲癇雜志, 2020, 6(5): 443-451. doi: 10.7507/2096-0247.20200073 復制
要點
? 支持使用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”來指在免疫介導的腦炎活動期出現的發作
? 建議術語“自身免疫相關癲癇”是指被確定為繼發于自身免疫性腦部疾病的慢性發作
? 自身免疫相關癲癇可能源于持續存在的腦部自身免疫，也可能源于相關的腦結構異常
? 區別繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作與自身免疫相關癲癇具有臨床和治療意義
發作是免疫性病因所致腦炎常見的表現。此外，管理數據庫研究表明全身性自身免疫性疾病的患者發作的風險增加。“自身免疫性癲癇”一詞最初是在 2002 年作為一個概念提出的，因為大量不斷出現的證據表明自身免疫機制在一部分“癲癇”患者中的重要性。在過去十年發表的文獻中，“自身免疫性癲癇”一詞的使用頻率有所增加，其中涉及到具有不同尋常的發作頻率和表現的難治性發作的患者隊列，其病因被確定為自身免疫性腦炎。在這些患者中觀察到的對免疫治療通常有明確的療效也強調了神經科醫生在遇到具有相似特征的患者時考慮到自身免疫性腦炎診斷的重要性。然而，“自身免疫性癲癇”一詞使用的激增也引發了人們對長期以來一直存在的癲癇和發作概念之間重要區別的批評。也有人呼吁，一旦腦炎的診斷成立，就應該完全取消這個術語，因為這個術語只強調了在這些疾病中出現的發作，忽略了患者其他重要的神經系統表現。
在最新的國際抗癲癇聯盟（ILAE）定義和分類指南中，引入了“免疫性病因”的類別與結構、遺傳、感染和代謝性病因并列。在該指南的評論部分，分類委員會明確地將抗 N-甲基=D-天門冬氨酸受體（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAR）抗體或抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1（Leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關自身免疫性腦炎作為“免疫性病因”的代表。“免疫性病因”被認為具有特殊的意義，因其確定了一組可能從病因靶向治療中獲益的患者，明顯區別于其他病因組。
在自身免疫性腦炎的背景下使用“癲癇”一詞受到了質疑，近期的一篇文章闡述了這些問題。作者強調許多與抗表面抗原的自身抗體相關的腦炎患者在治療后能達到完全無發作，而且在多數情況下，甚至最終可完全停用抗癲癇藥物（AEDs）。這些特征與癲癇的概念背道而馳，因為癲癇的定義是一種具有無誘因發作持久傾向性的狀態。對于那些無需終生服用 AEDs 的患者，考慮到與慢性癲癇相關的社會羞恥感和限制，作者認為使用癲癇一詞是不合適的，而且具有可能的危害性。作者建議在涉及這些疾病中出現的發作時使用“自身免疫性發作性疾病”的術語而不是“癲癇”。
顯然，有必要對自身免疫性腦部疾病中出現的發作的術語進行標準化。ILAE 做了巨大努力來闡明最適合用于發作和癲癇診治的術語。一個重要的特征是區分急性癥狀性發作和癲癇。在本文中，ILAE 自身免疫和炎癥工作組對自身免疫性疾病中出現的發作提出了概念性定義，以便與目前 ILAE 的定義和概念保持一致。隨后，我們將說明這些定義在作者所見病例中的應用。
1 定義
1.1 繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作
逐漸增加的證據表明，某些針對神經元表面抗原的抗體對神經功能有直接的影響，這促使了旨在降低和消除抗體的治療方法。此外，一些抗體（如 LGI1）介導的腦炎對免疫治療的早期反應表明，除了由抗體結合直接致病外，其他免疫機制也可能起作用。事實上，根據以往報道，大多數患者在通過免疫靶向治療后，在自身免疫性腦炎其他癥狀得到緩解的同時，發作也顯著減少或消失。在一項關于 NMDAR 抗體腦炎的研究中，88 例患者在腦炎期間出現發作，其中超過 80% 的患者在起病 6 個月后發作消失，起病 24 個月后所有患者均達到無發作。有 38% 的患者早在發病 3 個月后就停用了 AEDs，也仍然無發作。在 LGI1 抗體陽性的患者中觀察到對免疫治療的反應更迅速，51% 的患者在開始免疫治療后 30 天內面臂肌張力障礙發作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS）消失。另一項關于 LGI1 抗體腦炎的研究表明，在 21 例隨訪時間超過 2 年的患者中，86% 的患者在最近一次隨訪時已有超過 1 年的時間無發作，且 72% 的患者未服用 AEDs。同一研究團隊對 110 例發現 NMDAR 抗體、LGI1 抗體或 γ-氨基丁酸-B 受體（GABABR）抗體的患者進行隨訪，隨訪時間中位值為 27 個月［四分位數值范圍（IQR）15～49）］，有 89% 的患者達到了無發作。在 98 例達到無發作的患者中（使用或未使用免疫治療），有 76 例（86%）在末次隨訪時已經成功停用 AEDs，且未出現發作的復發。在 12 例仍服用 AEDs 的患者中，9 例隨訪時間超過了 12 個月（個人咨詢 Dr de Bruijn 醫生）。據報道僅 1 例患者（LGI1 抗體陽性）進展為癲癇，其余未達到無發作的患者均死于腦炎。
既往已有報道，許多自身抗體的復發通常伴隨癲癇發作的復發，包括 NMDAR 抗體、GABABR 抗體、LGI1 抗體和接觸蛋白相關蛋白（CASPR2）抗體。自身免疫性腦炎的復發率為 15%～35%，這取決于抗體的種類。這類患者中發作的總體存在時間超出了通常使用的“急性”一詞所指的范圍，這對“急性癥狀性發作”的使用帶來一定的挑戰。然而，如果臨床醫生判定復發時出現的發作仍有可能是可逆的，那么將這種情況定義為“急性癥狀性發作”的復發而非“癲癇”仍然是合適的。
參考目前的 ILAE 術語，在自身免疫性腦炎背景下作為初始或者復發癥狀的發作最好定義為急性癥狀性發作，而非癲癇，盡管這些發作有時需要數周甚至數月才能緩解。對于這類患者，工作組建議使用“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”一詞。對于這個術語，可以理解為有一個特定的疾病實體導致的發作。這意味著需要發現這個可能的疾病實體，并指明發作是自身免疫性疾病的結果。
1.1.1 自身免疫相關癲癇
與急性癥狀性發作的患者不同，一些免疫介導的腦部疾病患者出現的發作可變為慢性的，并且對 AEDs 和免疫治療均無效。這可能在谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD65）靶向抗體、腫瘤神經蛋白抗體［如 Hu、MA2、塌陷反應調節蛋白（CRMP5）/CV2）］以及 Rasmussen 腦炎患者中更常見。在這些情況中，有證據表明細胞毒性 T 細胞在致病機制中發揮著重要作用，導致神經元死亡，而神經系統自身抗體更多的是作為免疫反應的副產物存在，并不具有直接的致病作用。在這種情況下，盡管進行了免疫治療發作仍持續存在，表明具有持久發作的傾向性，因此符合目前癲癇的概念性定義。此外，在這些情況中能達到無發作的概率較低，表明在未來 10 年內再次出現發作的風險非常高，因此符合癲癇的概念性定義和實踐性定義。
在這些情況中病因學特征的深層問題依然存在。“自身免疫性癲癇”一詞暗示了病因完全是自身免疫性的。然而，在這些患者中也可能存在結構性病因，例如海馬萎縮或 Rasmussen 腦炎中多灶性皮質細胞脫失伴有膠質增生。我們建議使用“自身免疫相關癲癇”一詞，以強調免疫因素、腦炎后結構性損害或兩者兼有（如病例 3）均可能是導致這些患者的發作慢性化傾向的原因。“自身免疫性癲癇”一詞的使用意味著目前存在活躍的炎癥反應，并暗示免疫治療應被視為主要的治療方法。然而，免疫調節療法在這些患者中往往無效。較不確定的“自身免疫相關癲癇”一詞則允許考慮非免疫性因素（如結構性）也存在，并可能在發作的產生中起作用。這一概念使臨床醫生可繼續使用常規方法治療癲癇，或對經過嚴格選擇的病例進行癲癇手術以處理已明確的結構性病因。
我們在自身免疫相關癲癇的背景下考慮兩種框架的證據，注意到“免疫性”和“結構性”病因可以在同一患者中共存，且這兩種病因均可能在發作的產生中起作用。某些觀察結果支持“結構性（腦炎后）癲癇”的概念。T 細胞介導的腦炎導致神經元脫失和膠質增生，已在 Rasmussen 腦炎及其相關的半球組織損害中證實。此外，對神經元抗體陽性患者手術后獲得的組織進行組織病理學研究顯示，存在包括海馬硬化在內的不同程度的神經元脫失。然而，并非所有抗體介導的腦炎患者都存在核磁共振或組織病理學上的腦萎縮證據。事實上，導致癲癇的腦炎后結構性損傷可能是不明顯的，在影像中并非總是可見的。
其他支持“免疫介導的癲癇”概念的證據。首先，結構性腦損傷并不總是足以導致癲癇。事實上，海馬萎縮是 LGI1 抗體腦炎的常見結果，但根據初步的縱向研究，并不一定會導致癲癇。其次，即使在 Rasmussen 腦炎的晚期，仍可能存在少量的 T 細胞介導的炎癥。同樣，盡管沒有證據表明 GAD65 和腫瘤神經元抗體在致病性或對免疫治療的一致性反應中起直接作用，但這些患者的癲癇手術或腦活檢的組織病理學常存在炎癥證據。一個可能的假設是 T 細胞介導的炎癥可能會使大腦發生持久性改變，從而導致這些患者出現自發性發作。
1.2 定義的討論
我們建議從概念上區分作為活動性自身免疫性腦炎表現的急性癥狀性發作和自身免疫相關癲癇（表 1）。
表1
繼發于自身免疫性性腦炎的急性癥狀性發作與自身免疫相關癲癇
為什么癲癇專科醫生未能一致的做出這種區分呢？因為急性癥狀性發作通常是指在腦卒中或頭外傷等腦損傷之后 7 天內出現的發作。“急性”一詞很容易與腦卒中或腦外傷等明確損傷后即刻出現的癲癇發作的時間框架相吻合，但是應用于自身免疫性腦炎引起的發作則更困難，因為起病時間有時是不確定的，而且在診斷和成功治療之前發作可能已經存在數周或數月。然而，根據 ILAE 對“急性癥狀性發作”的定義，使用這個術語并沒有具體的時間參數，僅要求發作出現在潛在疾病的“活躍期”附近。事實上，在這篇術語-共識的文章中，“自身免疫性疾病”是特別被提及的可能應用該術語的一個例子。自身免疫性腦炎中活動性疾病通常由實驗室證據（如表面抗原的抗體滴度升高、腦脊液和影像學的炎癥標記物）和活動性腦炎的臨床證據相結合而確定。遺憾的是，鑒于臨床表現的多樣性，我們不能對這些疾病提出一個嚴格可操作的時間定義，這可能會因特定的相關抗體和免疫治療時機不同而有所差異。
早期急性癥狀性發作可能對免疫治療有效，但在自身免疫相關癲癇患者中，發作通常對免疫治療無效。在這種情況下，癲癇一詞優先用于其他類型腦損傷后出現反復發作，并且發作持續存在的時間超過了疾病活動期時間范圍的患者。此類例子包括創傷性腦損傷和腦卒中后的癲癇。
生物標志物的作用，無論是在預測急性癥狀性發作后發展為癲癇，還是在慢性癲癇階段區分“結構性”或“免疫性”病因，都將有助于制定實用性定義和確定未來的治療方向。特異性的抗體和腦炎的類型可作為疾病早期有用的判斷預后的生物標志物：如 LGI1 和 NMDAR 抗體引起的自身免疫性腦炎伴發的急性癥狀性發作最終緩解的可能性很大。而其他抗體（如 GAD65 抗體和腫瘤神經元抗體）和 Rasmussen 腦炎則與較差的預后和發展為慢性癲癇有關。由于數據有限，具體哪一種術語最適用于不太常見的抗體類型仍然未知，如 GABAaR 抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體或膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體。血清抗體陰性的自身免疫性腦炎病例的應用則更為困難。
1.2.1 有助于識別急性癥狀性發作和癲癇的特征
繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作通常比自身免疫相關癲癇更容易診斷。多種工具和標準可有助于識別自身免疫性腦炎患者。在此，我們總結了與自身免疫性腦炎中的發作相關的關鍵性臨床特征。
1.2.1.1 臨床特征
最近對繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作的臨床特征進行了回顧。發作通常在病程早期就出現 AEDs 無效，也可出現癲癇持續狀態。有 FBDS 的綜合征高度提示為 LGI1 腦炎。其他與 LGI1 抗體相關值得注意的伴知覺保留的局灶性發作類型還包括熱氣上涌感、感覺性和豎毛發作；然而，這些也可以見于其他的邊緣性腦炎和非腦炎形式的邊緣系統局灶性發作。陣發性短暫頭暈并不常見，但卻是 LGI1 抗體腦炎的特征，可能表現為眩暈樣發作。與其他原因引起的局灶性發作相比，在各種抗體類型的成組患者隊列中已報道的發作特征包括：多種發作類型、發作頻率高、持續時間短、發作后意識混亂相對少見、圍外側裂癥狀（如多種形式的先兆、面部陣攣發作、感覺性失語）以及雙側強直-陣攣發作在夜間發生的傾向。最后，這些患者通常缺乏其他典型的癲癇危險因素，如熱驚厥或癲癇家族史。
癲癇持續狀態可發生在病程早期。在 GABABR 和 GABAAR 抗體腦炎中尤其常見。一項大型回顧性隊列研究發現，在進行了抗體檢測的新發癲癇持續狀態的病例中 1/3 為自身免疫性原因 （除外許多未做檢測的患者）。值得注意的是，也納入了臨床意義不明確的抗體。在另一項前瞻性隊列研究中，確認了 1/4 的癲癇持續狀態患者為自身免疫性病因。
認知和行為功能異常通常伴隨著繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作，從情景記憶喪失到伴隨情緒、精神病和緊張癥的復雜表現，可見于 NMDAR 抗體腦炎。自主神經功能異常和運動障礙，如口面部運動障礙，也是 NMDAR 抗體腦炎的特征，開始時可能誤診為癲癇發作。自身免疫性腦炎發病前可能有病毒感染的前驅癥狀。最明顯的例子是單純皰疹病毒腦炎，NMDAR 抗體腦炎可在其初期緩解的幾周后發生。既往尤其是在癲癇發作開始的幾年前存在惡性腫瘤病史，提示副腫瘤性腦炎的可能。最后，有全身性自身免疫性疾病的個人史或家族史也是可能的危險因素。
1.2.1.2 輔助檢查
盡管神經影像學檢查可能是陰性的，尤其是在 NMDAR 腦炎中，但仍有幾個影像學表現提示自身免疫性腦炎，包括典型的顳葉內側 FLAIR 高信號，以及急性期灰質和/或白質多灶性 FLAIR 高信號。釓增強和彌散受限也可能伴隨 FLAIR 高信號出現。在表現為發作并發現髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體的兒童中，可以在長達數月至數年的時間中只有非特異性孤立性白質病變，而無其他急性播散性腦脊髓炎以及提示自身免疫性腦脊髓炎的影像學特征。腦脊液（Cerebral spinal fluid，CSF）中存在提示炎癥的表現，如細胞數增多、蛋白或 IgG 指數升高以及出現寡克隆帶，有助于支持自身免疫性病因的存在，但高達 60% 的患者缺乏上述表現，尤其是 LGI1 抗體相關的發作，包括 FBDS 在內。腦電圖（EEG）異常在自身免疫性腦炎中常見，但正常腦電圖并不能排除診斷。伴或不伴疊加 β 活動的廣泛性節律性 δ 活動68（“極度 δ 刷”）是 NMDAR 抗體腦炎的特征；然而，通常情況下 EEG 所見并不是自身免疫性腦炎特有的。FBDS 通常無 EEG 的相關性，或者可能有不明顯的電衰減伴對側額區慢波或超低頻活動，這些變化是通過寬頻帶記錄而非經典的常規臨床操作發現的。最后，LGI1-抗體腦炎也可能與每日多次短暫的顳葉發作有關。
更具有挑戰性的診斷困境是對缺乏明確腦炎特征的自身免疫相關癲癇的識別。例如，在缺乏邊緣性腦炎病史的情況下，GAD65 抗體可能與慢性癲癇相關。如前所述的在自身免疫性腦炎中觀察到的發作特征，應在無其他腦炎特征的患者隊列中進行研究，以改進我們對自身免疫相關癲癇亞型的理解。
接下來通過對作者所見到的典型病例的討論，舉例說明我們提出的自身免疫相關癲癇和繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作的概念性定義的應用。
2 典型病例
2.1 病例 1
患者 13 歲（既往健康），女性。出現 3 次發作性反應性改變伴有頭偏轉，每次持續 1 分鐘。EEG 可見右顳慢波和尖波。頭部核磁共振成像（MRI）正常。開始每日服用氯巴占后發作得以控制。在接下來的一周里，她出現了行為改變、躁動、重復和偏執的語言、講話混亂，以及肌張力增高、肌張力障礙姿勢、重復刻板的口部運動伴有噘嘴及持續的眼瞼陣攣。患者的肌張力和肌強直惡化以及肌酸激酶升高與服用利培酮有關。CSF 檢查發現淋巴細胞增高（22/uL）以及 NMDAR 抗體陽性。未發現畸胎瘤。盡管靜脈注射甲基強的松龍 1 g 沖擊治療連續 3 天和血漿置換，10 天內 5 個周期，其病情仍然惡化并進入重癥監護治療 2 周，以處理躁動、重復刻板動作和自主神經調節障礙。在此后的 12 周，逐漸恢復，出院時可行走和發聲，但言語仍受限。在 2 年的隨訪中，該患兒回到學校，學習能力良好，但仍遺留注意力不集中、沖動控制問題和輕微的情緒失調。未再出現發作，出院 6 個月后停用了 AEDs。
分類：繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作。特定病因：NMDAR 腦炎。
討論：在本例 NMDAR 抗體腦炎患者中，局灶性有知覺障礙合并運動癥狀的發作出現在疾病的急性期，在應用免疫治療后好轉，且成功停用了 AEDs。因此使用“癲癇”這個詞是不合適的。
2.2 病例 2
患者 62 歲（既往健康），男性。在家時出現幾次茶杯掉落，其妻子觀察到每次都與非常短暫的手臂抽動有關，常與同側面部的痙攣同步出現。全科醫生在診所觀察到了一次發作，持續約 2 s，然后轉至神經科。在等待神經科預約的過程中，這些發作的頻率增加至每日 10 次，有些發作之前有熱氣上涌至胸部的感覺，有些伴有短暫的方向感障礙，還有一些沒有相關癥狀。在此期間，該患者能夠繼續從事管理工作，未出現健忘、行為改變或人格改變。約 3 個月后，到了預約的神經科就診時間，其每日發作達有 30 次，這些發作在臨床上診斷為 FBDS。此外，還出現了單獨的熱氣上涌感發作，伴隨立毛，每天發作 5 次。在門診共觀察到 6 次 FBDS，2 次伴有意識障礙，基于臨床懷疑可能存在 LGI1 抗體。隨后開始靜脈甲強龍沖擊治療（每天 500 mg，連續 5 天），治療 3 天后發作停止。頭部 MRI、常規 CSF 和常規 EEG 檢查均正常。1 周后血清 LGI1 抗體陽性（滴度 1：1000）。在隨后的 1 年多時間里口服糖皮質激素逐漸減量，其從未服用過常規 AEDs。
分類：繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作。特定病因：LGI11 抗體腦炎。
討論：此例 LGI1 抗體陽性患者，出現了幾種局灶性發作癥狀，除 FBDS 外還包括自主神經癥狀和熱氣上涌感覺。發作在免疫調節治療后消失，不需要抗癲癇治療。由于缺乏腦炎的其他神經系統特征、影像學檢查陰性和 CSF 檢查正常，該患者不完全滿足自身免疫性腦炎的標準。但是，鑒于其特征性表現，基于臨床確定為 LGI1 抗體引起的腦炎。由于不需要使用 AEDs 治療，且在免疫治療后最終緩解，癲癇的診斷是不合適的。
2.3 病例 3
患者 23 歲，男性。4 歲時有 1 次熱驚厥發作史，出現了似曾相識感和驚恐發作。被診斷為焦慮發作，并進行了心理治療，服用文拉法辛和米氮平。29 歲時出現了 3 次無預警的雙側強直-陣攣發作，然而在其中 1 次發作的當天出現了多次似曾相識感和驚恐發作。頭部 MRI 顯示右側杏仁核 T2 高信號。診斷為局灶性癲癇，似曾相識感和驚恐的感覺被解釋為伴知覺保留的局灶性發作。開始服用左乙拉西坦，局灶性知覺保留性發作的頻率從每天發作減少到每周發作。后來在 30 歲時檢查發現睪丸精原細胞瘤，并進行了手術治療。患者自訴存在認知損害，但廣泛的神經心理學測試結果提示他的表現在正常范圍內或高于平均水平，焦慮抑郁篩查亦無異常。EEG 可見左側和右側顳區獨立的慢波、右顳尖波和右顳發作。常規 CSF 檢查正常，但血和 CSF 均發現 Ma2 抗體陽性。無論是 AEDs 治療還是腫瘤切除、糖皮質激素以及硫唑嘌呤治療都未能改善他的病情。在最近的隨訪中（32 歲），視頻腦電圖（VEEG）、神經心理測試和頭部 MRI 均沒有變化。患者進行了雙側邊緣系統腦深部電極評估，然后行右側顳葉切除術。組織病理學提示為海馬硬化 3 型和符合腦炎的炎性浸潤表現。術后第一次隨訪還未進行。
分類：自身免疫相關癲癇。特定病因：免疫性（副腫瘤 Ma2 抗體邊緣性腦炎）和結構性（海馬硬化）。
討論：該患者表現為慢性的伴知覺保留的局灶性發作和局灶性繼發雙側強直陣攣發作，癥狀學和 EEG 表現符合局灶性癲癇，可能起源于顳葉。睪丸癌和杏仁核 T2 高信號提示副腫瘤性病因，血清和 CSF 中 Ma2 抗體陽性可確診。盡管對基礎的惡性腫瘤進行了充分的治療和免疫療法，但發作的持久傾向性提示癲癇的診斷是恰當的。組織病理學結果證實此患者是免疫性和結構性病因均存在的自身免疫相關癲癇。
2.4 病例 4
患者 60 歲，女性。因藥物治療無效的發作和精神狀態改變轉診進行評估。在神經系統疾病出現的前一年，被診斷為 1 型糖尿病，之前無糖尿病史。其神經系統疾病開始于轉診前 10 個月，表現為亞急性起病的記憶喪失、不穩定感、體重減輕、陣發性焦慮、頭暈、心悸、深呼吸和無反應的凝視。隨后，她出現了精神混亂，失去執行多項任務的能力，并開始出現發作性幻聽，被描述為“風呼嘯”的噪音。這些情況每天出現數次，每次持續 1～2 min。
轉診前 5 個月呈經歷了 1 次雙側強直-陣攣發作。有明顯的低鈉血癥（112 mEq/L）。頭部 MRI 顯示雙側海馬、眶額回皮質、下丘腦的 FLAIR 高信號。EEG 示右側中央區、左顳區棘波和右額區發作。CSF 檢查顯示有核細胞 11 個/高倍視野，蛋白 27 mg/dL（正常范圍），IgG 指數正常，血清病毒抗體和 PCR 陰性。胸、腹部和盆腔斷層掃描（CT）未見異常。血清副腫瘤抗體陰性。盡管使用了左乙拉西坦、苯妥英鈉和奧卡西平（在低鈉血癥好轉后開始）治療，發作仍在繼續。
神經系統查體提示患者存在定向力異常，時間認為是目前實際日期之前的 15 年，地點認為是 300 英里以外的家庭醫生的辦公室。其反復考慮那些即將到來的并不存在的責任。無失語癥。輕微的共濟失調步態。EEG 監測顯示多次右額顳區臨床下和臨床發作。血清 GAD65 抗體陽性，抗體濃度為 556 nmol/L（正常范圍≤0.02 nmol/L）。甲狀腺過氧化物酶抗體也升高，但程度較輕（74.9 IU/mL，正常≤9 IU/mL）。復查 CSF 顯示 2 個有核細胞，蛋白輕度升高（48 mg/dL），腦脊液 IgG 指數輕度升高（1.0，正常= 0.85），5 條寡克隆帶（正常<4 條），GAD65 抗體濃度為 102 nmol/L（正常≤0.02 nmol/L）。
給予甲基強的松龍 1g 靜脈注射治療，連續 3 天，然后是每周注射，發作頻率有短暫改善，但在 2 周內復發，每天口服強的松 60 mg 無效。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）無效。后續嘗試靜脈注射環磷酰胺 0.8 g/（m2·月）持續 6 個月及利妥昔單抗 375 mg/（m2·周）持續 4 周，亦無效。初次治療 9 個月后，再次靜脈使用甲基強的松龍無效。用拉考沙胺代替奧卡西平也收效甚微。使用中等劑量的地西泮（10 mg，2 次/d）發作頻率有所減少，但也出現鎮靜作用。在最近一次就診時（初次就診 8 年后），患者每天仍有短暫的伴或不伴知覺障礙的局灶性發作，并有嚴重的順行性和部分逆行性遺忘。頭部 MRI 復查顯示彌漫性腦萎縮，包括雙側海馬萎縮并有 T2 高信號異常。
分類：自身免疫相關癲癇。特定病因：免疫性（GAD65 抗體相關的邊緣性腦炎）和結構性（海馬萎縮）。
討論：該患者發作開始時伴隨著符合自身免疫性腦炎的特征（認知障礙、腦炎的 MRI 表現、CSF 淋巴細胞增多及寡克隆帶）。然而，在急性腦炎癥狀緩解后發作仍在持續并具有持久性。因此，適合使用癲癇的診斷。免疫治療和 AEDs 效果不佳是高滴度 GAD65 抗體相關癲癇的典型表現。最初的 CSF 和影像學異常提示疾病起始時存在免疫病因。與病例 3 相似，雙側海馬萎縮提示其癲癇同時存在結構性病因。
2.5 病例 5
患者 32 歲，男性。存在前驅口唇皰疹病史，并出現發熱、惡心，隨后出現持續 2 min 的雙側強直-陣攣發作。盡管在其入院后應用左乙拉西坦、拉考沙胺和苯巴比妥進行治療，但每天仍有多次雙側強直-陣攣發作和局灶性伴知覺障礙性發作。隨后的苯妥英鈉和丙戊酸鈉治療方案均無效。在一周的時間里，出現了右側局灶性知覺保留性發作，伴有運動癥狀（面部、上肢和下肢）。EEG 顯示頻繁的左顳區起始的臨床和臨床下發作。頭部 MRI 未見明顯異常。CSF 白細胞計數增高為 13/μL。排除了包括單純皰疹病毒腦炎在內的多種感染性病因。經驗性靜脈注射抗病毒和抗感染治療無效。血清和 CSF 中包括 GAD65 抗體在內的神經系統自身抗體檢測均為陰性。靜脈注射甲基強的松龍皮質類固醇和靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg）治療 6 周后，患者發作頻率出現明顯和持續的改善。雙側驚厥發作和局灶性伴知覺障礙發性作停止，盡管仍有偶發的面部抽動。復查血清自身抗體，檢測到低濃度的 GAD65 抗體（0.23 nmol/L，正常范圍≤0.02 nmol/L）。
分類：急性癥狀性發作，繼發于自身免疫性腦炎。特定病因：可能血清抗體陰性的自身免疫性腦炎。
討論：急性起病的伴有運動癥狀的局灶性知覺保留性發作，存在前驅病毒感染癥狀，發作頻率高，多種 AEDs 無效，是可能為自身免疫源性的潛在腦炎導致的急性癥狀性發作的特征。腦脊液淋巴細胞增多支持自身免疫性的病因。然而，該患者并不完全符合目前發表的“自身抗體陰性的可能的自身免疫性腦炎”的標準，因為缺乏與腦炎一致的頭部 MRI 表現。僅憑自身抗體的缺乏不能排除自身免疫性發作的診斷，也不應僅憑這一點就阻止免疫治療，在本例患者是有效的。GAD65 抗體通常在滴度>20 nmol/L 時才引起自身免疫性神經系統疾病。本例患者中出現的低滴度 GAD65 抗體不具有診斷意義，考慮到低滴度的 GAD65 抗體在一般人群中的出現率為 2%～8%，這可能是 IVIg 治療的供給者效應而產生的假陽性。如果局灶性運動發作在充分的免疫治療結束后仍持續相當長的時間，那么診斷為自身免疫相關癲癇是合適的。
3 總結
急性癥狀性發作可由自身免疫性腦部疾病引起，在潛在的病因確定之前，患者可能到癲癇專科醫生那里就診。我們提出的術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀發作”是指發生在自身免疫性腦炎活動期的發作。相反，在經過充分的免疫治療后發作仍持續存在并缺乏活動期炎癥的明確證據時，我們提出“自身免疫相關癲癇”這一術語。這些實體之間的臨床、治療和預后的差異表明分別使用不同的術語是合理的。這些情況下的癲癇病因可能是免疫介導的結構性腦損傷、持續存在的活躍的自身免疫性腦部疾病，或兩者兼有。自身免疫相關癲癇可發生在高滴度 GAD65 抗體陽性、腫瘤神經元抗體和 Rasmussen 腦炎的患者。這一術語也適用于自身免疫性腦炎急性期緩解后仍持續發作的少數患者。
鑒于這些個體在病理生理學、預后、治療以及社會方面的差異，我們建議進一步完善目前的癲癇分類，以澄清繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作和自身免疫相關癲癇之間的概念差異。未來新型臨床生物標記物對診斷和預后的改善可能會在臨床過程中對受影響的患者更早地進行這種區分。
要點
? 支持使用術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”來指在免疫介導的腦炎活動期出現的發作
? 建議術語“自身免疫相關癲癇”是指被確定為繼發于自身免疫性腦部疾病的慢性發作
? 自身免疫相關癲癇可能源于持續存在的腦部自身免疫，也可能源于相關的腦結構異常
? 區別繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作與自身免疫相關癲癇具有臨床和治療意義
發作是免疫性病因所致腦炎常見的表現。此外，管理數據庫研究表明全身性自身免疫性疾病的患者發作的風險增加。“自身免疫性癲癇”一詞最初是在 2002 年作為一個概念提出的，因為大量不斷出現的證據表明自身免疫機制在一部分“癲癇”患者中的重要性。在過去十年發表的文獻中，“自身免疫性癲癇”一詞的使用頻率有所增加，其中涉及到具有不同尋常的發作頻率和表現的難治性發作的患者隊列，其病因被確定為自身免疫性腦炎。在這些患者中觀察到的對免疫治療通常有明確的療效也強調了神經科醫生在遇到具有相似特征的患者時考慮到自身免疫性腦炎診斷的重要性。然而，“自身免疫性癲癇”一詞使用的激增也引發了人們對長期以來一直存在的癲癇和發作概念之間重要區別的批評。也有人呼吁，一旦腦炎的診斷成立，就應該完全取消這個術語，因為這個術語只強調了在這些疾病中出現的發作，忽略了患者其他重要的神經系統表現。
在最新的國際抗癲癇聯盟（ILAE）定義和分類指南中，引入了“免疫性病因”的類別與結構、遺傳、感染和代謝性病因并列。在該指南的評論部分，分類委員會明確地將抗 N-甲基=D-天門冬氨酸受體（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAR）抗體或抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1（Leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體相關自身免疫性腦炎作為“免疫性病因”的代表。“免疫性病因”被認為具有特殊的意義，因其確定了一組可能從病因靶向治療中獲益的患者，明顯區別于其他病因組。
在自身免疫性腦炎的背景下使用“癲癇”一詞受到了質疑，近期的一篇文章闡述了這些問題。作者強調許多與抗表面抗原的自身抗體相關的腦炎患者在治療后能達到完全無發作，而且在多數情況下，甚至最終可完全停用抗癲癇藥物（AEDs）。這些特征與癲癇的概念背道而馳，因為癲癇的定義是一種具有無誘因發作持久傾向性的狀態。對于那些無需終生服用 AEDs 的患者，考慮到與慢性癲癇相關的社會羞恥感和限制，作者認為使用癲癇一詞是不合適的，而且具有可能的危害性。作者建議在涉及這些疾病中出現的發作時使用“自身免疫性發作性疾病”的術語而不是“癲癇”。
顯然，有必要對自身免疫性腦部疾病中出現的發作的術語進行標準化。ILAE 做了巨大努力來闡明最適合用于發作和癲癇診治的術語。一個重要的特征是區分急性癥狀性發作和癲癇。在本文中，ILAE 自身免疫和炎癥工作組對自身免疫性疾病中出現的發作提出了概念性定義，以便與目前 ILAE 的定義和概念保持一致。隨后，我們將說明這些定義在作者所見病例中的應用。
1 定義
1.1 繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作
逐漸增加的證據表明，某些針對神經元表面抗原的抗體對神經功能有直接的影響，這促使了旨在降低和消除抗體的治療方法。此外，一些抗體（如 LGI1）介導的腦炎對免疫治療的早期反應表明，除了由抗體結合直接致病外，其他免疫機制也可能起作用。事實上，根據以往報道，大多數患者在通過免疫靶向治療后，在自身免疫性腦炎其他癥狀得到緩解的同時，發作也顯著減少或消失。在一項關于 NMDAR 抗體腦炎的研究中，88 例患者在腦炎期間出現發作，其中超過 80% 的患者在起病 6 個月后發作消失，起病 24 個月后所有患者均達到無發作。有 38% 的患者早在發病 3 個月后就停用了 AEDs，也仍然無發作。在 LGI1 抗體陽性的患者中觀察到對免疫治療的反應更迅速，51% 的患者在開始免疫治療后 30 天內面臂肌張力障礙發作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS）消失。另一項關于 LGI1 抗體腦炎的研究表明，在 21 例隨訪時間超過 2 年的患者中，86% 的患者在最近一次隨訪時已有超過 1 年的時間無發作，且 72% 的患者未服用 AEDs。同一研究團隊對 110 例發現 NMDAR 抗體、LGI1 抗體或 γ-氨基丁酸-B 受體（GABABR）抗體的患者進行隨訪，隨訪時間中位值為 27 個月［四分位數值范圍（IQR）15～49）］，有 89% 的患者達到了無發作。在 98 例達到無發作的患者中（使用或未使用免疫治療），有 76 例（86%）在末次隨訪時已經成功停用 AEDs，且未出現發作的復發。在 12 例仍服用 AEDs 的患者中，9 例隨訪時間超過了 12 個月（個人咨詢 Dr de Bruijn 醫生）。據報道僅 1 例患者（LGI1 抗體陽性）進展為癲癇，其余未達到無發作的患者均死于腦炎。
既往已有報道，許多自身抗體的復發通常伴隨癲癇發作的復發，包括 NMDAR 抗體、GABABR 抗體、LGI1 抗體和接觸蛋白相關蛋白（CASPR2）抗體。自身免疫性腦炎的復發率為 15%～35%，這取決于抗體的種類。這類患者中發作的總體存在時間超出了通常使用的“急性”一詞所指的范圍，這對“急性癥狀性發作”的使用帶來一定的挑戰。然而，如果臨床醫生判定復發時出現的發作仍有可能是可逆的，那么將這種情況定義為“急性癥狀性發作”的復發而非“癲癇”仍然是合適的。
參考目前的 ILAE 術語，在自身免疫性腦炎背景下作為初始或者復發癥狀的發作最好定義為急性癥狀性發作，而非癲癇，盡管這些發作有時需要數周甚至數月才能緩解。對于這類患者，工作組建議使用“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作”一詞。對于這個術語，可以理解為有一個特定的疾病實體導致的發作。這意味著需要發現這個可能的疾病實體，并指明發作是自身免疫性疾病的結果。
1.1.1 自身免疫相關癲癇
與急性癥狀性發作的患者不同，一些免疫介導的腦部疾病患者出現的發作可變為慢性的，并且對 AEDs 和免疫治療均無效。這可能在谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD65）靶向抗體、腫瘤神經蛋白抗體［如 Hu、MA2、塌陷反應調節蛋白（CRMP5）/CV2）］以及 Rasmussen 腦炎患者中更常見。在這些情況中，有證據表明細胞毒性 T 細胞在致病機制中發揮著重要作用，導致神經元死亡，而神經系統自身抗體更多的是作為免疫反應的副產物存在，并不具有直接的致病作用。在這種情況下，盡管進行了免疫治療發作仍持續存在，表明具有持久發作的傾向性，因此符合目前癲癇的概念性定義。此外，在這些情況中能達到無發作的概率較低，表明在未來 10 年內再次出現發作的風險非常高，因此符合癲癇的概念性定義和實踐性定義。
在這些情況中病因學特征的深層問題依然存在。“自身免疫性癲癇”一詞暗示了病因完全是自身免疫性的。然而，在這些患者中也可能存在結構性病因，例如海馬萎縮或 Rasmussen 腦炎中多灶性皮質細胞脫失伴有膠質增生。我們建議使用“自身免疫相關癲癇”一詞，以強調免疫因素、腦炎后結構性損害或兩者兼有（如病例 3）均可能是導致這些患者的發作慢性化傾向的原因。“自身免疫性癲癇”一詞的使用意味著目前存在活躍的炎癥反應，并暗示免疫治療應被視為主要的治療方法。然而，免疫調節療法在這些患者中往往無效。較不確定的“自身免疫相關癲癇”一詞則允許考慮非免疫性因素（如結構性）也存在，并可能在發作的產生中起作用。這一概念使臨床醫生可繼續使用常規方法治療癲癇，或對經過嚴格選擇的病例進行癲癇手術以處理已明確的結構性病因。
我們在自身免疫相關癲癇的背景下考慮兩種框架的證據，注意到“免疫性”和“結構性”病因可以在同一患者中共存，且這兩種病因均可能在發作的產生中起作用。某些觀察結果支持“結構性（腦炎后）癲癇”的概念。T 細胞介導的腦炎導致神經元脫失和膠質增生，已在 Rasmussen 腦炎及其相關的半球組織損害中證實。此外，對神經元抗體陽性患者手術后獲得的組織進行組織病理學研究顯示，存在包括海馬硬化在內的不同程度的神經元脫失。然而，并非所有抗體介導的腦炎患者都存在核磁共振或組織病理學上的腦萎縮證據。事實上，導致癲癇的腦炎后結構性損傷可能是不明顯的，在影像中并非總是可見的。
其他支持“免疫介導的癲癇”概念的證據。首先，結構性腦損傷并不總是足以導致癲癇。事實上，海馬萎縮是 LGI1 抗體腦炎的常見結果，但根據初步的縱向研究，并不一定會導致癲癇。其次，即使在 Rasmussen 腦炎的晚期，仍可能存在少量的 T 細胞介導的炎癥。同樣，盡管沒有證據表明 GAD65 和腫瘤神經元抗體在致病性或對免疫治療的一致性反應中起直接作用，但這些患者的癲癇手術或腦活檢的組織病理學常存在炎癥證據。一個可能的假設是 T 細胞介導的炎癥可能會使大腦發生持久性改變，從而導致這些患者出現自發性發作。
1.2 定義的討論
我們建議從概念上區分作為活動性自身免疫性腦炎表現的急性癥狀性發作和自身免疫相關癲癇（表 1）。
表1
繼發于自身免疫性性腦炎的急性癥狀性發作與自身免疫相關癲癇
為什么癲癇專科醫生未能一致的做出這種區分呢？因為急性癥狀性發作通常是指在腦卒中或頭外傷等腦損傷之后 7 天內出現的發作。“急性”一詞很容易與腦卒中或腦外傷等明確損傷后即刻出現的癲癇發作的時間框架相吻合，但是應用于自身免疫性腦炎引起的發作則更困難，因為起病時間有時是不確定的，而且在診斷和成功治療之前發作可能已經存在數周或數月。然而，根據 ILAE 對“急性癥狀性發作”的定義，使用這個術語并沒有具體的時間參數，僅要求發作出現在潛在疾病的“活躍期”附近。事實上，在這篇術語-共識的文章中，“自身免疫性疾病”是特別被提及的可能應用該術語的一個例子。自身免疫性腦炎中活動性疾病通常由實驗室證據（如表面抗原的抗體滴度升高、腦脊液和影像學的炎癥標記物）和活動性腦炎的臨床證據相結合而確定。遺憾的是，鑒于臨床表現的多樣性，我們不能對這些疾病提出一個嚴格可操作的時間定義，這可能會因特定的相關抗體和免疫治療時機不同而有所差異。
早期急性癥狀性發作可能對免疫治療有效，但在自身免疫相關癲癇患者中，發作通常對免疫治療無效。在這種情況下，癲癇一詞優先用于其他類型腦損傷后出現反復發作，并且發作持續存在的時間超過了疾病活動期時間范圍的患者。此類例子包括創傷性腦損傷和腦卒中后的癲癇。
生物標志物的作用，無論是在預測急性癥狀性發作后發展為癲癇，還是在慢性癲癇階段區分“結構性”或“免疫性”病因，都將有助于制定實用性定義和確定未來的治療方向。特異性的抗體和腦炎的類型可作為疾病早期有用的判斷預后的生物標志物：如 LGI1 和 NMDAR 抗體引起的自身免疫性腦炎伴發的急性癥狀性發作最終緩解的可能性很大。而其他抗體（如 GAD65 抗體和腫瘤神經元抗體）和 Rasmussen 腦炎則與較差的預后和發展為慢性癲癇有關。由于數據有限，具體哪一種術語最適用于不太常見的抗體類型仍然未知，如 GABAaR 抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體或膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體。血清抗體陰性的自身免疫性腦炎病例的應用則更為困難。
1.2.1 有助于識別急性癥狀性發作和癲癇的特征
繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作通常比自身免疫相關癲癇更容易診斷。多種工具和標準可有助于識別自身免疫性腦炎患者。在此，我們總結了與自身免疫性腦炎中的發作相關的關鍵性臨床特征。
1.2.1.1 臨床特征
最近對繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作的臨床特征進行了回顧。發作通常在病程早期就出現 AEDs 無效，也可出現癲癇持續狀態。有 FBDS 的綜合征高度提示為 LGI1 腦炎。其他與 LGI1 抗體相關值得注意的伴知覺保留的局灶性發作類型還包括熱氣上涌感、感覺性和豎毛發作；然而，這些也可以見于其他的邊緣性腦炎和非腦炎形式的邊緣系統局灶性發作。陣發性短暫頭暈并不常見，但卻是 LGI1 抗體腦炎的特征，可能表現為眩暈樣發作。與其他原因引起的局灶性發作相比，在各種抗體類型的成組患者隊列中已報道的發作特征包括：多種發作類型、發作頻率高、持續時間短、發作后意識混亂相對少見、圍外側裂癥狀（如多種形式的先兆、面部陣攣發作、感覺性失語）以及雙側強直-陣攣發作在夜間發生的傾向。最后，這些患者通常缺乏其他典型的癲癇危險因素，如熱驚厥或癲癇家族史。
癲癇持續狀態可發生在病程早期。在 GABABR 和 GABAAR 抗體腦炎中尤其常見。一項大型回顧性隊列研究發現，在進行了抗體檢測的新發癲癇持續狀態的病例中 1/3 為自身免疫性原因 （除外許多未做檢測的患者）。值得注意的是，也納入了臨床意義不明確的抗體。在另一項前瞻性隊列研究中，確認了 1/4 的癲癇持續狀態患者為自身免疫性病因。
認知和行為功能異常通常伴隨著繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作，從情景記憶喪失到伴隨情緒、精神病和緊張癥的復雜表現，可見于 NMDAR 抗體腦炎。自主神經功能異常和運動障礙，如口面部運動障礙，也是 NMDAR 抗體腦炎的特征，開始時可能誤診為癲癇發作。自身免疫性腦炎發病前可能有病毒感染的前驅癥狀。最明顯的例子是單純皰疹病毒腦炎，NMDAR 抗體腦炎可在其初期緩解的幾周后發生。既往尤其是在癲癇發作開始的幾年前存在惡性腫瘤病史，提示副腫瘤性腦炎的可能。最后，有全身性自身免疫性疾病的個人史或家族史也是可能的危險因素。
1.2.1.2 輔助檢查
盡管神經影像學檢查可能是陰性的，尤其是在 NMDAR 腦炎中，但仍有幾個影像學表現提示自身免疫性腦炎，包括典型的顳葉內側 FLAIR 高信號，以及急性期灰質和/或白質多灶性 FLAIR 高信號。釓增強和彌散受限也可能伴隨 FLAIR 高信號出現。在表現為發作并發現髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體的兒童中，可以在長達數月至數年的時間中只有非特異性孤立性白質病變，而無其他急性播散性腦脊髓炎以及提示自身免疫性腦脊髓炎的影像學特征。腦脊液（Cerebral spinal fluid，CSF）中存在提示炎癥的表現，如細胞數增多、蛋白或 IgG 指數升高以及出現寡克隆帶，有助于支持自身免疫性病因的存在，但高達 60% 的患者缺乏上述表現，尤其是 LGI1 抗體相關的發作，包括 FBDS 在內。腦電圖（EEG）異常在自身免疫性腦炎中常見，但正常腦電圖并不能排除診斷。伴或不伴疊加 β 活動的廣泛性節律性 δ 活動68（“極度 δ 刷”）是 NMDAR 抗體腦炎的特征；然而，通常情況下 EEG 所見并不是自身免疫性腦炎特有的。FBDS 通常無 EEG 的相關性，或者可能有不明顯的電衰減伴對側額區慢波或超低頻活動，這些變化是通過寬頻帶記錄而非經典的常規臨床操作發現的。最后，LGI1-抗體腦炎也可能與每日多次短暫的顳葉發作有關。
更具有挑戰性的診斷困境是對缺乏明確腦炎特征的自身免疫相關癲癇的識別。例如，在缺乏邊緣性腦炎病史的情況下，GAD65 抗體可能與慢性癲癇相關。如前所述的在自身免疫性腦炎中觀察到的發作特征，應在無其他腦炎特征的患者隊列中進行研究，以改進我們對自身免疫相關癲癇亞型的理解。
接下來通過對作者所見到的典型病例的討論，舉例說明我們提出的自身免疫相關癲癇和繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作的概念性定義的應用。
2 典型病例
2.1 病例 1
患者 13 歲（既往健康），女性。出現 3 次發作性反應性改變伴有頭偏轉，每次持續 1 分鐘。EEG 可見右顳慢波和尖波。頭部核磁共振成像（MRI）正常。開始每日服用氯巴占后發作得以控制。在接下來的一周里，她出現了行為改變、躁動、重復和偏執的語言、講話混亂，以及肌張力增高、肌張力障礙姿勢、重復刻板的口部運動伴有噘嘴及持續的眼瞼陣攣。患者的肌張力和肌強直惡化以及肌酸激酶升高與服用利培酮有關。CSF 檢查發現淋巴細胞增高（22/uL）以及 NMDAR 抗體陽性。未發現畸胎瘤。盡管靜脈注射甲基強的松龍 1 g 沖擊治療連續 3 天和血漿置換，10 天內 5 個周期，其病情仍然惡化并進入重癥監護治療 2 周，以處理躁動、重復刻板動作和自主神經調節障礙。在此后的 12 周，逐漸恢復，出院時可行走和發聲，但言語仍受限。在 2 年的隨訪中，該患兒回到學校，學習能力良好，但仍遺留注意力不集中、沖動控制問題和輕微的情緒失調。未再出現發作，出院 6 個月后停用了 AEDs。
分類：繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作。特定病因：NMDAR 腦炎。
討論：在本例 NMDAR 抗體腦炎患者中，局灶性有知覺障礙合并運動癥狀的發作出現在疾病的急性期，在應用免疫治療后好轉，且成功停用了 AEDs。因此使用“癲癇”這個詞是不合適的。
2.2 病例 2
患者 62 歲（既往健康），男性。在家時出現幾次茶杯掉落，其妻子觀察到每次都與非常短暫的手臂抽動有關，常與同側面部的痙攣同步出現。全科醫生在診所觀察到了一次發作，持續約 2 s，然后轉至神經科。在等待神經科預約的過程中，這些發作的頻率增加至每日 10 次，有些發作之前有熱氣上涌至胸部的感覺，有些伴有短暫的方向感障礙，還有一些沒有相關癥狀。在此期間，該患者能夠繼續從事管理工作，未出現健忘、行為改變或人格改變。約 3 個月后，到了預約的神經科就診時間，其每日發作達有 30 次，這些發作在臨床上診斷為 FBDS。此外，還出現了單獨的熱氣上涌感發作，伴隨立毛，每天發作 5 次。在門診共觀察到 6 次 FBDS，2 次伴有意識障礙，基于臨床懷疑可能存在 LGI1 抗體。隨后開始靜脈甲強龍沖擊治療（每天 500 mg，連續 5 天），治療 3 天后發作停止。頭部 MRI、常規 CSF 和常規 EEG 檢查均正常。1 周后血清 LGI1 抗體陽性（滴度 1：1000）。在隨后的 1 年多時間里口服糖皮質激素逐漸減量，其從未服用過常規 AEDs。
分類：繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作。特定病因：LGI11 抗體腦炎。
討論：此例 LGI1 抗體陽性患者，出現了幾種局灶性發作癥狀，除 FBDS 外還包括自主神經癥狀和熱氣上涌感覺。發作在免疫調節治療后消失，不需要抗癲癇治療。由于缺乏腦炎的其他神經系統特征、影像學檢查陰性和 CSF 檢查正常，該患者不完全滿足自身免疫性腦炎的標準。但是，鑒于其特征性表現，基于臨床確定為 LGI1 抗體引起的腦炎。由于不需要使用 AEDs 治療，且在免疫治療后最終緩解，癲癇的診斷是不合適的。
2.3 病例 3
患者 23 歲，男性。4 歲時有 1 次熱驚厥發作史，出現了似曾相識感和驚恐發作。被診斷為焦慮發作，并進行了心理治療，服用文拉法辛和米氮平。29 歲時出現了 3 次無預警的雙側強直-陣攣發作，然而在其中 1 次發作的當天出現了多次似曾相識感和驚恐發作。頭部 MRI 顯示右側杏仁核 T2 高信號。診斷為局灶性癲癇，似曾相識感和驚恐的感覺被解釋為伴知覺保留的局灶性發作。開始服用左乙拉西坦，局灶性知覺保留性發作的頻率從每天發作減少到每周發作。后來在 30 歲時檢查發現睪丸精原細胞瘤，并進行了手術治療。患者自訴存在認知損害，但廣泛的神經心理學測試結果提示他的表現在正常范圍內或高于平均水平，焦慮抑郁篩查亦無異常。EEG 可見左側和右側顳區獨立的慢波、右顳尖波和右顳發作。常規 CSF 檢查正常，但血和 CSF 均發現 Ma2 抗體陽性。無論是 AEDs 治療還是腫瘤切除、糖皮質激素以及硫唑嘌呤治療都未能改善他的病情。在最近的隨訪中（32 歲），視頻腦電圖（VEEG）、神經心理測試和頭部 MRI 均沒有變化。患者進行了雙側邊緣系統腦深部電極評估，然后行右側顳葉切除術。組織病理學提示為海馬硬化 3 型和符合腦炎的炎性浸潤表現。術后第一次隨訪還未進行。
分類：自身免疫相關癲癇。特定病因：免疫性（副腫瘤 Ma2 抗體邊緣性腦炎）和結構性（海馬硬化）。
討論：該患者表現為慢性的伴知覺保留的局灶性發作和局灶性繼發雙側強直陣攣發作，癥狀學和 EEG 表現符合局灶性癲癇，可能起源于顳葉。睪丸癌和杏仁核 T2 高信號提示副腫瘤性病因，血清和 CSF 中 Ma2 抗體陽性可確診。盡管對基礎的惡性腫瘤進行了充分的治療和免疫療法，但發作的持久傾向性提示癲癇的診斷是恰當的。組織病理學結果證實此患者是免疫性和結構性病因均存在的自身免疫相關癲癇。
2.4 病例 4
患者 60 歲，女性。因藥物治療無效的發作和精神狀態改變轉診進行評估。在神經系統疾病出現的前一年，被診斷為 1 型糖尿病，之前無糖尿病史。其神經系統疾病開始于轉診前 10 個月，表現為亞急性起病的記憶喪失、不穩定感、體重減輕、陣發性焦慮、頭暈、心悸、深呼吸和無反應的凝視。隨后，她出現了精神混亂，失去執行多項任務的能力，并開始出現發作性幻聽，被描述為“風呼嘯”的噪音。這些情況每天出現數次，每次持續 1～2 min。
轉診前 5 個月呈經歷了 1 次雙側強直-陣攣發作。有明顯的低鈉血癥（112 mEq/L）。頭部 MRI 顯示雙側海馬、眶額回皮質、下丘腦的 FLAIR 高信號。EEG 示右側中央區、左顳區棘波和右額區發作。CSF 檢查顯示有核細胞 11 個/高倍視野，蛋白 27 mg/dL（正常范圍），IgG 指數正常，血清病毒抗體和 PCR 陰性。胸、腹部和盆腔斷層掃描（CT）未見異常。血清副腫瘤抗體陰性。盡管使用了左乙拉西坦、苯妥英鈉和奧卡西平（在低鈉血癥好轉后開始）治療，發作仍在繼續。
神經系統查體提示患者存在定向力異常，時間認為是目前實際日期之前的 15 年，地點認為是 300 英里以外的家庭醫生的辦公室。其反復考慮那些即將到來的并不存在的責任。無失語癥。輕微的共濟失調步態。EEG 監測顯示多次右額顳區臨床下和臨床發作。血清 GAD65 抗體陽性，抗體濃度為 556 nmol/L（正常范圍≤0.02 nmol/L）。甲狀腺過氧化物酶抗體也升高，但程度較輕（74.9 IU/mL，正常≤9 IU/mL）。復查 CSF 顯示 2 個有核細胞，蛋白輕度升高（48 mg/dL），腦脊液 IgG 指數輕度升高（1.0，正常= 0.85），5 條寡克隆帶（正常<4 條），GAD65 抗體濃度為 102 nmol/L（正常≤0.02 nmol/L）。
給予甲基強的松龍 1g 靜脈注射治療，連續 3 天，然后是每周注射，發作頻率有短暫改善，但在 2 周內復發，每天口服強的松 60 mg 無效。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）無效。后續嘗試靜脈注射環磷酰胺 0.8 g/（m2·月）持續 6 個月及利妥昔單抗 375 mg/（m2·周）持續 4 周，亦無效。初次治療 9 個月后，再次靜脈使用甲基強的松龍無效。用拉考沙胺代替奧卡西平也收效甚微。使用中等劑量的地西泮（10 mg，2 次/d）發作頻率有所減少，但也出現鎮靜作用。在最近一次就診時（初次就診 8 年后），患者每天仍有短暫的伴或不伴知覺障礙的局灶性發作，并有嚴重的順行性和部分逆行性遺忘。頭部 MRI 復查顯示彌漫性腦萎縮，包括雙側海馬萎縮并有 T2 高信號異常。
分類：自身免疫相關癲癇。特定病因：免疫性（GAD65 抗體相關的邊緣性腦炎）和結構性（海馬萎縮）。
討論：該患者發作開始時伴隨著符合自身免疫性腦炎的特征（認知障礙、腦炎的 MRI 表現、CSF 淋巴細胞增多及寡克隆帶）。然而，在急性腦炎癥狀緩解后發作仍在持續并具有持久性。因此，適合使用癲癇的診斷。免疫治療和 AEDs 效果不佳是高滴度 GAD65 抗體相關癲癇的典型表現。最初的 CSF 和影像學異常提示疾病起始時存在免疫病因。與病例 3 相似，雙側海馬萎縮提示其癲癇同時存在結構性病因。
2.5 病例 5
患者 32 歲，男性。存在前驅口唇皰疹病史，并出現發熱、惡心，隨后出現持續 2 min 的雙側強直-陣攣發作。盡管在其入院后應用左乙拉西坦、拉考沙胺和苯巴比妥進行治療，但每天仍有多次雙側強直-陣攣發作和局灶性伴知覺障礙性發作。隨后的苯妥英鈉和丙戊酸鈉治療方案均無效。在一周的時間里，出現了右側局灶性知覺保留性發作，伴有運動癥狀（面部、上肢和下肢）。EEG 顯示頻繁的左顳區起始的臨床和臨床下發作。頭部 MRI 未見明顯異常。CSF 白細胞計數增高為 13/μL。排除了包括單純皰疹病毒腦炎在內的多種感染性病因。經驗性靜脈注射抗病毒和抗感染治療無效。血清和 CSF 中包括 GAD65 抗體在內的神經系統自身抗體檢測均為陰性。靜脈注射甲基強的松龍皮質類固醇和靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg）治療 6 周后，患者發作頻率出現明顯和持續的改善。雙側驚厥發作和局灶性伴知覺障礙發性作停止，盡管仍有偶發的面部抽動。復查血清自身抗體，檢測到低濃度的 GAD65 抗體（0.23 nmol/L，正常范圍≤0.02 nmol/L）。
分類：急性癥狀性發作，繼發于自身免疫性腦炎。特定病因：可能血清抗體陰性的自身免疫性腦炎。
討論：急性起病的伴有運動癥狀的局灶性知覺保留性發作，存在前驅病毒感染癥狀，發作頻率高，多種 AEDs 無效，是可能為自身免疫源性的潛在腦炎導致的急性癥狀性發作的特征。腦脊液淋巴細胞增多支持自身免疫性的病因。然而，該患者并不完全符合目前發表的“自身抗體陰性的可能的自身免疫性腦炎”的標準，因為缺乏與腦炎一致的頭部 MRI 表現。僅憑自身抗體的缺乏不能排除自身免疫性發作的診斷，也不應僅憑這一點就阻止免疫治療，在本例患者是有效的。GAD65 抗體通常在滴度>20 nmol/L 時才引起自身免疫性神經系統疾病。本例患者中出現的低滴度 GAD65 抗體不具有診斷意義，考慮到低滴度的 GAD65 抗體在一般人群中的出現率為 2%～8%，這可能是 IVIg 治療的供給者效應而產生的假陽性。如果局灶性運動發作在充分的免疫治療結束后仍持續相當長的時間，那么診斷為自身免疫相關癲癇是合適的。
3 總結
急性癥狀性發作可由自身免疫性腦部疾病引起，在潛在的病因確定之前，患者可能到癲癇專科醫生那里就診。我們提出的術語“繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀發作”是指發生在自身免疫性腦炎活動期的發作。相反，在經過充分的免疫治療后發作仍持續存在并缺乏活動期炎癥的明確證據時，我們提出“自身免疫相關癲癇”這一術語。這些實體之間的臨床、治療和預后的差異表明分別使用不同的術語是合理的。這些情況下的癲癇病因可能是免疫介導的結構性腦損傷、持續存在的活躍的自身免疫性腦部疾病，或兩者兼有。自身免疫相關癲癇可發生在高滴度 GAD65 抗體陽性、腫瘤神經元抗體和 Rasmussen 腦炎的患者。這一術語也適用于自身免疫性腦炎急性期緩解后仍持續發作的少數患者。
鑒于這些個體在病理生理學、預后、治療以及社會方面的差異，我們建議進一步完善目前的癲癇分類，以澄清繼發于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發作和自身免疫相關癲癇之間的概念差異。未來新型臨床生物標記物對診斷和預后的改善可能會在臨床過程中對受影響的患者更早地進行這種區分。
