大量流行病學研究表明焦慮性障礙（Anxiety disorder，AD）在癲癇患者中的患病率高于普通人群，AD 不僅能增加癲癇患者的自殺風險，還可導致疾病進一步惡化。目前，我國對于成人癲癇伴焦慮的研究仍不成熟，臨床醫生對于癲癇患者共患焦慮仍缺乏進一步的認識，使得臨床上誤診率高，患者病情未能得到及時的治療。文章結合國內外最新研究，對成人癲癇伴焦慮的危險因素、發病機制、分類、診斷、鑒別診斷、篩查、治療等方面作一綜述，為臨床診治提供參考。
引用本文： 臧學革, 喬慧, 馮曉娜, 陳艷艷, 王立波. 成人癲癇伴焦慮的研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(5): 436-442. doi: 10.7507/2096-0247.20200072 復制
盡管焦慮性障礙（Anxiety disorder，AD）在癲癇患者中頻繁發生，并降低生活質量和治療結果。但目前對癲癇共患 AD 的研究仍然缺乏，既往研究主要針對癲癇共患 AD 的危險因素、患病率、典型癥狀學以及焦慮增加可能對癲癇發作及其嚴重程度的影響方面的研究。近些年，學者們對癲癇共患 AD 的研究更加深入，在流行病學、癲癇共患 AD 亞型的分類、治療等方面都取得了新的進展。因此，本文旨在重點介紹癲癇共患 AD 的新進展。
1 流行病學
癲癇與 AD 具有雙向關聯[1]，且癲癇患者 AD 的患病率要遠高于普通人群。在美國、歐洲、中國的流行病學研究已經報道了 AD 在普通人群中的患病率[2-6]。Yang 等[7]的 Meta 分析表明任何的 AD、廣泛性焦慮障礙（Generalized Anxiety Disorder，GAD）、廣場恐怖癥（Agoraphobia，AP）、恐慌癥（Panic Disorder，PD）和分離性 AD 12 個月的患病率分別為 8.4%～21.3%、0.2～4.3%、0.1～10.5%、0.3～3.1%、0.4～8.0%，終身患病率分別為 7.6～33.7%、0.3～6.2%、0.4～2.6%、0.5～5.2%、0.6～13.0%。此外，在美國的一項基于人口調查的研究表明，目前任何 AD（Anxiety Disorders）的患病率為 7.3%[2]。一項包含 87 項研究的 Meta 分析報道任何 AD 患病率仍為 7.3%［95% CI：（4.8，29.1）］，個體患病率為 0.9～28.3%[8]。世界衛生組織（WHO）的一項來自美國廣泛的一般人口調查報道，目前 GAD 的患病率為 1.6%[9]。流行病學流域調查還報道了目前的恐懼癥、PD 和強迫癥（Ob-sessive-compulsive Disorder，OCD）的患病率分別為 6.3%、0.5% 和 1.3%[2]。
AD 一直被認為是繼抑郁癥之后第二常見的精神疾病，但事實上，在癲癇患者中 AD 比抑郁癥更為普遍[10-13]。加拿大一項基于人群的研究發現，癲癇患者一生中 AD 的患病率為 22.8%，在特定的臨床環境中，這些估計值可能會大幅度增加，部分報道高達 50%[14, 15]，這也說明了患病率的高低可能與篩查手段有關。Scott 等[13]Mate 分析表明癲癇患者 AD 的患病率為 20.2%［95% CI（15.3，26.0%）］，基于非結構化臨床醫師評估的 AD 患病率為 8.1%［95% CI （5.7，11.4%）］，而基于結構化臨床訪談的患病率為 27.3%［95% CI （22.1，33.3%）］，表明 AD 患病率受診斷方法的影響。最近，Yang 等[7]的 Meta 分析發現癲癇患者 AD 的患病率的合并估計為 26.1%［95% CI（23.4，29.1）］，相對高于上述基于人群的研究報道的患病率，并統計了癲癇患者中 AD 的各個亞型的患病率，其中，在所有 AD 的亞型中 GAD 的患病率最高為 18.2%［95% CI（16.2，20.3）］，AP 患病率為 12.5%［95% CI（9.8，15.8）］，SP 患病率為 8.6%［95% CI（6.5，11.4）］，PD 患病率為 6.7%［95% CI（4.9，9.0）］，OCD 患病率為 2.4%［95% CI（1.6，3.7）］。有文獻指出癲癇患者的患病率可能與當前的抑郁癥病史、可察覺的不良反應、較低的教育程度、慢性疾病、女性性別和失業有關[16]，AD 的患病率也因地區而異，歐洲的發病率高于亞洲或非洲[8]。
有研究指出，額葉癲癇患者 AD 患病率高于全身性癲癇患者，這應引起重視[17]。此外，一項大型注冊研究表明，在癲癇發作前 3 年和癲癇發作后的前 2 年，AD 的發病率顯著升高[1]。
雖然關于發病率的研究結果存在差異，但不難看出癲癇患者的 AD 患病率遠遠高于普通人群。一項加拿大研究發現，在癲癇患者一生中 AD 的患病率是非癲癇患者的 2.4 倍，另有多篇文獻也得出一致結論[18-21]。
2 危害及相關因素
雖然現在癲癇的精神合并癥受到越來越多的關注，但大多數的研究都集中在抑郁或精神障礙方面[22]，癲癇合并 AD 已經被描述為被遺忘的精神共患病[23]。焦慮的存在與癲癇患者自殺風險增加[23]、癲癇發作頻率升高、抗癲癇藥物（AEDs）或癲癇手術后癲癇控制效果較差密切相關[16]。在研究人群中，與無癲癇和精神疾病的人群相比，患有癲癇和 AD 的人群自殺的風險增加了 11.4 倍（率比）[16]。此外，共病 AD 與 AEDs 的更多不良反應 、更大的認知困難、更差的癲癇結局、更高的自殺風險、更高的住院率和更沉重的經濟負擔有關[11, 24-29]。Brandt 等[16]的研究指出焦慮也會影響癲癇患者的社會功能。在一項研究中焦慮癥狀也被認為是降低生活質量最重要的預測因子[30]。Pham 等[31]的橫斷面分析指出抑郁［OR=8.97，95% CI（4.38，18.40）］、AEDs 不良反應［OR=1.79，95% CI（1.04，3.05）］、吸煙［OR=4.35，95% CI（2.27，8.31）］和非法藥物使用［OR=2.42，95% CI（1.18，4.96） ］與較高的 AD 風險相關，而較高的教育水平［OR=0.47，95% CI（0.28，0.80）］與較低的 AD 風險相關。性別、工作、飲酒和癲癇類型與 AD 無顯著相關性。伴有 AD 者在 GASE 上的癲癇癥狀與不伴 AD 者相比更嚴重[31]。Munger 等[32]研究指出，局灶性或不明癲癇的患者與全身性癲癇患者相比，其高度 AD 的幾率約為后者三倍，顳中葉硬化患者可能會增加其風險，而在雙變量分析中，頭部外傷史、教育程度低（大學學歷以下）、非白種人/民族、西班牙語母語、左側或雙側獨立癲癇側化與高度焦慮相關。另有研究表明，較弱的社會支持也是癲癇患者焦慮和抑郁的一個危險因素，尤其是焦慮[33]。Bj?rk 等[34]一項前瞻性研究表明，妊娠可能增加女性癲癇患者 AD 患病率。
3 癲癇伴焦慮的病因及發病機制
雖然可能涉及很多大腦區域，但杏仁核和海馬體在癲癇和焦慮的神經生物學中起著關鍵的作用[16]。杏仁核對恐懼體驗及其自主和內分泌反應（通過對下丘腦的輸出）起決定作用，而杏仁核對中腦導水管周圍灰質的輸出主要與回避行為有關，這也是典型的恐懼反應[35]。此外，海馬體在恐懼的重新體驗中也很重要。激活恐懼回路是解釋焦慮癥狀的一種假設[35]。這種機制與典型的癲癇神經元的過度暴發有許多相似之處，這解釋了 AEDs，如苯二氮平類藥物（BDZs）在焦慮治療中的作用[36]。另有動物研究發現，焦慮水平與棘波頻率相關[37]。亞驚厥劑量的匹羅卡品也會導致雄性大鼠出現類似焦慮的行為[38]。額顳功能低下、5 -羥色胺能和/或谷氨酸能功能障礙以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能低下可能會導致癲癇患者焦慮的發生[39]。
4 癲癇伴焦慮的分類、臨床特征、篩查與診斷
4.1 分類及臨床特征
在癲癇患者中，根據發作時間的不同，精神癥狀和精神障礙可分為發作前后或發作間。發作期焦慮癥狀（Peri-ictal）有三種類型：發作前（發作前）、發作期（作為發作癥狀和體征的一部分）和發作后（發作后 72h 內發生）。發作間期焦慮癥狀與癲癇發作無關，AD 可在此期間出現。由于藥物作用和/或手術治療，癲癇患者也可能存在醫源性 AD[22]。所有類型的癥狀都可能同時出現在同一個體中[40]。
4.1.1 發作期焦慮癥狀
發作前焦慮（Peri-ictal anxiety symptoms）可在發作前幾小時或幾天內出現，可通過特征性情緒障礙預測期發作[41]，在一定情況下也可誘發癲癇發作[22]。發作期的焦慮癥狀可能被稱為發作性恐慌，由于在患者出現第二次全身性強直陣攣性發作之前，以驚恐或焦慮發作為表現的單純內側顳葉部分性發作并不少見，因此在診斷上易出現誤診[42]。
4.1.2 發作間期焦慮
發作間期焦慮（Interictal anxiety symptoms）包括經典的 AD 和癲癇特異性 AD[22]。經典性 AD 根據《精神疾病診斷與統計手冊（第四版，修訂版）》（DSM-IV-TR）中所概述的，包括恐慌癥、AP、社交恐懼癥、特殊恐懼癥、強迫癥（Ob-sessive-compulsive Disorder，OCD）、創傷后應激障礙（Post-traumatic Stress Disorder，PTSD）和 GAD[43]。OCD 和 PTSD 已經被移除于《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-5）的其他焦慮癥之外，被移除了單獨章節[44]。所有的經典 AD 都可能發生在癲癇患者，與普通人群相比，患有或不患有驚恐障礙的 AP 的風險在癲癇患者中更為常見[11]。癲癇特異性 AD（Anticipatory anxiety of epileptic seizures，AAS）包括預期性癲癇發作焦慮、癲癇恐懼癥、癲癇社交恐懼癥、癲癇恐慌癥[22]。與無 AAS 的患者相比，有 AAS 的生活質量明顯減低[22]。癲癇恐懼癥可定義為對癲癇的過度恐懼，AAS 可診斷為無癲癇恐怖癥，然而，癲癇恐怖癥與 AAS 相關。癲癇社交恐懼癥為癲癇發作時，特別害怕被別人看到，干擾正常生活。癲癇恐慌癥是一種與 AP 相關的特殊恐慌癥，在臨床上很難與經典的 AP 相區分[22]。而有關預期性癲癇發作焦慮的研究尚不明確。
4.1.3 醫源性焦慮障礙
與藥物相關的 AD 包括添加具有潛在的負性精神藥物屬性的 AEDs（如托吡酯等），停用具有穩定情緒作用（卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪）或抗焦慮作用（苯二氮卓類、加巴噴丁、普瑞加巴林、丙戊酸鈉）的 AEDs，通過添加酶促 AEDs（如，在氟西汀治療中添加苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、普米酮、魯芬酰胺）降低當前抗焦慮藥物的水平。此外，對于可能產生或加重焦慮的 AEDs（如，左乙拉西坦和拉莫三嗪），在應用時需提高警惕[22]。手術后 AD 為難治性癲癇術后新生或惡化的 AD。顳葉癲癇的患者可表現出更大的術后 AD 的風險[45]。
4.2 焦慮癥狀的篩查
最常見的參考標準是 MINI，它之前已經在癲癇患者的 SCID 中進行了測試[46, 47]。SCID 被廣泛認為是研究中測量焦慮的黃金標準[48, 49]；因為其耗時長，且由精神衛生專業人員管理，因此其可能并非是臨床環境中使用的最佳工具[50]。雖然 MINI 通常被認為是一種短期篩選工具，而非真正的“黃金標準”，但可以理解的是，MINI 被廣泛使用是因其可由訓練有素的人員管理，具有表面有效性，且與 SCID 高度一致[51]，因此通常用于評估篩查工具診斷的準確性[50]。
在研究中，評估焦慮的工具主要集中在 GAD 上，且 GAD 是唯一通過篩查工具測量出來的 AD[52]。2007 年 Kroenke 等[53]報道了廣泛性焦慮障礙-7 （GAD-7）量表已被用作基層護理患者 GAD 的篩查工具，>9 分被認為是可能存在 GAD 的指標。2011 年 Kanner 等[23]認為 GAD-7 可作為一種合適的癲癇患者中焦慮的篩查工具，因其沒有可能與 AEDs 的不良反應相混淆的軀體癥狀，或癲癇發作的認知癥狀或與癲癇相關的潛在神經系統疾病相混淆的項目。2016 年，在國內 Tong 等[54]對 GAD-7 在癲癇患者中的臨床意義進行了驗證，證明了 GAD-7 是一種可靠、有效的癲癇患者篩選工具并推薦>6 作為中國癲癇患者應用 GAD-7 的最佳分界點，然而 GAD-7 僅使用與 GAD 的篩查，對其他類型焦慮篩查并不適用。雖然 GAD-7 已被證實可用于篩查癲癇患者焦慮情況，但其并非專門為癲癇患者設計的，且直到最近，仍未證實有癲癇特異性焦慮篩查工具存在[55]。此外，針對發作期焦慮癥狀（發作前、發作期和發作后）、特定的發作間障礙（預期性發作性焦慮、發作恐怖癥、癲癇性社交恐怖癥、癲癇性恐慌癥）或醫源性 AD 的尚無專門篩查工具[22]。早期發現癲癇患者中的焦慮并進行適當的干預對于改善其生活質量至關重要。最近，Scott 等[56]一項研究發現 EASI 和 brEASI 對于癲癇患者焦慮的評估和篩查的有效性，EASI 可全面評估個體焦慮的性質，brEASI 可用于快速檢測癲癇患者可能出現的 AD，分值為 7 時，brEASI 的敏感性為 76%，特異性為 84%。但與 GAD-7 不同，其在檢測非 GAD 方面表現同樣出色。
事實上，由于 HADS-A 不包括軀體癥狀與藥物治療不良反應或疾病本身的可能重疊，因此也是評估癲癇患者焦慮程度的有用工具[57]。但 Gandy 等[58]研究中發現 HADS-A 篩查癲癇患者焦慮的特異性尚可，但敏感性較差，且曲線下面積不足，不能作為篩查指標。因此，HADS-A 的有效性尚需進一步檢驗。其他工具（如 STAI-T 和 HAMA）對識別焦慮也是有用的，但對癲癇患者焦慮識別的有效性仍需進一步驗證[50]。另有研究表明，WHO-5 評分低于 50 分，就有可能篩選出大多數癲癇患者是否患有 AD[16]。
4.3 診斷及鑒別診斷
根據《精神疾病診斷與統計手冊》，GAD 的診斷標準為易怒、肌肉緊張、坐立不安、睡眠障礙、疲勞和難以集中注意力，這些癥狀必須出現至少 6 個月以上方可診斷為 GAD[43, 44]。最近，《癲癇伴焦慮診斷治療的中國專家共識》指出了 AD 的診斷應符合世界衛生組織 ICD-10 診斷標準，對于達不到 ICD-10 診斷標準的可先診斷為焦慮狀態[59]。
社會心理問題、不良治療效果或與癲癇或癲癇性疾病直接相關的神經生物學因素可能會導致精神癥狀，診斷癲癇的第一步就是對上述因素進行分析和識別，特別是癲癇患者可能會在發作期出現許多精神癥狀，必須與真正的精神共患病進行明確區分[16]。除了發作的持續時間和與發作的密切關系外，這種感覺與發作間期感覺幾乎無法區分[16]。因此，臨床醫生詢問這些現象非常重要，因其無法通過評分量表或問卷來檢測[60]。
發作性焦慮在右顳葉癲癇中較為常見[61]，在顳葉外癲癇中較為少見[62]。發作性焦慮可以通過仔細詢問病史加以區分，特別要注意發作持續時間和伴隨的非突發性 AD 癥狀之間的聯系，如回避行為或“恐懼循環”。
發作性恐懼是一種與帕金森病相關的驚恐發作相似的發作，雖然很難區分發作性恐懼和驚恐發作，但兩者還是有區別的。例如，前者發病時間較短，常常發展為其他類型的癲癇，而后者常常伴有抑郁癥，并與抑郁癥的嚴重程度有關[7]。
5 癲癇伴焦慮的影像學
Satishchandra 等[63]一項研究通過頭部核磁共振成像（MRI）發現，難治性癲癇合并焦慮的患者與對照組相比雙側杏仁核和海馬的體積無明顯差異，而難治性癲癇不伴有精神障礙的患者與對照組相比雙側杏仁核和海馬的體積縮小，在比較 AD 組和無精神障礙組時，焦慮組的平均杏仁核體積雙側更大，雖然該研究的樣本量有限，但提示了癲癇患者焦慮的產生可能與杏仁核和海馬的體積有關。仍需更大樣本量的研究來支持。
6 癲癇伴焦慮的治療
6.1 藥物治療
所有的選擇性 5 -羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs）被廣泛認為是所有 AD 的一線治療藥物[64]，且其在 AD 的某些亞綜合征中可發揮一定的作用[65]，由于療效優于三環類抗抑郁藥物（TCAS），因此在癲癇患者中推薦使用 SSRIs 或去甲腎上腺素和多巴胺再吸收抑制劑（NDRI）。血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）—度洛西汀和文拉法辛已被證明對 GAD 的短期和長期治療有效[66]，TCAS 對某些 AD（如強迫癥）有效，且考慮到不良反應負擔和潛在的藥代動力學相互作用，應僅考慮對 SSRIs 或 SNRIs 無反應或耐受的患者使用[67]。此外，有高自殺風險的患者，應避免使用 TCAS[68]。TCAS（如氯丙咪嗪、馬普替林、阿莫沙平、安非他酮）均能明顯降低癲癇發作閾值，應避免使用[69]。BDZs（如阿普唑侖）也可在一定程度上緩解焦慮，由于 BDZs 具有抗癲癇的作用，因此，在緩解癲癇合并 AD 方面也可能有效[16]。某些 AEDs 也具有抗焦慮作用，如普瑞巴林在社交恐懼癥和 GAD 中的作用，拉莫三嗪在 PTSD 中的作用，加巴噴丁在社交焦慮癥中的作用[36]。此處指的是對 AD 的療效，不一定指癲癇患者的共病性 AD[16]。但在一項研究中，已有證據表明普瑞巴林可有效地減輕難治性局灶性癲癇和共病性 AD 患者的焦慮癥狀[70]。更有研究認為普加巴林可能被認為是 GAD 癲癇患者的首選治療方案[71]。
癲癇發作使用左乙拉西坦治療后，可明顯的降低焦慮感[72]。然而這并不能說明左乙拉西坦可治療焦慮，因左乙拉西坦主要改善癲癇發作頻率增高的人群的 AD，因此并不能說明左乙拉西坦可治療焦慮[16]。另有研究表明，左乙拉西坦也可能導致焦慮的產生[73]。除此之外，有證據表明抗精神病藥物—喹硫平可用于 GAD 的急性或長期治療[66, 67]。
6.2 其他治療
所有 AD 的管理都涉及心理干預，這代表了對所有情況的第一線治療。對于不愿進行心理治療或沒有改善的患者，應給予藥物治療[64]。癲癇特異性恐怖癥可根據其與癲癇發作的時間關系進行適當的管理[22]，對于那些識別預警癥狀（先兆、前驅癥狀和觸發因素）的患者來說，對焦慮癥狀和 AD 的發生進行預測是可能的[74]，進而采用進一步的干擾措施。另有報道指出專注力可以用于治療前驅期和發作時間的 AD[75]。雖然可能會觸發癲癇發作的潛在風險，但臨床證據表明確實相反的[76-78]。在一項針對小群體的非對照性研究中發現，認知功能療法對于癲癇患者焦慮有一定的改善作用[79]。然而，進一步實施措施及療效還有待于進一步的驗證[16]。在一項隨機對照試驗中發現，較低強度的光對癲癇患者的焦慮和抑郁癥狀可起到一定的治療作用[80]。Zheng 等[81]一項前瞻性研究中首次證明了多學科干預對癲癇患者焦慮的有效性，雖然減少焦慮的確切成分還不確定。
綜上，AD 是癲癇患者中常見的共患病，與癲癇預后和患者的生活質量密切相關。然而，目前有關成人癲癇伴 AD 的研究仍然缺乏。GAD 可通過有效問卷 GAD-7 進行有效篩查，但目前仍缺乏有效的篩查工具，導致發作期焦慮癥狀和特異性 AD 檢測更加艱難。治療上，心理行為治療應該得到足夠的重視。事實上，盡管缺乏以證據為基礎的方法，人們認識到，癲癇的治療不僅是控制癲癇發作，而且在很大程度上取決于發現、正確診斷和適當處理任何精神病共病，以便最大限度地提高生活質量。除此之外，臨床醫生也應提高對癲癇共患 AD 的認識，以便更好地制定診治方案，減少疾病的危害。
盡管焦慮性障礙（Anxiety disorder，AD）在癲癇患者中頻繁發生，并降低生活質量和治療結果。但目前對癲癇共患 AD 的研究仍然缺乏，既往研究主要針對癲癇共患 AD 的危險因素、患病率、典型癥狀學以及焦慮增加可能對癲癇發作及其嚴重程度的影響方面的研究。近些年，學者們對癲癇共患 AD 的研究更加深入，在流行病學、癲癇共患 AD 亞型的分類、治療等方面都取得了新的進展。因此，本文旨在重點介紹癲癇共患 AD 的新進展。
1 流行病學
癲癇與 AD 具有雙向關聯[1]，且癲癇患者 AD 的患病率要遠高于普通人群。在美國、歐洲、中國的流行病學研究已經報道了 AD 在普通人群中的患病率[2-6]。Yang 等[7]的 Meta 分析表明任何的 AD、廣泛性焦慮障礙（Generalized Anxiety Disorder，GAD）、廣場恐怖癥（Agoraphobia，AP）、恐慌癥（Panic Disorder，PD）和分離性 AD 12 個月的患病率分別為 8.4%～21.3%、0.2～4.3%、0.1～10.5%、0.3～3.1%、0.4～8.0%，終身患病率分別為 7.6～33.7%、0.3～6.2%、0.4～2.6%、0.5～5.2%、0.6～13.0%。此外，在美國的一項基于人口調查的研究表明，目前任何 AD（Anxiety Disorders）的患病率為 7.3%[2]。一項包含 87 項研究的 Meta 分析報道任何 AD 患病率仍為 7.3%［95% CI：（4.8，29.1）］，個體患病率為 0.9～28.3%[8]。世界衛生組織（WHO）的一項來自美國廣泛的一般人口調查報道，目前 GAD 的患病率為 1.6%[9]。流行病學流域調查還報道了目前的恐懼癥、PD 和強迫癥（Ob-sessive-compulsive Disorder，OCD）的患病率分別為 6.3%、0.5% 和 1.3%[2]。
AD 一直被認為是繼抑郁癥之后第二常見的精神疾病，但事實上，在癲癇患者中 AD 比抑郁癥更為普遍[10-13]。加拿大一項基于人群的研究發現，癲癇患者一生中 AD 的患病率為 22.8%，在特定的臨床環境中，這些估計值可能會大幅度增加，部分報道高達 50%[14, 15]，這也說明了患病率的高低可能與篩查手段有關。Scott 等[13]Mate 分析表明癲癇患者 AD 的患病率為 20.2%［95% CI（15.3，26.0%）］，基于非結構化臨床醫師評估的 AD 患病率為 8.1%［95% CI （5.7，11.4%）］，而基于結構化臨床訪談的患病率為 27.3%［95% CI （22.1，33.3%）］，表明 AD 患病率受診斷方法的影響。最近，Yang 等[7]的 Meta 分析發現癲癇患者 AD 的患病率的合并估計為 26.1%［95% CI（23.4，29.1）］，相對高于上述基于人群的研究報道的患病率，并統計了癲癇患者中 AD 的各個亞型的患病率，其中，在所有 AD 的亞型中 GAD 的患病率最高為 18.2%［95% CI（16.2，20.3）］，AP 患病率為 12.5%［95% CI（9.8，15.8）］，SP 患病率為 8.6%［95% CI（6.5，11.4）］，PD 患病率為 6.7%［95% CI（4.9，9.0）］，OCD 患病率為 2.4%［95% CI（1.6，3.7）］。有文獻指出癲癇患者的患病率可能與當前的抑郁癥病史、可察覺的不良反應、較低的教育程度、慢性疾病、女性性別和失業有關[16]，AD 的患病率也因地區而異，歐洲的發病率高于亞洲或非洲[8]。
有研究指出，額葉癲癇患者 AD 患病率高于全身性癲癇患者，這應引起重視[17]。此外，一項大型注冊研究表明，在癲癇發作前 3 年和癲癇發作后的前 2 年，AD 的發病率顯著升高[1]。
雖然關于發病率的研究結果存在差異，但不難看出癲癇患者的 AD 患病率遠遠高于普通人群。一項加拿大研究發現，在癲癇患者一生中 AD 的患病率是非癲癇患者的 2.4 倍，另有多篇文獻也得出一致結論[18-21]。
2 危害及相關因素
雖然現在癲癇的精神合并癥受到越來越多的關注，但大多數的研究都集中在抑郁或精神障礙方面[22]，癲癇合并 AD 已經被描述為被遺忘的精神共患病[23]。焦慮的存在與癲癇患者自殺風險增加[23]、癲癇發作頻率升高、抗癲癇藥物（AEDs）或癲癇手術后癲癇控制效果較差密切相關[16]。在研究人群中，與無癲癇和精神疾病的人群相比，患有癲癇和 AD 的人群自殺的風險增加了 11.4 倍（率比）[16]。此外，共病 AD 與 AEDs 的更多不良反應 、更大的認知困難、更差的癲癇結局、更高的自殺風險、更高的住院率和更沉重的經濟負擔有關[11, 24-29]。Brandt 等[16]的研究指出焦慮也會影響癲癇患者的社會功能。在一項研究中焦慮癥狀也被認為是降低生活質量最重要的預測因子[30]。Pham 等[31]的橫斷面分析指出抑郁［OR=8.97，95% CI（4.38，18.40）］、AEDs 不良反應［OR=1.79，95% CI（1.04，3.05）］、吸煙［OR=4.35，95% CI（2.27，8.31）］和非法藥物使用［OR=2.42，95% CI（1.18，4.96） ］與較高的 AD 風險相關，而較高的教育水平［OR=0.47，95% CI（0.28，0.80）］與較低的 AD 風險相關。性別、工作、飲酒和癲癇類型與 AD 無顯著相關性。伴有 AD 者在 GASE 上的癲癇癥狀與不伴 AD 者相比更嚴重[31]。Munger 等[32]研究指出，局灶性或不明癲癇的患者與全身性癲癇患者相比，其高度 AD 的幾率約為后者三倍，顳中葉硬化患者可能會增加其風險，而在雙變量分析中，頭部外傷史、教育程度低（大學學歷以下）、非白種人/民族、西班牙語母語、左側或雙側獨立癲癇側化與高度焦慮相關。另有研究表明，較弱的社會支持也是癲癇患者焦慮和抑郁的一個危險因素，尤其是焦慮[33]。Bj?rk 等[34]一項前瞻性研究表明，妊娠可能增加女性癲癇患者 AD 患病率。
3 癲癇伴焦慮的病因及發病機制
雖然可能涉及很多大腦區域，但杏仁核和海馬體在癲癇和焦慮的神經生物學中起著關鍵的作用[16]。杏仁核對恐懼體驗及其自主和內分泌反應（通過對下丘腦的輸出）起決定作用，而杏仁核對中腦導水管周圍灰質的輸出主要與回避行為有關，這也是典型的恐懼反應[35]。此外，海馬體在恐懼的重新體驗中也很重要。激活恐懼回路是解釋焦慮癥狀的一種假設[35]。這種機制與典型的癲癇神經元的過度暴發有許多相似之處，這解釋了 AEDs，如苯二氮平類藥物（BDZs）在焦慮治療中的作用[36]。另有動物研究發現，焦慮水平與棘波頻率相關[37]。亞驚厥劑量的匹羅卡品也會導致雄性大鼠出現類似焦慮的行為[38]。額顳功能低下、5 -羥色胺能和/或谷氨酸能功能障礙以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能低下可能會導致癲癇患者焦慮的發生[39]。
4 癲癇伴焦慮的分類、臨床特征、篩查與診斷
4.1 分類及臨床特征
在癲癇患者中，根據發作時間的不同，精神癥狀和精神障礙可分為發作前后或發作間。發作期焦慮癥狀（Peri-ictal）有三種類型：發作前（發作前）、發作期（作為發作癥狀和體征的一部分）和發作后（發作后 72h 內發生）。發作間期焦慮癥狀與癲癇發作無關，AD 可在此期間出現。由于藥物作用和/或手術治療，癲癇患者也可能存在醫源性 AD[22]。所有類型的癥狀都可能同時出現在同一個體中[40]。
4.1.1 發作期焦慮癥狀
發作前焦慮（Peri-ictal anxiety symptoms）可在發作前幾小時或幾天內出現，可通過特征性情緒障礙預測期發作[41]，在一定情況下也可誘發癲癇發作[22]。發作期的焦慮癥狀可能被稱為發作性恐慌，由于在患者出現第二次全身性強直陣攣性發作之前，以驚恐或焦慮發作為表現的單純內側顳葉部分性發作并不少見，因此在診斷上易出現誤診[42]。
4.1.2 發作間期焦慮
發作間期焦慮（Interictal anxiety symptoms）包括經典的 AD 和癲癇特異性 AD[22]。經典性 AD 根據《精神疾病診斷與統計手冊（第四版，修訂版）》（DSM-IV-TR）中所概述的，包括恐慌癥、AP、社交恐懼癥、特殊恐懼癥、強迫癥（Ob-sessive-compulsive Disorder，OCD）、創傷后應激障礙（Post-traumatic Stress Disorder，PTSD）和 GAD[43]。OCD 和 PTSD 已經被移除于《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-5）的其他焦慮癥之外，被移除了單獨章節[44]。所有的經典 AD 都可能發生在癲癇患者，與普通人群相比，患有或不患有驚恐障礙的 AP 的風險在癲癇患者中更為常見[11]。癲癇特異性 AD（Anticipatory anxiety of epileptic seizures，AAS）包括預期性癲癇發作焦慮、癲癇恐懼癥、癲癇社交恐懼癥、癲癇恐慌癥[22]。與無 AAS 的患者相比，有 AAS 的生活質量明顯減低[22]。癲癇恐懼癥可定義為對癲癇的過度恐懼，AAS 可診斷為無癲癇恐怖癥，然而，癲癇恐怖癥與 AAS 相關。癲癇社交恐懼癥為癲癇發作時，特別害怕被別人看到，干擾正常生活。癲癇恐慌癥是一種與 AP 相關的特殊恐慌癥，在臨床上很難與經典的 AP 相區分[22]。而有關預期性癲癇發作焦慮的研究尚不明確。
4.1.3 醫源性焦慮障礙
與藥物相關的 AD 包括添加具有潛在的負性精神藥物屬性的 AEDs（如托吡酯等），停用具有穩定情緒作用（卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪）或抗焦慮作用（苯二氮卓類、加巴噴丁、普瑞加巴林、丙戊酸鈉）的 AEDs，通過添加酶促 AEDs（如，在氟西汀治療中添加苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、普米酮、魯芬酰胺）降低當前抗焦慮藥物的水平。此外，對于可能產生或加重焦慮的 AEDs（如，左乙拉西坦和拉莫三嗪），在應用時需提高警惕[22]。手術后 AD 為難治性癲癇術后新生或惡化的 AD。顳葉癲癇的患者可表現出更大的術后 AD 的風險[45]。
4.2 焦慮癥狀的篩查
最常見的參考標準是 MINI，它之前已經在癲癇患者的 SCID 中進行了測試[46, 47]。SCID 被廣泛認為是研究中測量焦慮的黃金標準[48, 49]；因為其耗時長，且由精神衛生專業人員管理，因此其可能并非是臨床環境中使用的最佳工具[50]。雖然 MINI 通常被認為是一種短期篩選工具，而非真正的“黃金標準”，但可以理解的是，MINI 被廣泛使用是因其可由訓練有素的人員管理，具有表面有效性，且與 SCID 高度一致[51]，因此通常用于評估篩查工具診斷的準確性[50]。
在研究中，評估焦慮的工具主要集中在 GAD 上，且 GAD 是唯一通過篩查工具測量出來的 AD[52]。2007 年 Kroenke 等[53]報道了廣泛性焦慮障礙-7 （GAD-7）量表已被用作基層護理患者 GAD 的篩查工具，>9 分被認為是可能存在 GAD 的指標。2011 年 Kanner 等[23]認為 GAD-7 可作為一種合適的癲癇患者中焦慮的篩查工具，因其沒有可能與 AEDs 的不良反應相混淆的軀體癥狀，或癲癇發作的認知癥狀或與癲癇相關的潛在神經系統疾病相混淆的項目。2016 年，在國內 Tong 等[54]對 GAD-7 在癲癇患者中的臨床意義進行了驗證，證明了 GAD-7 是一種可靠、有效的癲癇患者篩選工具并推薦>6 作為中國癲癇患者應用 GAD-7 的最佳分界點，然而 GAD-7 僅使用與 GAD 的篩查，對其他類型焦慮篩查并不適用。雖然 GAD-7 已被證實可用于篩查癲癇患者焦慮情況，但其并非專門為癲癇患者設計的，且直到最近，仍未證實有癲癇特異性焦慮篩查工具存在[55]。此外，針對發作期焦慮癥狀（發作前、發作期和發作后）、特定的發作間障礙（預期性發作性焦慮、發作恐怖癥、癲癇性社交恐怖癥、癲癇性恐慌癥）或醫源性 AD 的尚無專門篩查工具[22]。早期發現癲癇患者中的焦慮并進行適當的干預對于改善其生活質量至關重要。最近，Scott 等[56]一項研究發現 EASI 和 brEASI 對于癲癇患者焦慮的評估和篩查的有效性，EASI 可全面評估個體焦慮的性質，brEASI 可用于快速檢測癲癇患者可能出現的 AD，分值為 7 時，brEASI 的敏感性為 76%，特異性為 84%。但與 GAD-7 不同，其在檢測非 GAD 方面表現同樣出色。
事實上，由于 HADS-A 不包括軀體癥狀與藥物治療不良反應或疾病本身的可能重疊，因此也是評估癲癇患者焦慮程度的有用工具[57]。但 Gandy 等[58]研究中發現 HADS-A 篩查癲癇患者焦慮的特異性尚可，但敏感性較差，且曲線下面積不足，不能作為篩查指標。因此，HADS-A 的有效性尚需進一步檢驗。其他工具（如 STAI-T 和 HAMA）對識別焦慮也是有用的，但對癲癇患者焦慮識別的有效性仍需進一步驗證[50]。另有研究表明，WHO-5 評分低于 50 分，就有可能篩選出大多數癲癇患者是否患有 AD[16]。
4.3 診斷及鑒別診斷
根據《精神疾病診斷與統計手冊》，GAD 的診斷標準為易怒、肌肉緊張、坐立不安、睡眠障礙、疲勞和難以集中注意力，這些癥狀必須出現至少 6 個月以上方可診斷為 GAD[43, 44]。最近，《癲癇伴焦慮診斷治療的中國專家共識》指出了 AD 的診斷應符合世界衛生組織 ICD-10 診斷標準，對于達不到 ICD-10 診斷標準的可先診斷為焦慮狀態[59]。
社會心理問題、不良治療效果或與癲癇或癲癇性疾病直接相關的神經生物學因素可能會導致精神癥狀，診斷癲癇的第一步就是對上述因素進行分析和識別，特別是癲癇患者可能會在發作期出現許多精神癥狀，必須與真正的精神共患病進行明確區分[16]。除了發作的持續時間和與發作的密切關系外，這種感覺與發作間期感覺幾乎無法區分[16]。因此，臨床醫生詢問這些現象非常重要，因其無法通過評分量表或問卷來檢測[60]。
發作性焦慮在右顳葉癲癇中較為常見[61]，在顳葉外癲癇中較為少見[62]。發作性焦慮可以通過仔細詢問病史加以區分，特別要注意發作持續時間和伴隨的非突發性 AD 癥狀之間的聯系，如回避行為或“恐懼循環”。
發作性恐懼是一種與帕金森病相關的驚恐發作相似的發作，雖然很難區分發作性恐懼和驚恐發作，但兩者還是有區別的。例如，前者發病時間較短，常常發展為其他類型的癲癇，而后者常常伴有抑郁癥，并與抑郁癥的嚴重程度有關[7]。
5 癲癇伴焦慮的影像學
Satishchandra 等[63]一項研究通過頭部核磁共振成像（MRI）發現，難治性癲癇合并焦慮的患者與對照組相比雙側杏仁核和海馬的體積無明顯差異，而難治性癲癇不伴有精神障礙的患者與對照組相比雙側杏仁核和海馬的體積縮小，在比較 AD 組和無精神障礙組時，焦慮組的平均杏仁核體積雙側更大，雖然該研究的樣本量有限，但提示了癲癇患者焦慮的產生可能與杏仁核和海馬的體積有關。仍需更大樣本量的研究來支持。
6 癲癇伴焦慮的治療
6.1 藥物治療
所有的選擇性 5 -羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs）被廣泛認為是所有 AD 的一線治療藥物[64]，且其在 AD 的某些亞綜合征中可發揮一定的作用[65]，由于療效優于三環類抗抑郁藥物（TCAS），因此在癲癇患者中推薦使用 SSRIs 或去甲腎上腺素和多巴胺再吸收抑制劑（NDRI）。血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）—度洛西汀和文拉法辛已被證明對 GAD 的短期和長期治療有效[66]，TCAS 對某些 AD（如強迫癥）有效，且考慮到不良反應負擔和潛在的藥代動力學相互作用，應僅考慮對 SSRIs 或 SNRIs 無反應或耐受的患者使用[67]。此外，有高自殺風險的患者，應避免使用 TCAS[68]。TCAS（如氯丙咪嗪、馬普替林、阿莫沙平、安非他酮）均能明顯降低癲癇發作閾值，應避免使用[69]。BDZs（如阿普唑侖）也可在一定程度上緩解焦慮，由于 BDZs 具有抗癲癇的作用，因此，在緩解癲癇合并 AD 方面也可能有效[16]。某些 AEDs 也具有抗焦慮作用，如普瑞巴林在社交恐懼癥和 GAD 中的作用，拉莫三嗪在 PTSD 中的作用，加巴噴丁在社交焦慮癥中的作用[36]。此處指的是對 AD 的療效，不一定指癲癇患者的共病性 AD[16]。但在一項研究中，已有證據表明普瑞巴林可有效地減輕難治性局灶性癲癇和共病性 AD 患者的焦慮癥狀[70]。更有研究認為普加巴林可能被認為是 GAD 癲癇患者的首選治療方案[71]。
癲癇發作使用左乙拉西坦治療后，可明顯的降低焦慮感[72]。然而這并不能說明左乙拉西坦可治療焦慮，因左乙拉西坦主要改善癲癇發作頻率增高的人群的 AD，因此并不能說明左乙拉西坦可治療焦慮[16]。另有研究表明，左乙拉西坦也可能導致焦慮的產生[73]。除此之外，有證據表明抗精神病藥物—喹硫平可用于 GAD 的急性或長期治療[66, 67]。
6.2 其他治療
所有 AD 的管理都涉及心理干預，這代表了對所有情況的第一線治療。對于不愿進行心理治療或沒有改善的患者，應給予藥物治療[64]。癲癇特異性恐怖癥可根據其與癲癇發作的時間關系進行適當的管理[22]，對于那些識別預警癥狀（先兆、前驅癥狀和觸發因素）的患者來說，對焦慮癥狀和 AD 的發生進行預測是可能的[74]，進而采用進一步的干擾措施。另有報道指出專注力可以用于治療前驅期和發作時間的 AD[75]。雖然可能會觸發癲癇發作的潛在風險，但臨床證據表明確實相反的[76-78]。在一項針對小群體的非對照性研究中發現，認知功能療法對于癲癇患者焦慮有一定的改善作用[79]。然而，進一步實施措施及療效還有待于進一步的驗證[16]。在一項隨機對照試驗中發現，較低強度的光對癲癇患者的焦慮和抑郁癥狀可起到一定的治療作用[80]。Zheng 等[81]一項前瞻性研究中首次證明了多學科干預對癲癇患者焦慮的有效性，雖然減少焦慮的確切成分還不確定。
綜上，AD 是癲癇患者中常見的共患病，與癲癇預后和患者的生活質量密切相關。然而，目前有關成人癲癇伴 AD 的研究仍然缺乏。GAD 可通過有效問卷 GAD-7 進行有效篩查，但目前仍缺乏有效的篩查工具，導致發作期焦慮癥狀和特異性 AD 檢測更加艱難。治療上，心理行為治療應該得到足夠的重視。事實上，盡管缺乏以證據為基礎的方法，人們認識到，癲癇的治療不僅是控制癲癇發作，而且在很大程度上取決于發現、正確診斷和適當處理任何精神病共病，以便最大限度地提高生活質量。除此之外，臨床醫生也應提高對癲癇共患 AD 的認識，以便更好地制定診治方案，減少疾病的危害。