引用本文： 黎銀潮, 陳樹達, 林婉蓉, 趙怡然, 陳傲寒, 周列民. 丙戊酸鈉聯合應用拉莫三嗪對癲癇患者血氨的影響. 癲癇雜志, 2020, 6(5): 407-409. doi: 10.7507/2096-0247.20200065 復制
在癲癇的藥物治療上使用，尤其是聯合應用抗癲癇藥物（AEDs）時常常伴有諸多不良反應，如高氨血癥。高氨血癥可能會誘發一系列臨床癥狀，如嘔吐、共濟失調、出現攻擊行為及加重癲癇發作等。急性高氨血癥可引起腦水腫和嚴重的腦損傷，而代謝紊亂引起的慢性高氨血癥則與發育遲緩和智力殘疾有關[1]。丙戊酸鈉（VPA）作為一線 AEDs，也在雙相情感障礙、驚恐發作和精神分裂癥等精神疾病得到廣泛應用，其較嚴重的不良反應包括致畸性、肝毒性、骨髓抑制及多囊卵巢綜合征等[2]。盡管 VPA 能引起血氨水平的升高，很少會誘發與高血氨相關的腦病，但近期關于 VPA 引起無癥狀性高氨血癥及高血氨腦病的相關報道越來越多。然而，目前血氨水平與其導致臨床癥狀之間的確切關系尚不清楚。Murphy 等[3]報道稱，當血氨不超過 240 μg/dL 時，患者常常無臨床癥狀。現臨床認可的是，VPA 的應用會增加高氨血癥的風險，但關于 VPA 聯合應用新型 AEDs 與血氨水平的關系仍有爭議。有研究報道，VPA 聯合應用苯妥英鈉、卡馬西平和托吡酯等藥物時，會增加高氨血癥發生的風險[4-6]。但關于 VPA 聯合新型 AEDs 增加高氨血癥發生的風險的報道較少。因此，我們通過回顧性分析探討臨床中單用 VPA 和 VPA 聯用拉莫三嗪（LTG）對癲癇患者血氨水平的影響，為癲癇的治療效果及預后提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 5 月—2020 年 4 月于中山大學附屬第七醫院就診的 146 例癲癇患者，收集相關的臨床資料，如性別、年齡、體重、AEDs 的使用用法及劑量和診斷等。根據 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）關于癲癇的分類新診斷為癲癇的患者，并根據 ILAE 治療指南給予合理藥物治療，定期隨訪觀察。
1.2 納入標準
① 根據 2014 年 ILAE 關于癲癇發作的分類標準診斷為癲癇；② 未進行過任何 AEDs 治療或單用 VPA 及 VPA 聯合應用 LTG 至少 2 周的患者；③ 經患者及監護人知情同意；④ 服藥前其他檢驗指標正常（如肝腎功能），用藥期間定期接受 VPA 血藥濃度、血氨濃度和肝功能情況的檢測；⑤ 病歷資料完整者。
1.3 排除標準
① 服用其他 AEDs；② 臨床資料不完整者；③ 合并嚴重心、肝、肺、腎、血液系統疾病者（如天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶>200 U/L 等）。
1.4 檢測方法
取餐后 2～6 h 靜脈血樣本，進行血氨水平的檢測。若在研究期間進行了多次檢測，則使用最高的血氨水平作為最終指標。我院血氨檢測的正常范圍為 9～33 μmol/L。
1.5 研究分組
將患者分為未使用 AEDs 組（A 組）、單用 VPA 組（B 組）和 VPA 聯用 LTG 組（C 組）。同時以 33 μmol/L 作為為臨界值，將患者分為血氨升高組（血氨>33 μmol/L）和血氨正常組（血氨≤33 μmol/L），收集并記錄臨床信息。
1.6 統計學方法
使用 SPSS 20.0 軟件進行統計分析。計數資料用例數、百分比表示，用 χ2 檢驗進行組間比較；計量資料用均數±標準差表示，用單因素方差分析進行組間比較，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料和特征
本研究共收集到資料完整的患者 146 例。其中男 95 例，女 51 例，年齡 3～63 歲，平均（28.45±17.27）歲。C 組與 B 組 VPA 藥物劑量及 VPA 藥物服用時間差異均無統計學意義（P 均>0.05）。詳見表 1。
表1
癲癇患者臨床資料（
）
Table1.
Clinical data of the patients
2.2 血氨改變發生情況的比較
A 組、B 組和 C 組的平均血氨水平分別為 （18.14±1.19）、（25.89±0.87） 和 （36.60±4.34） μmol/L，C 組與 A 組、C 組與 B 組及 B 組與 A 組的差異均具有統計學意義（P 均<0.01），血氨升高的發生率分別為 2.77%、8.89% 和 20.0%，C 組與 A 組、C 組與 B 組及 B 組與 A 組的差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
各組癲癇患者抗癲癇藥物使用情況及血氨濃度及高血氨發生率的比較（n，%）
3 討論
VPA 主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖基轉移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）代謝，部分通過 β-氧化和各種細胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP）酶代謝。VPA 的代謝產物如丙戊酸輔酶 A（Coenzyme A，CoA）、丙酸酯等會降低尿素循環中涉及的相關酶的活性，從而導致血氨的累積[7]。有研究報道，隨著 VPA 劑量的增加，血液中的肉毒堿水平會逐漸降低，進而影響線粒體的功能而導致血氨的增高[8]。也就是說，大劑量 VPA 單一療法可能會增加有害的代謝產物并降低肉毒堿水平，從而導致高氨血癥的風險增加。Chicharro 等[9]的研究中，VPA 組與未服用 AEDs 組之間存在顯著差異，而與其他聯合藥物組之間的差異無統計學意義。有研究報道，VPA 及 VPA 聯合應用其他 AEDs 包括苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯、卡馬西平及 LTG 等會誘發高氨血癥腦病[10-12]。但目前關于 VPA 聯用其他藥物，特別是聯合應用 LTG 發生高氨血癥及高血氨腦病的風險程度仍缺少大樣本的統計。本研究結果發現 VPA+LTG 組血氨濃度、血氨升高發生率均顯著高于 VPA A 組及未使用 AEDs 組揭示，癲癇患者中 VPA 的使用會增加血氨增加的風險，在接受 VPA 的患者中，LTG 的聯合應用會進一步增加高血氨的風險。另外提示服用 LTG 的患者也可能會引起血氨異常。但本研究有一定的局限性，如樣本量較少、患者年齡跨度大、有無性別差異等研究中存在信息偏倚、混雜偏倚，尚需要進一步的觀察與研究。
我們在臨床中對應用 VPA 初期或者長期用 VPA 者加用其他 AEDs 后，出現任何形式的意識障礙、共濟失調等癥狀，均應及時檢測血氨，以免血氨過高導致高血氨腦病。
在癲癇的藥物治療上使用，尤其是聯合應用抗癲癇藥物（AEDs）時常常伴有諸多不良反應，如高氨血癥。高氨血癥可能會誘發一系列臨床癥狀，如嘔吐、共濟失調、出現攻擊行為及加重癲癇發作等。急性高氨血癥可引起腦水腫和嚴重的腦損傷，而代謝紊亂引起的慢性高氨血癥則與發育遲緩和智力殘疾有關[1]。丙戊酸鈉（VPA）作為一線 AEDs，也在雙相情感障礙、驚恐發作和精神分裂癥等精神疾病得到廣泛應用，其較嚴重的不良反應包括致畸性、肝毒性、骨髓抑制及多囊卵巢綜合征等[2]。盡管 VPA 能引起血氨水平的升高，很少會誘發與高血氨相關的腦病，但近期關于 VPA 引起無癥狀性高氨血癥及高血氨腦病的相關報道越來越多。然而，目前血氨水平與其導致臨床癥狀之間的確切關系尚不清楚。Murphy 等[3]報道稱，當血氨不超過 240 μg/dL 時，患者常常無臨床癥狀。現臨床認可的是，VPA 的應用會增加高氨血癥的風險，但關于 VPA 聯合應用新型 AEDs 與血氨水平的關系仍有爭議。有研究報道，VPA 聯合應用苯妥英鈉、卡馬西平和托吡酯等藥物時，會增加高氨血癥發生的風險[4-6]。但關于 VPA 聯合新型 AEDs 增加高氨血癥發生的風險的報道較少。因此，我們通過回顧性分析探討臨床中單用 VPA 和 VPA 聯用拉莫三嗪（LTG）對癲癇患者血氨水平的影響，為癲癇的治療效果及預后提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 5 月—2020 年 4 月于中山大學附屬第七醫院就診的 146 例癲癇患者，收集相關的臨床資料，如性別、年齡、體重、AEDs 的使用用法及劑量和診斷等。根據 2014 年國際抗癲癇聯盟（ILAE）關于癲癇的分類新診斷為癲癇的患者，并根據 ILAE 治療指南給予合理藥物治療，定期隨訪觀察。
1.2 納入標準
① 根據 2014 年 ILAE 關于癲癇發作的分類標準診斷為癲癇；② 未進行過任何 AEDs 治療或單用 VPA 及 VPA 聯合應用 LTG 至少 2 周的患者；③ 經患者及監護人知情同意；④ 服藥前其他檢驗指標正常（如肝腎功能），用藥期間定期接受 VPA 血藥濃度、血氨濃度和肝功能情況的檢測；⑤ 病歷資料完整者。
1.3 排除標準
① 服用其他 AEDs；② 臨床資料不完整者；③ 合并嚴重心、肝、肺、腎、血液系統疾病者（如天冬氨酸轉氨酶或丙氨酸轉氨酶>200 U/L 等）。
1.4 檢測方法
取餐后 2～6 h 靜脈血樣本，進行血氨水平的檢測。若在研究期間進行了多次檢測，則使用最高的血氨水平作為最終指標。我院血氨檢測的正常范圍為 9～33 μmol/L。
1.5 研究分組
將患者分為未使用 AEDs 組（A 組）、單用 VPA 組（B 組）和 VPA 聯用 LTG 組（C 組）。同時以 33 μmol/L 作為為臨界值，將患者分為血氨升高組（血氨>33 μmol/L）和血氨正常組（血氨≤33 μmol/L），收集并記錄臨床信息。
1.6 統計學方法
使用 SPSS 20.0 軟件進行統計分析。計數資料用例數、百分比表示，用 χ2 檢驗進行組間比較；計量資料用均數±標準差表示，用單因素方差分析進行組間比較，以 P 值<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料和特征
本研究共收集到資料完整的患者 146 例。其中男 95 例，女 51 例，年齡 3～63 歲，平均（28.45±17.27）歲。C 組與 B 組 VPA 藥物劑量及 VPA 藥物服用時間差異均無統計學意義（P 均>0.05）。詳見表 1。
表1
癲癇患者臨床資料（）
Table1.
Clinical data of the patients
2.2 血氨改變發生情況的比較
A 組、B 組和 C 組的平均血氨水平分別為 （18.14±1.19）、（25.89±0.87） 和 （36.60±4.34） μmol/L，C 組與 A 組、C 組與 B 組及 B 組與 A 組的差異均具有統計學意義（P 均<0.01），血氨升高的發生率分別為 2.77%、8.89% 和 20.0%，C 組與 A 組、C 組與 B 組及 B 組與 A 組的差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表 2。
表2
各組癲癇患者抗癲癇藥物使用情況及血氨濃度及高血氨發生率的比較（n，%）
3 討論
VPA 主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖基轉移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）代謝，部分通過 β-氧化和各種細胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP）酶代謝。VPA 的代謝產物如丙戊酸輔酶 A（Coenzyme A，CoA）、丙酸酯等會降低尿素循環中涉及的相關酶的活性，從而導致血氨的累積[7]。有研究報道，隨著 VPA 劑量的增加，血液中的肉毒堿水平會逐漸降低，進而影響線粒體的功能而導致血氨的增高[8]。也就是說，大劑量 VPA 單一療法可能會增加有害的代謝產物并降低肉毒堿水平，從而導致高氨血癥的風險增加。Chicharro 等[9]的研究中，VPA 組與未服用 AEDs 組之間存在顯著差異，而與其他聯合藥物組之間的差異無統計學意義。有研究報道，VPA 及 VPA 聯合應用其他 AEDs 包括苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯、卡馬西平及 LTG 等會誘發高氨血癥腦病[10-12]。但目前關于 VPA 聯用其他藥物，特別是聯合應用 LTG 發生高氨血癥及高血氨腦病的風險程度仍缺少大樣本的統計。本研究結果發現 VPA+LTG 組血氨濃度、血氨升高發生率均顯著高于 VPA A 組及未使用 AEDs 組揭示，癲癇患者中 VPA 的使用會增加血氨增加的風險，在接受 VPA 的患者中，LTG 的聯合應用會進一步增加高血氨的風險。另外提示服用 LTG 的患者也可能會引起血氨異常。但本研究有一定的局限性，如樣本量較少、患者年齡跨度大、有無性別差異等研究中存在信息偏倚、混雜偏倚，尚需要進一步的觀察與研究。
我們在臨床中對應用 VPA 初期或者長期用 VPA 者加用其他 AEDs 后，出現任何形式的意識障礙、共濟失調等癥狀，均應及時檢測血氨，以免血氨過高導致高血氨腦病。
