引用本文： 殷小靜, 張君, 劉芬, 朱瑞媛, 王莉, 宋麗芳, 徐凱麗, 陳國洪. 30 例結節性硬化癥患兒臨床特征分析. 癲癇雜志, 2020, 6(5): 416-419. doi: 10.7507/2096-0247.20200067 復制
癲癇是結節性硬化癥（Tuberous sclerosis，TSC）最常見的神經癥狀，約 80%～90% 的 TSC 患者會發生癲癇。大約 2/3 的 TSC 患者多在嬰兒期出現癲癇發作[1]。然而，超過 60% 的患者應用多種治療方法無效，發展為難治性癲癇[2]。本研究通過對 2016 年 1 月—2019 年 5 月于我院確診的 30 例 TSC 伴癲癇發作患兒臨床及（VEEG）特征進行回顧性總結分析，為該病的早期診斷和治療提供科學的臨床依據。
1 資料與方法
1.1 病例資料
收集鄭州兒童醫院 2016 年 1 月—2019 年 5 月確診的 30 例 TSC 患兒，其中 TSC 伴癲癇發作的患兒 29 例。
1.2 納入標準
入組病例均符合 2012 年國際 TSC 臨床共識會修訂新的 TSC 診斷標準[3]，11 項主要特征診斷和 6 項次要特征診斷：① 面部血管纖維瘤（≥3 處）或者前額纖維斑塊；② 色素脫失斑（≥3 處，最小直徑 5 mm）；③ 甲周纖維瘤（≥2 處）；④ 鯊革斑；⑤ 心臟橫紋肌瘤；⑥ 腦皮質結構異常；⑦ 室管膜下結節；⑧ 室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑨ 多發視網膜結節狀錯構瘤；⑩ 肺淋巴管肌瘤病；? 腎血管肌脂瘤（≥2 處）。6 項次要特征：① “紙屑樣”皮膚改變（1～2 mm 低色素斑點）；② 牙釉質凹陷（≥3 處）；③ 口腔內纖維瘤（≥2 處）；④ 視網膜脫色斑；⑤ 腎多發性腎囊腫；⑥ 非腎性錯構瘤。
確診：符合 2 個主要特征，或 1 個主要特征加 2 個次要特征；可能診斷：符合 1 個主要特征，或 1 個主要特征加 1 個次要特征，或≥2 個次要特征。臨床表型是 TSC 診斷的重要方法，基因檢測結果作為 TSC 獨立的診斷標準。常規行影像學及長程視頻腦電圖（VEEG）檢查。對所有入組患兒的皮膚病變特點、影像學、癲癇發作形式、EEG 特征歸納總結。
2 結果
2.1 一般情況
本次共入組 30 例 TSC 患兒，伴癲癇發作 29 例，另 1 例不伴癲癇發作（因雙側腰部酸痛就診）。其中男 12 例，女 18 例，男:女是 0.67：1。年齡均<10 歲，就診時平均年齡（2.88±2.64）歲；初診年齡<1 歲 15 例（50.0%），1～3 歲 9 例（30%），3～10 歲 6 例（20%），初診平均年齡（1.64±2.01）歲，智力低下患兒 15 例（50.0%）。5 例（16.67%）有家族史，4 例母親患病，1 例父親患病，2 例同胞姐或兄患病。
2.2 首次就診原因
30 例中僅 1 例，女，10 歲，以“雙側腰部酸痛”3 天為主訴入院，行腹部彩超檢查顯示：肝臟及雙腎多發高回聲（B 超示肝母細胞瘤），室間隔局部回聲增厚，左室內強回聲團塊。該患兒家族史中外祖母及母親均確診為 TSC，母親幼時有熱性驚厥病史。
因癲癇發作就診患兒 26 例。另 3 例患兒曾因皮膚改變有皮膚科就診后出現癲癇發作經歷。
2.3 皮膚病變特點
30 例中，有皮膚異常改變 28 例。面部血管纖維瘤 4 例，色素脫失或牛奶咖啡斑 28 例，鯊革斑 1 例。
2.4 癲癇發作特點
29 例伴癲癇發作患兒中癲癇發作形式包括痙攣發作、局灶性發作、全面性發作、眼瞼肌陣攣、痙攣發作伴眼瞼肌陣攣、痙攣伴全面性發作、局灶性發作伴眼瞼肌陣攣、痙攣伴局灶性發作、嬰兒痙攣癥。
2.5 頭部影像學及局部彩色超聲特點
大腦皮質、皮質下結節或室管膜下結節 27 例（93.1%）；2 例無異常改變。1 例右側視盤下方視網膜結節狀錯構瘤，2 例腎臟錯構瘤，1 例心臟橫紋肌瘤，2 例伴皮質、皮質下結節伴巨腦回畸形改變。
2.6 腦電圖特點
29 例（96.7%）患兒具有 EEG 異常改變包括高峰失律、不典型高峰失律、多灶及廣泛性放電、局灶性放電。見表 1。
表1
結節性硬化癥患兒臨床特征描述
Table1.
Clinical features of tuberous sclerosis in children
3 討論
TSC 于 1880 年被 Bournville 首先描述，屬于神經皮膚綜合征，是一種常染色體顯性遺傳疾病，由于 TSC 1 或 TSC 2 突變導致的[4, 5]。TSC 1 和 TSC 2 突變導致哺乳動物的 mTOR 信號通路過度激活，使細胞過度生長、過度增殖，從而影響細胞功能。最近國外一項研究結果表明，TSC 患者在外周血細胞中未檢測到 TSC 1 或 TSC 2 的患者通常存在體細胞嵌合體[6]。癲癇起源與皮質結節密切相關，其機理可能為大腦皮層、白質、丘腦等處結節性硬化使病灶周圍的神經元同步性異常放電，從而表現為大幅度的持續性去同步化電位，EEG 出現棘波、尖波等癲癇樣波，臨床引起癲癇發作[7]，本組共收集 30 例 TSC 病例，29 例伴有癲癇發作，與腦內硬化結節異常放電相關。有研究表明，70% 以上的患兒在出生后第一年內發病，多達 2/3 的患兒表現為嬰兒痙攣癥[8]。本研究 29 例 TSC 伴癲癇發作的患兒中 1 歲內發病患兒共 15 例（52.7%），接近但未達到上 70%，可能與本研究的樣本量相對較少有關。在 1 歲內發病的患兒中 13 例被診斷為嬰兒痙攣癥。
Northrup 等[3] 對 TSC 各臟器病變的發生率做了統計，皮膚病變中色素脫失斑 87%～100%，面部血管纖維瘤 75%～90%，甲床纖維腺瘤 20%～88%，鯊革斑約 50%，斑斕皮膚病變 3%～58%。本組患兒皮膚改變主要為色素脫失斑或牛奶咖啡斑，其他皮膚改變占比例較低，也可能與病例收集年齡較小有關。皮膚病變為 TSC 的特征性表現，血管纖維瘤多位于鼻唇溝及鼻旁頰部、呈蝶形對稱分布的米粒大小的紅色光亮丘疹，隨年齡增長而增大、增多、融合。色素脫失斑又稱葉狀脫色斑，多為卵圓形、條狀葉形或不規則形，多分布在下肢前外側、腹部、后背、臀部。本病的其他病損還有鯊魚皮斑，甲周纖維瘤、咖啡斑等[9]。一例 TSC 患者可同時發生 2 種或多種皮膚病損[10]。本組患兒色素脫失斑也多位于下肢前外側、腹部、后背、臀部，與文獻報道基本一致。其他類型發生率極低，可能與患兒年齡較小有一定關系。中樞神經系統為室管膜下結節 70%～80%、腦皮質結構異常、癲癇、TSC 相關性的神經精神疾病 70%～90%，室管膜下巨細胞星形細胞瘤 5%～20%；腎血管平滑肌脂肪瘤 80%，腎臟囊腫約 20%；肺淋巴管肌瘤病見于 30%～40% 女性患者；視網膜病變 40%，心臟橫紋肌瘤 47%～67%[3]。本組患兒中皮質下或室管膜下結節病變約占 93.1%，比例較高，與文獻基本相符。1 例右側視盤下方視網膜結節狀錯構瘤，2 例腎臟錯構瘤，1 例心臟橫紋肌瘤組病例，1 例皮質、皮質下結節伴巨腦回畸形。TSC 可累及大腦，患者常伴發癲癇發作及智能障礙，既往文獻報道其癲癇發生率為 80%～100%，智力發育障礙發生率為 40%～70%[11]。本組 30 例患兒，29 例伴癲癇發作，其發生率達到 96%。智力障礙發生率為 50%，與文獻報道一致。本組患兒 EEG 有不同程度異常率為 96.7%，其中表現為高度節律紊亂 6.9%，不典型高度失律 27.7%，廣泛性及多灶性放電 48.4%，局灶性棘（尖）慢波 17.1%。
TSC 中樞神經系統結節性病灶的形成使神經元興奮性異常增高致大腦功能損害。近年來隨著雷帕霉素類似物、外科手術及顱內埋藏電刺激的廣泛應用，使 TSC 伴癲癇發作患者得到明顯控制。最近，第二代 mTOR 抑制劑（稱為 mTOR 激酶抑制劑或 TORKinibs）也被開發出來[12]。作為與雷帕霉素類似物的主要區別，通過阻斷 ATP 催化位點直接抑制激酶，可同時抑制 mTORC 1 和 mTORC。Evan 等在大麻二酚（Cannabidiol，CBD）治療 TSC 耐藥性癲癇患者的研究中發現，CBD 可使各種發作類型發作頻率明顯降低，患兒認知明顯得到改善[13]。
綜上，TSC 多起病于嬰幼兒時期，隨著疾病的發生發展，可伴發機體多器官功能癥狀，通過對其作出早期識別和診斷，對提高其生活質量、個性化治療和改善預后顯得至關重要。
癲癇是結節性硬化癥（Tuberous sclerosis，TSC）最常見的神經癥狀，約 80%～90% 的 TSC 患者會發生癲癇。大約 2/3 的 TSC 患者多在嬰兒期出現癲癇發作[1]。然而，超過 60% 的患者應用多種治療方法無效，發展為難治性癲癇[2]。本研究通過對 2016 年 1 月—2019 年 5 月于我院確診的 30 例 TSC 伴癲癇發作患兒臨床及（VEEG）特征進行回顧性總結分析，為該病的早期診斷和治療提供科學的臨床依據。
1 資料與方法
1.1 病例資料
收集鄭州兒童醫院 2016 年 1 月—2019 年 5 月確診的 30 例 TSC 患兒，其中 TSC 伴癲癇發作的患兒 29 例。
1.2 納入標準
入組病例均符合 2012 年國際 TSC 臨床共識會修訂新的 TSC 診斷標準[3]，11 項主要特征診斷和 6 項次要特征診斷：① 面部血管纖維瘤（≥3 處）或者前額纖維斑塊；② 色素脫失斑（≥3 處，最小直徑 5 mm）；③ 甲周纖維瘤（≥2 處）；④ 鯊革斑；⑤ 心臟橫紋肌瘤；⑥ 腦皮質結構異常；⑦ 室管膜下結節；⑧ 室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑨ 多發視網膜結節狀錯構瘤；⑩ 肺淋巴管肌瘤病；? 腎血管肌脂瘤（≥2 處）。6 項次要特征：① “紙屑樣”皮膚改變（1～2 mm 低色素斑點）；② 牙釉質凹陷（≥3 處）；③ 口腔內纖維瘤（≥2 處）；④ 視網膜脫色斑；⑤ 腎多發性腎囊腫；⑥ 非腎性錯構瘤。
確診：符合 2 個主要特征，或 1 個主要特征加 2 個次要特征；可能診斷：符合 1 個主要特征，或 1 個主要特征加 1 個次要特征，或≥2 個次要特征。臨床表型是 TSC 診斷的重要方法，基因檢測結果作為 TSC 獨立的診斷標準。常規行影像學及長程視頻腦電圖（VEEG）檢查。對所有入組患兒的皮膚病變特點、影像學、癲癇發作形式、EEG 特征歸納總結。
2 結果
2.1 一般情況
本次共入組 30 例 TSC 患兒，伴癲癇發作 29 例，另 1 例不伴癲癇發作（因雙側腰部酸痛就診）。其中男 12 例，女 18 例，男:女是 0.67：1。年齡均<10 歲，就診時平均年齡（2.88±2.64）歲；初診年齡<1 歲 15 例（50.0%），1～3 歲 9 例（30%），3～10 歲 6 例（20%），初診平均年齡（1.64±2.01）歲，智力低下患兒 15 例（50.0%）。5 例（16.67%）有家族史，4 例母親患病，1 例父親患病，2 例同胞姐或兄患病。
2.2 首次就診原因
30 例中僅 1 例，女，10 歲，以“雙側腰部酸痛”3 天為主訴入院，行腹部彩超檢查顯示：肝臟及雙腎多發高回聲（B 超示肝母細胞瘤），室間隔局部回聲增厚，左室內強回聲團塊。該患兒家族史中外祖母及母親均確診為 TSC，母親幼時有熱性驚厥病史。
因癲癇發作就診患兒 26 例。另 3 例患兒曾因皮膚改變有皮膚科就診后出現癲癇發作經歷。
2.3 皮膚病變特點
30 例中，有皮膚異常改變 28 例。面部血管纖維瘤 4 例，色素脫失或牛奶咖啡斑 28 例，鯊革斑 1 例。
2.4 癲癇發作特點
29 例伴癲癇發作患兒中癲癇發作形式包括痙攣發作、局灶性發作、全面性發作、眼瞼肌陣攣、痙攣發作伴眼瞼肌陣攣、痙攣伴全面性發作、局灶性發作伴眼瞼肌陣攣、痙攣伴局灶性發作、嬰兒痙攣癥。
2.5 頭部影像學及局部彩色超聲特點
大腦皮質、皮質下結節或室管膜下結節 27 例（93.1%）；2 例無異常改變。1 例右側視盤下方視網膜結節狀錯構瘤，2 例腎臟錯構瘤，1 例心臟橫紋肌瘤，2 例伴皮質、皮質下結節伴巨腦回畸形改變。
2.6 腦電圖特點
29 例（96.7%）患兒具有 EEG 異常改變包括高峰失律、不典型高峰失律、多灶及廣泛性放電、局灶性放電。見表 1。
表1
結節性硬化癥患兒臨床特征描述
Table1.
Clinical features of tuberous sclerosis in children
3 討論
TSC 于 1880 年被 Bournville 首先描述，屬于神經皮膚綜合征，是一種常染色體顯性遺傳疾病，由于 TSC 1 或 TSC 2 突變導致的[4, 5]。TSC 1 和 TSC 2 突變導致哺乳動物的 mTOR 信號通路過度激活，使細胞過度生長、過度增殖，從而影響細胞功能。最近國外一項研究結果表明，TSC 患者在外周血細胞中未檢測到 TSC 1 或 TSC 2 的患者通常存在體細胞嵌合體[6]。癲癇起源與皮質結節密切相關，其機理可能為大腦皮層、白質、丘腦等處結節性硬化使病灶周圍的神經元同步性異常放電，從而表現為大幅度的持續性去同步化電位，EEG 出現棘波、尖波等癲癇樣波，臨床引起癲癇發作[7]，本組共收集 30 例 TSC 病例，29 例伴有癲癇發作，與腦內硬化結節異常放電相關。有研究表明，70% 以上的患兒在出生后第一年內發病，多達 2/3 的患兒表現為嬰兒痙攣癥[8]。本研究 29 例 TSC 伴癲癇發作的患兒中 1 歲內發病患兒共 15 例（52.7%），接近但未達到上 70%，可能與本研究的樣本量相對較少有關。在 1 歲內發病的患兒中 13 例被診斷為嬰兒痙攣癥。
Northrup 等[3] 對 TSC 各臟器病變的發生率做了統計，皮膚病變中色素脫失斑 87%～100%，面部血管纖維瘤 75%～90%，甲床纖維腺瘤 20%～88%，鯊革斑約 50%，斑斕皮膚病變 3%～58%。本組患兒皮膚改變主要為色素脫失斑或牛奶咖啡斑，其他皮膚改變占比例較低，也可能與病例收集年齡較小有關。皮膚病變為 TSC 的特征性表現，血管纖維瘤多位于鼻唇溝及鼻旁頰部、呈蝶形對稱分布的米粒大小的紅色光亮丘疹，隨年齡增長而增大、增多、融合。色素脫失斑又稱葉狀脫色斑，多為卵圓形、條狀葉形或不規則形，多分布在下肢前外側、腹部、后背、臀部。本病的其他病損還有鯊魚皮斑，甲周纖維瘤、咖啡斑等[9]。一例 TSC 患者可同時發生 2 種或多種皮膚病損[10]。本組患兒色素脫失斑也多位于下肢前外側、腹部、后背、臀部，與文獻報道基本一致。其他類型發生率極低，可能與患兒年齡較小有一定關系。中樞神經系統為室管膜下結節 70%～80%、腦皮質結構異常、癲癇、TSC 相關性的神經精神疾病 70%～90%，室管膜下巨細胞星形細胞瘤 5%～20%；腎血管平滑肌脂肪瘤 80%，腎臟囊腫約 20%；肺淋巴管肌瘤病見于 30%～40% 女性患者；視網膜病變 40%，心臟橫紋肌瘤 47%～67%[3]。本組患兒中皮質下或室管膜下結節病變約占 93.1%，比例較高，與文獻基本相符。1 例右側視盤下方視網膜結節狀錯構瘤，2 例腎臟錯構瘤，1 例心臟橫紋肌瘤組病例，1 例皮質、皮質下結節伴巨腦回畸形。TSC 可累及大腦，患者常伴發癲癇發作及智能障礙，既往文獻報道其癲癇發生率為 80%～100%，智力發育障礙發生率為 40%～70%[11]。本組 30 例患兒，29 例伴癲癇發作，其發生率達到 96%。智力障礙發生率為 50%，與文獻報道一致。本組患兒 EEG 有不同程度異常率為 96.7%，其中表現為高度節律紊亂 6.9%，不典型高度失律 27.7%，廣泛性及多灶性放電 48.4%，局灶性棘（尖）慢波 17.1%。
TSC 中樞神經系統結節性病灶的形成使神經元興奮性異常增高致大腦功能損害。近年來隨著雷帕霉素類似物、外科手術及顱內埋藏電刺激的廣泛應用，使 TSC 伴癲癇發作患者得到明顯控制。最近，第二代 mTOR 抑制劑（稱為 mTOR 激酶抑制劑或 TORKinibs）也被開發出來[12]。作為與雷帕霉素類似物的主要區別，通過阻斷 ATP 催化位點直接抑制激酶，可同時抑制 mTORC 1 和 mTORC。Evan 等在大麻二酚（Cannabidiol，CBD）治療 TSC 耐藥性癲癇患者的研究中發現，CBD 可使各種發作類型發作頻率明顯降低，患兒認知明顯得到改善[13]。
綜上，TSC 多起病于嬰幼兒時期，隨著疾病的發生發展，可伴發機體多器官功能癥狀，通過對其作出早期識別和診斷，對提高其生活質量、個性化治療和改善預后顯得至關重要。
