探討心因性非癲癇性癲癇發作（Psychogenic nonepileptic seizures，PNES）患者的長期心理狀態、人格和健康相關生活質量（Health-related quality of life，HRQoL），并確定 PNES 預后的相關預測因子。選取在 Erlangen 癲癇中心的視頻腦電圖（VEEG）監測過程中被診斷為 PNES 的病例，病程 1～16 年。隨訪數據為心理癥狀問卷（貝克抑郁量表-II、癥狀清單-90-標準、分離癥狀問卷），人格特質（Freiburg 弗萊堡人格量表-修改版）和 HRQoL（36-項簡短健康調查）。共納入 52 例患者，平均年齡（40.5±14.0）歲，女性 75%，隨訪（5.3±4.2）年。在過去的 12 個月中，有 19 例（37%）患者 PNES 得到了緩解。持續性 PNES 患者在疾病首次發作（32.9 vs. 22.3 歲，P<0.01）和診斷（40.5 vs. 27.2 歲，P<0.001）時年齡較大，表現出較差的心理狀態、較低的外向性人格和較低的生活滿意度，同時 HRQoL 較非 PNES 患者更差。PNES 緩解患者在所有方面均處于正常范圍內。PNES 的最佳緩解預測指標為發病時年齡較小和人格外向性。持續性 PNES 患者的預后較差，精神病理學指標較高且 HRQoL 較低，但可能因 PNES 的緩解而恢復正常。人格內向性高和年齡較大是持續性 PNES 的危險因素。
引用本文： KatrinWalther, BastianVolbers, LauraErdmann, 林岷濤 譯, 慕潔 審. 心因性非癇性發作的精神相關長期預后. 癲癇雜志, 2020, 6(5): 452-459. doi: 10.7507/2096-0247.20200074 復制
心因性非癲癇性癲癇發作（Psychogenic nonepileptic seizures，PNES）是一類發作性行為改變的疾病，類似于癲癇性發作，但無明顯腦電圖（EEG）變化。PNES 被認為是心理原因所致，由情緒或心理障礙引起。事實上，許多 PNES 患者還伴有其他精神疾病合并癥，如抑郁癥、焦慮癥、軀體形式癥狀、分離性人格障礙、虐待史或其他創傷事件以及創傷后應激障礙。
盡管通過心理治療（如心理教育和心理治療）對改善癲癇發作狀態很重要，但患者預后通常較差。在明確診斷 PNES 多年以后，約 2/3 的患者仍有 PNES 發作。但不同研究報道的結局比率差異很大。在患者確診后幾年，其合并心理疾病概率較高，但根據 PNES 結局的不同，病情也有所不同。與持續存在 PNES 的患者相比，PNES 緩解的患者在隨訪時的心理病理學評分較好，改善程度更大。此外，PNES 患者表現出了異常的人格特質。值得注意的是，這些人格特征在 PNES 患者之間有很大差異，并且對 PNES 結果有不同的影響。此外，隨訪 PNES 緩解后的患者，健康相關生活質量（Health-related quality of life，HRQoL）評分較持續性 PNES 患者更好。
盡管在臨床檢查中，PNES 患者的心理健康狀況較差，但令人驚訝的是，在做出診斷后的幾年之間，有關精神病理狀態和 HRQoL 的數據卻很少。長期預后（> 2 年）的具體信息仍然很少，且 PNES 緩解是否使心理健康狀況恢復正常尚不清楚。因此，我們評估了 PNES 患者的精神病理學長期預后，同時評估了患者的心理狀況、人格特征和 HRQoL 是否因 PNES 預后而改變。我們認為，與 PNES 緩解的患者相比，持續性 PNES 的患者會出現精神病理癥狀較明顯，人格特征突出，且有 HRQoL 降低的情況。采用回歸性分析用于確定 PNES 預后良好的可能預測因素。
1 方法
1.1 病例來源
在 Erlangen 癲癇中心數據庫中搜集所有在 2000 年—2015 年期間明確診斷為 PNES 的患者（n=195）。所有患者均接受了為期幾天的視頻腦電圖（VEEG）檢查。診斷標準為：至少有一次無 EEG 變化的特征性發作時。在少數幾例未進行 PNES 影像學和 VEEG 的患者（n=20；10%），診斷是根據目擊者的描述進行的，發作癥狀符合典型 PNES 癥狀，同時普通 EEG 未見癲癇樣放電。若患者之后有癲癇發作，則排除。在 VEEG 監控過程中，由神經科主治醫生向患者傳達 PNES 的診斷信息，若患者有意向，則由精神科醫師傳達 PNES 相關信息。醫師會向患者傳達：其發作并非癲癇發作，而是心理導致，建議進行心理治療。并且通常會停止或減少抗癲癇藥物（AEDs）的使用，或在出院時或隨訪期間停藥。計劃隨訪在癲癇中心的門診進行。隨訪至少持續 12 個月。
1.2 數據采集
研究程序由弗里德里希·亞歷山大大學 Erlangen 醫學院的倫理委員會審查和批準。首先通過信件告知患者，然后通過電話（LE，KK，BV）與其聯系，詢問其是否愿意參加。面試開始前已獲得口頭同意。結構化訪談詢問當前的醫療狀況（如 PNES 頻率、藥物治療、精神病合并癥和住院情況）和精神/心理干預措施（如心理治療、其他非藥物干預措施）。我們并未要求其提供有關精神科/心理干預的類型、持續時間或強度的詳細信息，因其可能無法提供有效數據；同時，還詢問患者是否愿意填寫精神病學調查表，若同意，則通過郵件發送問卷。4 周后未返回問卷時，會加以提醒。回顧性檢查病歷，以確定 PNES 的診斷、PNES 發作的年齡、是否合并癲癇或是否存在 EEG 和磁共振成像（MRI）異常。PNES 緩解的定義是在過去 12 個月中完全無 PNES 發作。研究中使用以下量表：
1.2.1 貝克抑郁量表-II
貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）使用最廣泛的抑郁癥篩查工具之一。要求受訪者在過去 2 周中對 21 種抑郁癥狀的感覺進行評分。總體評分（范圍為 0～63）將抑郁癥狀的嚴重程度評定為“最低”（9～13）、“輕度”（14～19）、“中度”（20～28）和“嚴重”（29～63）。
1.2.2 癥狀清單 90-標準
癥狀清單 90-標準（Symptom checklist-90-standard，SCL-90-S）包含 90 個問題，用于評估受試者在過去 7 天中所經歷的心理病理癥狀或心理困擾指標。除全球癥狀指數（Global symptom index，GSI）外，還包括 9 個主要方面：軀體化、強迫癥、人際敏感性、抑郁癥、焦慮癥、敵意、恐懼癥、偏執觀念和精神病。
1.2.3 “Fragebogen zu dissoziativen Symptomen”
分離癥狀問卷（FDS）是德國對 Dissociative 的改編。體驗量表（Dissociative experience scale 17，DES17），用于測量不同分離癥狀的發生頻率。一個簡短的版本由 20 個項目組成，評估患者過去 2 周的情況。
1.2.4 弗萊堡人格量表
弗萊堡人格量表（Freiburg personality inventory-revised，FPI-R）是德國自我評估的問卷，可測量人格的多個維度。它由 138 個是/否項目組成，涉及 12 個人格維度：生活滿意度、社會取向、成就取向、抑制性、興奮性、積極性、緊張、身體不適、健康問題、坦率、外向和情感。從 0.73～0.83 的一致性系數（Cronbach 的 α）表明其可靠性尚可。量表與其他已建立的性格問卷的關系證明了經驗有效性。
1.2.5 36 項簡短健康調查
36 項簡短健康調查（36-Item short Form health survey，SF-36）是一種通用健康狀況調查表，用于測量各種人群的 HRQoL。包含 36 個項目，產生 8 個領域的得分，分別反映身體（身體機能、身體特征、身體疼痛、總體健康）和精神（活力、社會功能、情感作用、心理健康）健康。除 BDI-II 外，按照手冊的標準將問卷的原始分數轉換為標準化分數。為了使用通用量表，將所有標準分數轉換為 Z 得分。
為了評估心理癥狀的嚴重性，我們確定了每例患者和量表的臨床異常評分。在 SCL-90-S、FDS 和 SF-36 中，當標準得分比正常人群的得分高 2 個標準差（SD）時，該量表被解釋為異常。在 BDI-II 中，原始分數> 28 被認為是顯著的。
1.3 數據分析
使用社會科學統計軟件包（SPSS，版本 21.0，IBM）進行統計分析。使用 student-t 檢驗（連續，正態分布，如年齡）和 MannWhitney U 檢驗（常規或偏斜，如異常的心理病理學分數總和）進行組間比較，并使用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗來比較分類數據（如性別）。進行 Pearson 相關性以評估心理病理學評分的嚴重程度與 PNES 或 PNES 頻率持續時間之間的關系（由于偏態分布而進行了 In-transform 分析）。為了說明在具有多個維度的問卷中進行的多次測試，應用了 Bonferroni-Holm 校正。多變量分析使用邏輯回歸模型（ENTER 方法）確定哪些因素與 PNES 自由度的結果度量獨立相關。我們還報告了 Cohen’s d（均值差）和 Cramer V（頻率）的影響大小。所有假設檢驗均為雙尾檢驗，以 P 值≤0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
在我們的數據庫中，2000 年—2015 年用于診斷和治療難治性“癲癇發作”的 1 065 例患者中，195 例（占 18%）達到納入標準。其中 49 例（25%）同時患有 PNES 和癲癇，41 例（21%）失去隨訪，4 例死亡（2%），5 例（3%）對重復的電話留言無反應，47 例（24%）拒絕參加。98 例患者（50%）成功完成了訪談。在這些患者中，33 例（17%）不配合填寫精神病學問卷，且由于問卷資料不完整 1 例，被排除。由于合并癲癇，另有 12 例（6%）被排除，總共 52 例（27%）進行了完整分析。
研究參與者和非參與者在性別分布上無統計學差異。PNES 發作時年齡、PNES 診斷或隨訪時年齡、診斷延遲或隨訪時間無統計學差異。研究納入的 52 例中，女性 39 例（75%）。PNES 發作的平均年齡為（29.1±13.5）歲（范圍 6～58），診斷平均年齡為（35.7±13.8）歲（范圍 16～68），平均診斷延遲為（6.6±6.5）年（中位數 4.4，范圍 0.2～25），平均隨訪時間為（5.3±4.2）年（中位數 3.7，范圍 1～16）。
隨訪時，19 例患者（37%）PNES 得到緩解。與持續性 PNES 患者相比，停止 PNES 的患者在 PNES 發作、診斷和隨訪時年齡更小，并且診斷延遲更短（表 1）。在 PNES 緩解的患者中，PNES 在診斷后（24.3±43.4）個月停止（中位數 6.0）。多數（n=13，68%）在第一年內無 PNES。患者平均（4.8±4.6）年無 PNES 發作。在 PNES 持續存在的患者中，26 例（76%）每月至少經歷一次 PNES（每月中位數 2.5 次，范圍 0.1～300）。
表1
樣本基本特點
41 例患者（79%）接受了心理/心理治療（如心理治療、其他干預措施），但其中 8 例過早停止了治療。是否完成任何精神科/心理治療對 PNES 結局均無影響（表 1）。
2.1 隨訪時的心理病理結果
持續存在 PNES 的患者在 BDI-II 上得分較高（23.0 vs. 10.1，P<0.001，Cohen d=1.08），更有可能出現中度或重度抑郁癥狀（56% vs. 16%，P<0.005，Cramer’s V=0.41），這比 PNES 緩解的患者高。持續性 PNES 患者更常出現 FDS 測量的分離癥狀（?0.52 vs. 0.23，P<0.05，Cohen d=0.64）。SCL-90-S 的概況如圖 1 所示。統計分析表明，所有次級量表均具有顯著的群體效應，并在 PNES 持續存在的患者中得分較高（Cohen’s lowest d=0.84，highest d=1.42）。
圖1
SCL-90-S
PNES 持續存在的患者在（3.1±3.7）個分量表上顯示出臨床升高（最大可能為 12）。72% 的患者（n = 24）至少有一種量表異常。相比之下，PNES 緩解的患者中有（1.4±3.5）個分量表異常，且至少有 21%（n=4）的患者至少在一個量表上均顯著低于持續 PNES 的患者（P<0.01， Cohen d=0.48，P<0.001，Cramer V=0.50）。持續性 PNES 患者的 SCL-90-S 恐懼性焦慮評分異常（48% vs. 11%，P<0.05，Cramer V=0.38）。
隨訪時心理病理癥狀的嚴重程度與 PNES 的持續時間（最高 r=0.25，P=0.73）或 PNES 頻率（最高 r=0.46，P=0.07）無關。
2.2 個性
FPI-R 的人格特征如圖 2。持續性 PNES 患者的生活滿意度（P<0.05，Cohen’s d=0.96）和外向性（P<0.001，Cohen’s d=1.09）得分顯著降低。抑制性（P<0.05，Cohen’s d=1.02）比 PNES 緩解的患者高。
圖2
FPI-R
2.3 HRQoL 隨訪
持續性 PNES 患者的 HRQoL 均有降低趨勢，在 SF-36 的所有身心方面均顯著降低（圖 3；Cohen 的最低 d=1.04，最高 d=1.56）。持續性 PNES 患者的異常量表（3.6±2.8）比 PNES 緩解的患者（0.5±1.1；P<0.001，Cohen d = 1.35）更多，且 82% 的持續性 PNES 患者至少有一種異常量表存在，21% 的 PNES 緩解患者（n=4；P<0.001，Cramer V=0.65）至少有一種異常量表存在。在所有量表中，持續存在 PNES 的患者異常評分顯著高于無 PNES 患者，并且 SF-36 的身體機能項（48% vs. 0%，P<0.001，Cramer V=0.51）和 SF-36 的社交機能項（61% vs. 5%，P<0.001，Cramer V=0.54）差異最大。
圖3
SF-36
在 PNES 持續存在的患者中，PNES 的發生頻率與 SF-36 的身體作用（r=?0.51，P<0.05），SF-36 的身體疼痛（r=?0.50，P<0.05），SF-36 的活力（r=?0.57，P<0.05）和 SF-36 社交機能（r=?0.61，P<0.001）呈負相關，若僅考慮在 VEEG 期間所記錄的數據，結果仍不會改變。
2.4 Logistic 回歸預測 PNES 預后
使用 Logistic 回歸分析來確定與 PNES 結局良好相關的獨立因素。由于樣本量較小，我們限制了潛在預測因素的數量，并著重研究了兩個結果組之間不同的穩定人格特質（生活滿意度、抑制性、外向性）。此外，我們將 PNES 發作的年齡和 PNES 的持續時間納入模型，因為兩者都被認為是癲癇發作結果的潛在預測指標。結果表明，PNES 的緩解最好通過 PNES 發作的年齡和 FPI-R 外向性進行預測（表 2）。
表2
Logistic regression 預測 PNES 預后
3 討論
本研究分析了 PNES 患者的長期預后及心理病理特點，并試圖確定預測預后良好的因素。
3.1 PNES 結局
在確診 PNES 平均 5.3 年后，僅有 37% 的患者 PNES 不再發作。其他一些隨訪超過 2 年的研究也報道了相似的比率， PNES 的緩解率約 17%～55%，表明了 PNES 患者的長期預后通常很差。
在我們 PNES 緩解的患者中（68%），大多數發作在第一年末就停止了。這表明 PNES 的緩解主要發生在診斷后的幾個月內。既往研究表明，清楚地傳達診斷信息對 PNES 緩解有積極作用，因此是治療過程中重要的第一步。在一項研究中，在告知患者診斷結果后 11 周，14% 的患者無 PNES。在另一項研究中，診斷后 6 個月內，16% 的患者停止了 PNES。這些患者均未接受進一步的心理治療。本研究得出類似結果。17% 的患者 PNES 在最初 3 個月內停止。了解發作的性質并相信診斷結果，可能會使某些患者中 PNES 停止發作，而無需任何進一步干預。與以前的研究相似，我們發現接受心理治療與 PNES 緩解并無明顯關聯。PNES 是一種復雜的精神疾病，需要特殊的治療，如以癥狀為導向的認知行為療法。本研究設計依賴于回顧患者的報道，因此無法控制治療的類型、持續時間或強度。本研究結果不能用于評估特定的治療策略及其在 PNES 中的效果。
PNES 發作時年齡較小是 PNES 緩解的積極預測因素。既往研究表明，當 PNES 在兒童期或更年輕開始時，患者的預后更好。有學者認為，兒童和成人人群的心理機制不同。PNES 可能與兒童和青少年的短暫壓力和焦慮癥有關，而成年人在慢性心理失調的情況下更容易患有 PNES，如人格障礙。在這種情況下，成年人的疾病的持續時間更長，更可能導致癥狀的慢性化。PNES 持續時間較短也是成年人群 PNES 緩解的良好預后因素。在本研究中，較短的診斷延遲與隨后的 PNES 緩解有關。盡管如此，隊列中診斷出 PNES 仍然平均需要 4 年。
3.2 心理病理癥狀
PNES 的持續與不同水平的心理功能異常有關，但本研究 PNES 的持續時間或 PNES 頻率對心理病理的嚴重程度沒有影響。患有持續性 PNES 的患者報道表明，其可能有焦慮、抑郁、分離、強迫癥或軀體癥狀。這些患者中 82% 至少有一項臨床異常評分。PNES 持續患者的恐懼焦慮的得分很高，且幾乎半數的 PNES 持續患者表現出與廣場恐懼綜合征高度重疊的臨床癥狀。在這一點上，尚不清楚恐懼綜合征是 PNES 患者在公共場合恐懼加劇的結果，亦或其為不良心理功能的一部分。
值得注意的是，PNES 緩解的患者整體心理病理特征是正常的。這些患者中僅有 26% 存在心理相關問題，且具有嚴重的抑郁癥狀或持續的神經系統疾病。其他研究也報道了更好的心理健康與良好的 PNES 預后之間存在正相關關系，如抑郁和焦慮程度降低、分離癥狀減輕、總體心理困擾降低、軀體化程度降低或總體健康狀況得到改善。但他們并未提供有關精神癥狀是否在較低水平上保持異常還是在長期隨訪后恢復正常的信息。一項從住院治療方案招募患者的研究顯示，在隨訪的 6 個月中，PNES 緩解后，精神病理癥狀幾乎趨于正常。
在這一點上，我們認為，在進行診斷 PNES 時，研究組中 PNES 緩解的患者比 PNES 持續的患者受嚴重精神損害的可能性更低。另一項研究發現，基線時精神病理學無差異，但接受精神科治療后，PNES 緩解的患者精神恢復更好。相反，其他幾項研究表明，入院時較低的精神異常與良好的 PNES 預后相關。
3.3 人格特質
人格特質反映出一個人的持續性特征，這些特征隨著時間的推移保持相對穩定。既往研究表明，PNES 患者群體與普通人有顯著區別，顯示出各種人格特征。值得注意的是，人格特征與 PNES 預后的不同預后相關。在本研究中，持續性 PNES 患者的生活滿意度和外向性得分較低，而抑制性得分較高。低外向性仍然是 PNES 預后不良的獨立預測因素。Reuber 等報道，與邊緣性人格障礙譜相比，強迫性人格障礙譜的 PNES 患者預后更好（隨訪時 40% 無 PNES）。這些患者在情緒失調、社交行為、抑制力和強迫性等特征的得分均增加，反映出他們人格方面更為復雜。
本研究中的正常人格特征與良好的預后相關。Cragar 等進行的一項研究使用 NEO 人格調查-修改版，發現 PNES 患者主要存在 3 種不同的人格特征。除了一組“消極神經質”和“積極神經質”，他們還發現了 PNES 患者的第三亞組，即‘無異常組’，類似于我們的 PNES 緩解患者。不幸的是，Cragar 等未提供任何后續信息。因此，尚不清楚其研究中人格特征正常的患者是否也將有更好的預后。研究結果表明，某些人格特征可能使個體易于出現 PNES，但也可能維持 PNES。
3.4 生活質量 HRQoL
本研究進一步證明了持續性 PNES 患者在 HRQoL 的心理和身體健康各個方面的評分都較差。與癲癇患者或精神分裂癥患者相比，PNES 患者在大多數 SF-36 量表中得分均較低。相反，PNES 緩解的患者的 HRQoL 水平正常。Quigg 等指出，只有 PNES 停止發作的患者 HRQoL 改善，而降低 PNES 發作頻率不會改善 HRQoL。持續性 PNES 患者的身體和社交功能受到特別嚴重的限制，這與 PNES 頻率有關。Lawton 等還報道了在 SF-36 的多個標度中較低的 HRQoL 評分和較高的 PNES 發作頻率，與社交功能和身體疼痛方面的相關性最強。PNES 明顯限制患者的社交活動和與他人的互動，這是顯而易見的。PNES 患者抱怨在駕駛、運動和休閑活動中受到限制，病情會使其避開人群和失去一些社會聯系。但是，隨著 PNES 的減少，患者可以對社交接觸形成更積極的態度，從而使他們能夠克服局限性。此外，PNES 患者表示其生活質量受其身體狀況的影響，不僅影響諸如跑步或舉重之類的劇烈活動，還影響諸如短距離行走或爬樓梯之類的簡單活動。身體狀況有限也可能是其他慢性疾病的結果。但是，許多 PNES 患者存在醫學上無法解釋的軀體癥狀（如慢性疼痛、偏頭痛或疲勞），并表現出心理困擾。
盡管我們發現隨著 PNES 的停止，HRQoL 的得分會上升，但 HRQoL 的差異不僅與 PNES 的狀態有關，而且與更好的心理功能有關。在過去的兩項研究中，將心理困擾、抑郁或軀體癥狀納入考慮范圍時，HRQoL 與 PNES 頻率不再相關。在這方面，已發現抑郁是 PNES 患者 HRQoL 評分較低的最重要預測因素。的確，當我們控制抑郁評分時，精神健康和情緒作用的組內差異不再顯著（數據未提供）。
3.5 優勢與局限
本研究的優勢在于我們對該患者群的長期隨訪。此外，我們僅納入了明確診斷為 PNES 的患者，大部分已通過 VEEG 得到證實，并且使用嚴格的 1 年標準將患者分類為 PNES 緩解組。盡管無法排除復發，但在 PNES 停止的時間延長之后，復發變得越來越少見。
本研究也有局限性，如樣本量很小，這對高級統計分析有一些限制。許多患者未進行隨訪或不愿參加（占總研究組的 59%），這可能造成系統選擇偏見，進而影響研究分析。抑郁的患者更可能拒絕參與，導致對有利結果的高估。患有嚴重精神病理學的個體可能更愿意參與并“陳述自己的情況”，這可能會以相反的方向影響結果。此外，還排除了有癲癇共患病的患者，因其精神病癥狀或人格特征經常不同，因此限制了我們的隊列研究。不能排除患者提供的 PNES 狀態信息不準確。Duncan 等的研究中，部分患者在調查中無發作，但向醫生報告有發作。因此，有可能一小部分 PNES 緩解的患者仍會發作。我們的樣本結合了在兒童期和成年期發作 PNES 的患者。越來越多的證據表明，這些群體在某些方面可能有所不同。但是，兒童期發病的患者樣本很少，因此無法測試年齡差異。最后，這項研究本質上是回顧性的，入院時并未以標準化的方式記錄精神病學信息或精神病理狀態。盡管 PNES 發作的持續時間可能并不會影響精神狀況，但它仍然可能隨著病程增長而影響精神狀況和 PNES 結局。
4 結論
綜上，該研究顯示 PNES 的長期預后較差，并記錄了各種水平的精神異常，以及持續性 PNES 患者的 HRQoL 較差。相反，大多數 PNES 緩解的患者表現出正常的心理功能和 HRQoL。PNES 發病年齡大且內向性高的患者 PNES 預后較差。早期診斷，明確的診斷交流以及針對潛在精神疾病合并癥的治療方法可能會改善預后。
利益沖突聲明 H M Hamer 曾在 Cerbomed、Destin、Eisai、Glaxo Smith Kline、輝瑞和 UCB Pharma 的科學顧問委員會任職。其曾在 Ad-Tech、Cyberonics，Desitin、Eisai，Glaxo Smith Kline、Boehringer Ingelheim、Nihon Kohden、諾華、輝瑞和 UCB Pharma 的發言人辦公室任職或獲得了無限制的資助。多根·奧努格倫（M. Dogan Onugoren）獲得了費森尤斯醫療公司（Fresenius Medical Care）的旅行補助金，并獲得了衛材（Eisai）演講的酬金。S. Gollwitzer 曾在科學顧問委員會或發言人辦公室任職或獲得了 Destin、Eisai 和 UCB Pharma 的資助。S. Schwab 從拜耳、BMS、輝瑞和勃林格殷格翰獲得演講嘉賓酬金。其余作者沒有利益沖突需披露。我們確認已閱讀《華爾街日報》關于道德出版相關問題的立場，并確認本報告與這些準則相符。
心因性非癲癇性癲癇發作（Psychogenic nonepileptic seizures，PNES）是一類發作性行為改變的疾病，類似于癲癇性發作，但無明顯腦電圖（EEG）變化。PNES 被認為是心理原因所致，由情緒或心理障礙引起。事實上，許多 PNES 患者還伴有其他精神疾病合并癥，如抑郁癥、焦慮癥、軀體形式癥狀、分離性人格障礙、虐待史或其他創傷事件以及創傷后應激障礙。
盡管通過心理治療（如心理教育和心理治療）對改善癲癇發作狀態很重要，但患者預后通常較差。在明確診斷 PNES 多年以后，約 2/3 的患者仍有 PNES 發作。但不同研究報道的結局比率差異很大。在患者確診后幾年，其合并心理疾病概率較高，但根據 PNES 結局的不同，病情也有所不同。與持續存在 PNES 的患者相比，PNES 緩解的患者在隨訪時的心理病理學評分較好，改善程度更大。此外，PNES 患者表現出了異常的人格特質。值得注意的是，這些人格特征在 PNES 患者之間有很大差異，并且對 PNES 結果有不同的影響。此外，隨訪 PNES 緩解后的患者，健康相關生活質量（Health-related quality of life，HRQoL）評分較持續性 PNES 患者更好。
盡管在臨床檢查中，PNES 患者的心理健康狀況較差，但令人驚訝的是，在做出診斷后的幾年之間，有關精神病理狀態和 HRQoL 的數據卻很少。長期預后（> 2 年）的具體信息仍然很少，且 PNES 緩解是否使心理健康狀況恢復正常尚不清楚。因此，我們評估了 PNES 患者的精神病理學長期預后，同時評估了患者的心理狀況、人格特征和 HRQoL 是否因 PNES 預后而改變。我們認為，與 PNES 緩解的患者相比，持續性 PNES 的患者會出現精神病理癥狀較明顯，人格特征突出，且有 HRQoL 降低的情況。采用回歸性分析用于確定 PNES 預后良好的可能預測因素。
1 方法
1.1 病例來源
在 Erlangen 癲癇中心數據庫中搜集所有在 2000 年—2015 年期間明確診斷為 PNES 的患者（n=195）。所有患者均接受了為期幾天的視頻腦電圖（VEEG）檢查。診斷標準為：至少有一次無 EEG 變化的特征性發作時。在少數幾例未進行 PNES 影像學和 VEEG 的患者（n=20；10%），診斷是根據目擊者的描述進行的，發作癥狀符合典型 PNES 癥狀，同時普通 EEG 未見癲癇樣放電。若患者之后有癲癇發作，則排除。在 VEEG 監控過程中，由神經科主治醫生向患者傳達 PNES 的診斷信息，若患者有意向，則由精神科醫師傳達 PNES 相關信息。醫師會向患者傳達：其發作并非癲癇發作，而是心理導致，建議進行心理治療。并且通常會停止或減少抗癲癇藥物（AEDs）的使用，或在出院時或隨訪期間停藥。計劃隨訪在癲癇中心的門診進行。隨訪至少持續 12 個月。
1.2 數據采集
研究程序由弗里德里希·亞歷山大大學 Erlangen 醫學院的倫理委員會審查和批準。首先通過信件告知患者，然后通過電話（LE，KK，BV）與其聯系，詢問其是否愿意參加。面試開始前已獲得口頭同意。結構化訪談詢問當前的醫療狀況（如 PNES 頻率、藥物治療、精神病合并癥和住院情況）和精神/心理干預措施（如心理治療、其他非藥物干預措施）。我們并未要求其提供有關精神科/心理干預的類型、持續時間或強度的詳細信息，因其可能無法提供有效數據；同時，還詢問患者是否愿意填寫精神病學調查表，若同意，則通過郵件發送問卷。4 周后未返回問卷時，會加以提醒。回顧性檢查病歷，以確定 PNES 的診斷、PNES 發作的年齡、是否合并癲癇或是否存在 EEG 和磁共振成像（MRI）異常。PNES 緩解的定義是在過去 12 個月中完全無 PNES 發作。研究中使用以下量表：
1.2.1 貝克抑郁量表-II
貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）使用最廣泛的抑郁癥篩查工具之一。要求受訪者在過去 2 周中對 21 種抑郁癥狀的感覺進行評分。總體評分（范圍為 0～63）將抑郁癥狀的嚴重程度評定為“最低”（9～13）、“輕度”（14～19）、“中度”（20～28）和“嚴重”（29～63）。
1.2.2 癥狀清單 90-標準
癥狀清單 90-標準（Symptom checklist-90-standard，SCL-90-S）包含 90 個問題，用于評估受試者在過去 7 天中所經歷的心理病理癥狀或心理困擾指標。除全球癥狀指數（Global symptom index，GSI）外，還包括 9 個主要方面：軀體化、強迫癥、人際敏感性、抑郁癥、焦慮癥、敵意、恐懼癥、偏執觀念和精神病。
1.2.3 “Fragebogen zu dissoziativen Symptomen”
分離癥狀問卷（FDS）是德國對 Dissociative 的改編。體驗量表（Dissociative experience scale 17，DES17），用于測量不同分離癥狀的發生頻率。一個簡短的版本由 20 個項目組成，評估患者過去 2 周的情況。
1.2.4 弗萊堡人格量表
弗萊堡人格量表（Freiburg personality inventory-revised，FPI-R）是德國自我評估的問卷，可測量人格的多個維度。它由 138 個是/否項目組成，涉及 12 個人格維度：生活滿意度、社會取向、成就取向、抑制性、興奮性、積極性、緊張、身體不適、健康問題、坦率、外向和情感。從 0.73～0.83 的一致性系數（Cronbach 的 α）表明其可靠性尚可。量表與其他已建立的性格問卷的關系證明了經驗有效性。
1.2.5 36 項簡短健康調查
36 項簡短健康調查（36-Item short Form health survey，SF-36）是一種通用健康狀況調查表，用于測量各種人群的 HRQoL。包含 36 個項目，產生 8 個領域的得分，分別反映身體（身體機能、身體特征、身體疼痛、總體健康）和精神（活力、社會功能、情感作用、心理健康）健康。除 BDI-II 外，按照手冊的標準將問卷的原始分數轉換為標準化分數。為了使用通用量表，將所有標準分數轉換為 Z 得分。
為了評估心理癥狀的嚴重性，我們確定了每例患者和量表的臨床異常評分。在 SCL-90-S、FDS 和 SF-36 中，當標準得分比正常人群的得分高 2 個標準差（SD）時，該量表被解釋為異常。在 BDI-II 中，原始分數> 28 被認為是顯著的。
1.3 數據分析
使用社會科學統計軟件包（SPSS，版本 21.0，IBM）進行統計分析。使用 student-t 檢驗（連續，正態分布，如年齡）和 MannWhitney U 檢驗（常規或偏斜，如異常的心理病理學分數總和）進行組間比較，并使用 χ2 檢驗或 Fisher 精確檢驗來比較分類數據（如性別）。進行 Pearson 相關性以評估心理病理學評分的嚴重程度與 PNES 或 PNES 頻率持續時間之間的關系（由于偏態分布而進行了 In-transform 分析）。為了說明在具有多個維度的問卷中進行的多次測試，應用了 Bonferroni-Holm 校正。多變量分析使用邏輯回歸模型（ENTER 方法）確定哪些因素與 PNES 自由度的結果度量獨立相關。我們還報告了 Cohen’s d（均值差）和 Cramer V（頻率）的影響大小。所有假設檢驗均為雙尾檢驗，以 P 值≤0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
在我們的數據庫中，2000 年—2015 年用于診斷和治療難治性“癲癇發作”的 1 065 例患者中，195 例（占 18%）達到納入標準。其中 49 例（25%）同時患有 PNES 和癲癇，41 例（21%）失去隨訪，4 例死亡（2%），5 例（3%）對重復的電話留言無反應，47 例（24%）拒絕參加。98 例患者（50%）成功完成了訪談。在這些患者中，33 例（17%）不配合填寫精神病學問卷，且由于問卷資料不完整 1 例，被排除。由于合并癲癇，另有 12 例（6%）被排除，總共 52 例（27%）進行了完整分析。
研究參與者和非參與者在性別分布上無統計學差異。PNES 發作時年齡、PNES 診斷或隨訪時年齡、診斷延遲或隨訪時間無統計學差異。研究納入的 52 例中，女性 39 例（75%）。PNES 發作的平均年齡為（29.1±13.5）歲（范圍 6～58），診斷平均年齡為（35.7±13.8）歲（范圍 16～68），平均診斷延遲為（6.6±6.5）年（中位數 4.4，范圍 0.2～25），平均隨訪時間為（5.3±4.2）年（中位數 3.7，范圍 1～16）。
隨訪時，19 例患者（37%）PNES 得到緩解。與持續性 PNES 患者相比，停止 PNES 的患者在 PNES 發作、診斷和隨訪時年齡更小，并且診斷延遲更短（表 1）。在 PNES 緩解的患者中，PNES 在診斷后（24.3±43.4）個月停止（中位數 6.0）。多數（n=13，68%）在第一年內無 PNES。患者平均（4.8±4.6）年無 PNES 發作。在 PNES 持續存在的患者中，26 例（76%）每月至少經歷一次 PNES（每月中位數 2.5 次，范圍 0.1～300）。
表1
樣本基本特點
41 例患者（79%）接受了心理/心理治療（如心理治療、其他干預措施），但其中 8 例過早停止了治療。是否完成任何精神科/心理治療對 PNES 結局均無影響（表 1）。
2.1 隨訪時的心理病理結果
持續存在 PNES 的患者在 BDI-II 上得分較高（23.0 vs. 10.1，P<0.001，Cohen d=1.08），更有可能出現中度或重度抑郁癥狀（56% vs. 16%，P<0.005，Cramer’s V=0.41），這比 PNES 緩解的患者高。持續性 PNES 患者更常出現 FDS 測量的分離癥狀（?0.52 vs. 0.23，P<0.05，Cohen d=0.64）。SCL-90-S 的概況如圖 1 所示。統計分析表明，所有次級量表均具有顯著的群體效應，并在 PNES 持續存在的患者中得分較高（Cohen’s lowest d=0.84，highest d=1.42）。
圖1
SCL-90-S
PNES 持續存在的患者在（3.1±3.7）個分量表上顯示出臨床升高（最大可能為 12）。72% 的患者（n = 24）至少有一種量表異常。相比之下，PNES 緩解的患者中有（1.4±3.5）個分量表異常，且至少有 21%（n=4）的患者至少在一個量表上均顯著低于持續 PNES 的患者（P<0.01， Cohen d=0.48，P<0.001，Cramer V=0.50）。持續性 PNES 患者的 SCL-90-S 恐懼性焦慮評分異常（48% vs. 11%，P<0.05，Cramer V=0.38）。
隨訪時心理病理癥狀的嚴重程度與 PNES 的持續時間（最高 r=0.25，P=0.73）或 PNES 頻率（最高 r=0.46，P=0.07）無關。
2.2 個性
FPI-R 的人格特征如圖 2。持續性 PNES 患者的生活滿意度（P<0.05，Cohen’s d=0.96）和外向性（P<0.001，Cohen’s d=1.09）得分顯著降低。抑制性（P<0.05，Cohen’s d=1.02）比 PNES 緩解的患者高。
圖2
FPI-R
2.3 HRQoL 隨訪
持續性 PNES 患者的 HRQoL 均有降低趨勢，在 SF-36 的所有身心方面均顯著降低（圖 3；Cohen 的最低 d=1.04，最高 d=1.56）。持續性 PNES 患者的異常量表（3.6±2.8）比 PNES 緩解的患者（0.5±1.1；P<0.001，Cohen d = 1.35）更多，且 82% 的持續性 PNES 患者至少有一種異常量表存在，21% 的 PNES 緩解患者（n=4；P<0.001，Cramer V=0.65）至少有一種異常量表存在。在所有量表中，持續存在 PNES 的患者異常評分顯著高于無 PNES 患者，并且 SF-36 的身體機能項（48% vs. 0%，P<0.001，Cramer V=0.51）和 SF-36 的社交機能項（61% vs. 5%，P<0.001，Cramer V=0.54）差異最大。
圖3
SF-36
在 PNES 持續存在的患者中，PNES 的發生頻率與 SF-36 的身體作用（r=?0.51，P<0.05），SF-36 的身體疼痛（r=?0.50，P<0.05），SF-36 的活力（r=?0.57，P<0.05）和 SF-36 社交機能（r=?0.61，P<0.001）呈負相關，若僅考慮在 VEEG 期間所記錄的數據，結果仍不會改變。
2.4 Logistic 回歸預測 PNES 預后
使用 Logistic 回歸分析來確定與 PNES 結局良好相關的獨立因素。由于樣本量較小，我們限制了潛在預測因素的數量，并著重研究了兩個結果組之間不同的穩定人格特質（生活滿意度、抑制性、外向性）。此外，我們將 PNES 發作的年齡和 PNES 的持續時間納入模型，因為兩者都被認為是癲癇發作結果的潛在預測指標。結果表明，PNES 的緩解最好通過 PNES 發作的年齡和 FPI-R 外向性進行預測（表 2）。
表2
Logistic regression 預測 PNES 預后
3 討論
本研究分析了 PNES 患者的長期預后及心理病理特點，并試圖確定預測預后良好的因素。
3.1 PNES 結局
在確診 PNES 平均 5.3 年后，僅有 37% 的患者 PNES 不再發作。其他一些隨訪超過 2 年的研究也報道了相似的比率， PNES 的緩解率約 17%～55%，表明了 PNES 患者的長期預后通常很差。
在我們 PNES 緩解的患者中（68%），大多數發作在第一年末就停止了。這表明 PNES 的緩解主要發生在診斷后的幾個月內。既往研究表明，清楚地傳達診斷信息對 PNES 緩解有積極作用，因此是治療過程中重要的第一步。在一項研究中，在告知患者診斷結果后 11 周，14% 的患者無 PNES。在另一項研究中，診斷后 6 個月內，16% 的患者停止了 PNES。這些患者均未接受進一步的心理治療。本研究得出類似結果。17% 的患者 PNES 在最初 3 個月內停止。了解發作的性質并相信診斷結果，可能會使某些患者中 PNES 停止發作，而無需任何進一步干預。與以前的研究相似，我們發現接受心理治療與 PNES 緩解并無明顯關聯。PNES 是一種復雜的精神疾病，需要特殊的治療，如以癥狀為導向的認知行為療法。本研究設計依賴于回顧患者的報道，因此無法控制治療的類型、持續時間或強度。本研究結果不能用于評估特定的治療策略及其在 PNES 中的效果。
PNES 發作時年齡較小是 PNES 緩解的積極預測因素。既往研究表明，當 PNES 在兒童期或更年輕開始時，患者的預后更好。有學者認為，兒童和成人人群的心理機制不同。PNES 可能與兒童和青少年的短暫壓力和焦慮癥有關，而成年人在慢性心理失調的情況下更容易患有 PNES，如人格障礙。在這種情況下，成年人的疾病的持續時間更長，更可能導致癥狀的慢性化。PNES 持續時間較短也是成年人群 PNES 緩解的良好預后因素。在本研究中，較短的診斷延遲與隨后的 PNES 緩解有關。盡管如此，隊列中診斷出 PNES 仍然平均需要 4 年。
3.2 心理病理癥狀
PNES 的持續與不同水平的心理功能異常有關，但本研究 PNES 的持續時間或 PNES 頻率對心理病理的嚴重程度沒有影響。患有持續性 PNES 的患者報道表明，其可能有焦慮、抑郁、分離、強迫癥或軀體癥狀。這些患者中 82% 至少有一項臨床異常評分。PNES 持續患者的恐懼焦慮的得分很高，且幾乎半數的 PNES 持續患者表現出與廣場恐懼綜合征高度重疊的臨床癥狀。在這一點上，尚不清楚恐懼綜合征是 PNES 患者在公共場合恐懼加劇的結果，亦或其為不良心理功能的一部分。
值得注意的是，PNES 緩解的患者整體心理病理特征是正常的。這些患者中僅有 26% 存在心理相關問題，且具有嚴重的抑郁癥狀或持續的神經系統疾病。其他研究也報道了更好的心理健康與良好的 PNES 預后之間存在正相關關系，如抑郁和焦慮程度降低、分離癥狀減輕、總體心理困擾降低、軀體化程度降低或總體健康狀況得到改善。但他們并未提供有關精神癥狀是否在較低水平上保持異常還是在長期隨訪后恢復正常的信息。一項從住院治療方案招募患者的研究顯示，在隨訪的 6 個月中，PNES 緩解后，精神病理癥狀幾乎趨于正常。
在這一點上，我們認為，在進行診斷 PNES 時，研究組中 PNES 緩解的患者比 PNES 持續的患者受嚴重精神損害的可能性更低。另一項研究發現，基線時精神病理學無差異，但接受精神科治療后，PNES 緩解的患者精神恢復更好。相反，其他幾項研究表明，入院時較低的精神異常與良好的 PNES 預后相關。
3.3 人格特質
人格特質反映出一個人的持續性特征，這些特征隨著時間的推移保持相對穩定。既往研究表明，PNES 患者群體與普通人有顯著區別，顯示出各種人格特征。值得注意的是，人格特征與 PNES 預后的不同預后相關。在本研究中，持續性 PNES 患者的生活滿意度和外向性得分較低，而抑制性得分較高。低外向性仍然是 PNES 預后不良的獨立預測因素。Reuber 等報道，與邊緣性人格障礙譜相比，強迫性人格障礙譜的 PNES 患者預后更好（隨訪時 40% 無 PNES）。這些患者在情緒失調、社交行為、抑制力和強迫性等特征的得分均增加，反映出他們人格方面更為復雜。
本研究中的正常人格特征與良好的預后相關。Cragar 等進行的一項研究使用 NEO 人格調查-修改版，發現 PNES 患者主要存在 3 種不同的人格特征。除了一組“消極神經質”和“積極神經質”，他們還發現了 PNES 患者的第三亞組，即‘無異常組’，類似于我們的 PNES 緩解患者。不幸的是，Cragar 等未提供任何后續信息。因此，尚不清楚其研究中人格特征正常的患者是否也將有更好的預后。研究結果表明，某些人格特征可能使個體易于出現 PNES，但也可能維持 PNES。
3.4 生活質量 HRQoL
本研究進一步證明了持續性 PNES 患者在 HRQoL 的心理和身體健康各個方面的評分都較差。與癲癇患者或精神分裂癥患者相比，PNES 患者在大多數 SF-36 量表中得分均較低。相反，PNES 緩解的患者的 HRQoL 水平正常。Quigg 等指出，只有 PNES 停止發作的患者 HRQoL 改善，而降低 PNES 發作頻率不會改善 HRQoL。持續性 PNES 患者的身體和社交功能受到特別嚴重的限制，這與 PNES 頻率有關。Lawton 等還報道了在 SF-36 的多個標度中較低的 HRQoL 評分和較高的 PNES 發作頻率，與社交功能和身體疼痛方面的相關性最強。PNES 明顯限制患者的社交活動和與他人的互動，這是顯而易見的。PNES 患者抱怨在駕駛、運動和休閑活動中受到限制，病情會使其避開人群和失去一些社會聯系。但是，隨著 PNES 的減少，患者可以對社交接觸形成更積極的態度，從而使他們能夠克服局限性。此外，PNES 患者表示其生活質量受其身體狀況的影響，不僅影響諸如跑步或舉重之類的劇烈活動，還影響諸如短距離行走或爬樓梯之類的簡單活動。身體狀況有限也可能是其他慢性疾病的結果。但是，許多 PNES 患者存在醫學上無法解釋的軀體癥狀（如慢性疼痛、偏頭痛或疲勞），并表現出心理困擾。
盡管我們發現隨著 PNES 的停止，HRQoL 的得分會上升，但 HRQoL 的差異不僅與 PNES 的狀態有關，而且與更好的心理功能有關。在過去的兩項研究中，將心理困擾、抑郁或軀體癥狀納入考慮范圍時，HRQoL 與 PNES 頻率不再相關。在這方面，已發現抑郁是 PNES 患者 HRQoL 評分較低的最重要預測因素。的確，當我們控制抑郁評分時，精神健康和情緒作用的組內差異不再顯著（數據未提供）。
3.5 優勢與局限
本研究的優勢在于我們對該患者群的長期隨訪。此外，我們僅納入了明確診斷為 PNES 的患者，大部分已通過 VEEG 得到證實，并且使用嚴格的 1 年標準將患者分類為 PNES 緩解組。盡管無法排除復發，但在 PNES 停止的時間延長之后，復發變得越來越少見。
本研究也有局限性，如樣本量很小，這對高級統計分析有一些限制。許多患者未進行隨訪或不愿參加（占總研究組的 59%），這可能造成系統選擇偏見，進而影響研究分析。抑郁的患者更可能拒絕參與，導致對有利結果的高估。患有嚴重精神病理學的個體可能更愿意參與并“陳述自己的情況”，這可能會以相反的方向影響結果。此外，還排除了有癲癇共患病的患者，因其精神病癥狀或人格特征經常不同，因此限制了我們的隊列研究。不能排除患者提供的 PNES 狀態信息不準確。Duncan 等的研究中，部分患者在調查中無發作，但向醫生報告有發作。因此，有可能一小部分 PNES 緩解的患者仍會發作。我們的樣本結合了在兒童期和成年期發作 PNES 的患者。越來越多的證據表明，這些群體在某些方面可能有所不同。但是，兒童期發病的患者樣本很少，因此無法測試年齡差異。最后，這項研究本質上是回顧性的，入院時并未以標準化的方式記錄精神病學信息或精神病理狀態。盡管 PNES 發作的持續時間可能并不會影響精神狀況，但它仍然可能隨著病程增長而影響精神狀況和 PNES 結局。
4 結論
綜上，該研究顯示 PNES 的長期預后較差，并記錄了各種水平的精神異常，以及持續性 PNES 患者的 HRQoL 較差。相反，大多數 PNES 緩解的患者表現出正常的心理功能和 HRQoL。PNES 發病年齡大且內向性高的患者 PNES 預后較差。早期診斷，明確的診斷交流以及針對潛在精神疾病合并癥的治療方法可能會改善預后。
利益沖突聲明 H M Hamer 曾在 Cerbomed、Destin、Eisai、Glaxo Smith Kline、輝瑞和 UCB Pharma 的科學顧問委員會任職。其曾在 Ad-Tech、Cyberonics，Desitin、Eisai，Glaxo Smith Kline、Boehringer Ingelheim、Nihon Kohden、諾華、輝瑞和 UCB Pharma 的發言人辦公室任職或獲得了無限制的資助。多根·奧努格倫（M. Dogan Onugoren）獲得了費森尤斯醫療公司（Fresenius Medical Care）的旅行補助金，并獲得了衛材（Eisai）演講的酬金。S. Gollwitzer 曾在科學顧問委員會或發言人辦公室任職或獲得了 Destin、Eisai 和 UCB Pharma 的資助。S. Schwab 從拜耳、BMS、輝瑞和勃林格殷格翰獲得演講嘉賓酬金。其余作者沒有利益沖突需披露。我們確認已閱讀《華爾街日報》關于道德出版相關問題的立場，并確認本報告與這些準則相符。
