腦炎后癲癇（Postencephalitic epilepsy，PEE）是指腦炎急性期后出現癲癇發作，是急性腦炎常見的后遺癥，部分可發展為難治性癲癇。病毒感染引起的 PEE 是最常見類型。文章總結了 PEE 的病因、流行病學、發病機制，PEE 發生相關的危險因素以及用藥指征，以期為該疾病的診斷、治療及預后評估提供臨床參考。
引用本文： 陳豆豆, 胡越. 腦炎后癲癇診斷與治療進展. 癲癇雜志, 2020, 6(4): 345-349. doi: 10.7507/2096-0247.20200056 復制
感染是癲癇常見病因，包括先天性胚胎腦病（嬰幼兒在胎兒期感染 TORCH 病毒后，導致中樞神經系統受累而出現的一系列臨床癥狀），后天性各種病原微生物感染（包括細菌性、病毒性、真菌性、寄生蟲性感染等），慢性神經系統病毒感染、感染變態反應性疾病、獲得性免疫缺陷綜合征合并顱內感染。感染可導致結構相關性病變。部分感染性病因也系感染后發展為癲癇，如病毒性腦炎感染急性期之后出現發作，即腦炎后癲癇（Post-encephalitic epilepsy，PEE）。3 歲后中樞系統感染成為兒童癲癇的主要病因，10 歲后逐漸降低。PEE 是指腦炎急性期后出現癲癇發作，是急性腦炎常見的后遺癥，發生率約 5.5%～35%[1-9]。幾乎所有病因引起的腦炎均可出現急性期癲癇發作，為誘發性發作。急性期造成大腦損傷，導致急性期后反復癲癇發作，為非誘發性發作，部分可發展為難治性癲癇，發生率 7%～14.5%[3, 5, 8]。目前關于 PEE 定義尚無統一定義標準，根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）實用臨床定義，PEE 定義為在腦炎急性期后至少出現一次非誘發性發作[10]。Lee 等[3]研究中統計急性腦炎和 PEE 發作之間的時間間隔從 0～95 個月不等，急性期后 6 個月及 3 年 PEE 患者累計發病率分別為 79.6%、94.4%。多數腦炎患者在出現急性癥狀性癲癇后會使用抗癲癇藥物（AEDs）治療 3～6 個月，并在 12 個月后停藥[5]。由于腦炎急性期的時間界限難以確定，且 PEE 多可在數月內緩解，因此目前各研究通常以持續使用 AEDs 的時間作為時間標準。各研究選擇的時間閾值也并不一致，其中 Singh 等[6]以使用>12 個月作為標準，Pillai 等[5]以使用>24 個月作為標準，Chen 等[4]以使用>36 個月作為標準。本文重點介紹出生后由于急性腦炎導致的 PEE。
1 病因及流行病學
PEE 的病因據急性期腦炎病因可分為感染相關性、免疫相關性和原因不明腦炎，所有原因引起的腦炎都可出現急性期及慢性期癲癇發作。中樞神經系統感染引起腦炎后非誘發性癲癇發作是普通人群的 7 倍，20 年風險約為 6.8%[11]。病毒感染是引起 PEE 是最常見的類型，其風險是普通人群的 10 倍，且通常為難治性癲癇[3]。對于自身免疫性腦炎引起的慢性癲癇發作的風險，取決于抗原的位置。抗原位于細胞表面的腦炎出現急性癥狀性癲癇風險較高，但腦炎控制后，并發慢性癲癇的風險較低（<15%），而抗原位于細胞內的自身免疫腦炎發生慢性癲癇的風險較高[12]。表 1 列舉了目前報道的常見 PEE 病因及現有不完全統計的發生率[3, 5, 6, 13-18]。
表1
常見腦炎后癲癇病因及發生率（%）
2 發病機制
目前，關于 PEE 發生的確切機制尚不明確，神經炎癥反應被認為與癲癇的發生相關。急性期炎癥細胞釋放炎癥因子引起炎癥級聯反應，慢性期可能由于腦組織結構損傷、慢性炎癥及癲癇發作本身作為炎癥信號刺激，導致腦組織存在持續病理狀態，如血腦屏障受損、神經元死亡和神經元持續過度興奮，從而引起癲癇發作[19]。表 2 列舉了不同病因腦炎所致的腦組織結構受損機制。炎癥是組織對損傷的復雜生物反應，與先天性和適應性免疫細胞的激活密切相關[19-21]。炎癥及免疫因素參與了癲癇發生[22]。神經炎癥是中樞神經系統對各種損傷的反應，如組織損傷、感染、自身免疫性疾病、應激和癲癇，使活化的小膠質細胞、星形膠質細胞、腦組織細胞和神經元及血管細胞釋放炎癥介質如白細胞介素 1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子（TNF）、高遷移率族蛋白（HMGB1）、轉化生長因子-β（TGF-β）和前列腺素，炎癥介質通過激活腦細胞的轉錄和翻譯后機制，改變神經元、膠質細胞和血腦屏障的功能。神經源性炎癥是在沒有明顯致病因素情況下，由于神經元活動增加介導的神經系統炎癥反應，導致神經元網絡高度興奮[25]。炎癥介質不僅是免疫系統促進局部炎癥的效應分子，而且可以作為神經調節器影響神經元功能和興奮性[20]。癲癇手術及動物模型均證明神經炎癥反應在癲癇的產生和進展的具有重要作用[19, 20]，包括 IL-1R1/Toll 樣受體 4（IL-IR1/TLR4）、環氧合酶 2（COX-2）、TNFα、補體和趨化因子途徑[20]。部分抗炎藥對耐藥性癲癇有治療作用，且神經炎癥介質可作為疾病的生物標志物。如HMGB1、IL-1β、IL-1、IL-1Ra，IL-6、IL-8 可作為預測癲癇發生的生物標志物，可溶性細胞間粘附分子-5、HMGB1可作為預測難治性癲癇生物標志物[23]。
表2
不同病因導致腦組織結構受損機制
3 危險因素分析
3.1 病因
不同病因發生 PEE的 風險不同。對于病因是否為 PEE 發生的危險因素，各研究結論各不相同。Singh 等[6]研究中，自身免疫性腦炎與感染性腦炎患者中 PEE 的發生率分別為 46.5%、34.9%，但差異無統計學意義，無法說明病因與 PEE 高風險相關。Lee 等[3]研究報道，32% 急性腦炎患者可明確病原，其中腸道病毒和肺炎支原體是最常見的病原，分別占 18%、23%，但與 PEE 高風險相關的病原是單純皰疹病毒與乙腦病毒，在其病因中所占比例分別是 11%、5%。繼發于單純皰疹病毒或肺炎支原體感染的腦炎患兒，由于急性期發生癲癇持續狀態的風險較高，因此發生腦炎后難治性癲癇的可能性更高，與其它報道相同[14, 24, 25]。單純皰疹病毒常引起顳葉受損，肺炎支原體通常引起皮質廣泛受累，乙型腦炎病毒通常累及丘腦、額葉皮質、豆狀核受損。Pillai 等[5]研究發現，單純皰疹病毒腦炎和不明原因腦炎認為與 PEE 及腦炎后難治性癲癇高風險相關，而肺炎支原體腦炎、抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、腸道病毒腦炎與 PEE 風險無關。該研究認為肺炎支原體腦炎及抗 NMDAR 腦炎與 PEE 風險無關，這與前面的研究結果不同。病因與 PEE 發生的風險研究結果存在較大差異，可能原因包括：① 各實驗研究方法不同：隨訪時間、人群選擇、診斷標準等不同；② 對于自身免疫性腦炎，同一抗體引起癲癇發作的可能性大小具有年齡差異，患兒中無一些特定類型的自身免疫性腦炎；③ 單純皰疹病毒腦炎患者可能是由于后期繼發抗 NMDAR 腦炎而引起癲癇發作；④ 各組之間急性期免疫治療方案造成結果差異[26-28]。雖然各研究結果存在一定的差異性，但均認為單純皰疹病毒腦炎與 PEE 高風險相關，單純皰疹病毒腦炎急性期多出現癲癇持續狀態，且更容易并發神經功能障礙[4, 29, 30]。急性期予以阿昔洛韋抗病毒治療及合理使用AEDs可降低疾病死亡率及癲癇發生率[25]。
3.2 臨床表現
癲癇發作是腦炎急性期常見表現，發生率約為 24%～63.1%[4, 6, 7, 9, 30]，發作的形式有全面性、局灶性、局灶繼發全面性發作，發作頻率有單次發作、反復發作、癲癇持續狀態[9, 11]。腦炎急性期出現癲癇發作是與 PEE 相關的高危因素[1, 3, 7, 30, 31]。腦炎急性期癲癇發作的患者后期發生癲癇的風險增加 8 倍[2]。腦炎急性期部分性癲癇發作和全面性癲癇發作的患者 PEE 風險分別增加 12 倍和 3 倍[11]。Singh 等[6]研究認為腦炎急性期癲癇發作、局灶性癲癇發作與 PEE 高風險相關，該研究 PEE 患者中，72.1% 早期出現癲癇發作，其中 80.6% 為局灶性發作、19.4% 為全面性發作、16% 為癲癇持續狀態；80.6% 患者出現癲癇反復發作。早期癲癇發作后患者 PEE 的風險是無早期癲癇發作患者的 7 倍，這與 Annegers 等[11]研究結果類似。Lee 等[3]認為腦炎急性期出現癲癇發作與 PEE 相關，尤其是控制不佳導致反復癲癇發作及癲癇持續狀態是 PEE 重要危險因素，且癲癇持續狀態與腦炎后難治性癲癇相關。急性腦炎后出現癲癇患者，94% 早期有癲癇發作，其中 53% 為反復發作，43% 為癲癇持續狀態，后期隨訪發現在急性期住院期間出現癲癇發作的患者 PEE 的累積發生率分別為 28.6%（1 年）、30%（2 年）、33.1%（5 年）；而入院期間無癲癇發作患者的 PEE 的 5 年風險僅為 1.2%。急性期反復癲癇發作及癲癇持續狀態的患者后期出現癲癇的風險分別增加 24.7 倍及 126.9 倍，而只有單次發作的沒有增加風險。在該研究中，PEE 患者中 50% 為難治性癲癇，急性期出現癲癇持續狀態及難以控制的癲癇尤其是需要使用呼吸機輔助呼吸的苯巴比妥昏迷患者被認為與 PEE 高風險有關，這考慮與大腦皮質嚴重而廣泛的受損有關。Chen 等[4]認為急性期出現癲癇持續狀態的 PEE 患者預后不佳，可能與大腦皮質和海馬區損傷，導致難治性顳葉癲癇有關。在后期接受 AEDs 治療后，癲癇發作頻率無改善。Rismanchi 等[31]證實腦炎急性期難以控制的癲癇發作且需要使用藥物誘導昏迷與 PEE 高風險相關。Pillai 等[5]在關于兒童腦炎后難治性癲癇研究中，認為腦炎急性期局灶性癲癇發作、癲癇持續狀態與 PEE 及腦炎后難治性癲癇的高風險相關。54% 患兒急性期出現癲癇發作，17% 出現癲癇持續狀態，中位隨訪時間 7.3 年后，10% 患者診斷為腦炎后難治性癲癇，其中 80% 早期出現癲癇發作，73% 為局灶性癲癇發作，60% 患者出現癲癇持續狀態。Lee 等[3]認為住院期間出現嚴重意識障礙、局灶性神經定位體征（中樞性面癱瘓、外展神經麻痹、錐體束征、輕癱）和住院期間神經功能惡化與 PEE 及腦炎后難治性癲癇高風險相關。Chen 等[4]認為急性期癲癇發作持續的時間與 PEE 的高風險相關。Rismanchi 等[31]認為住院時長、以及使用 AEDs 數量與 PEE 高風險相關，其研究表明急性期每增加使用一種 AEDs，PEE 發生的幾率增加 2.2 倍。Pillai 等[5]認為急性期進入 重癥監護室（ICU）治療、使用三種及以上 AEDs 與腦炎后難治性癲癇相關。
3.3 腦電圖
腦炎急性期腦電圖（EEG）可出現背景活動慢化及不同類型的癲癇波，多數研究認為腦炎急性期 EEG 異常與 PEE 高風險相關[5]。Pedersen 等[7]認為，腦炎急性期 EEG 異常與預后無一定關聯，但在病程中若 EEG 進行性加重，則可能與 PEE 具有相關性。Hosoya 等[30]認為腦炎急性期時 EEG 低電壓與 PEE 相關，無紡錘波則與腦炎后難治性癲癇相關。急性期 EEG 出現低電壓患者均出現癲癇持續狀態和嚴重意識障礙，并在 1 年后進展為難治性癲癇；而 EEG 背景活動慢化，無論是彌漫性或局灶性改變都與 PEE 無關。Lee 等[3]研究發現，在腦炎急性期時 EEG 提示局灶性腦功能不全（特定部位出現局灶慢波）、中重度腦功能不全（連續彌漫慢波）或嚴重腦功能障礙（背景活動平坦）時，發生 PEE 的風險分別是正常兒童的 4.6、9.2 和 28 倍。而 EEG 提示輕度腦功能障礙、局灶性或廣泛性性棘波（無論有無輕度彌漫性慢波），并未增加腦炎后癲癇風險。Chen 等[4]研究報道，急性期 EEG 提示多灶棘波和背景活動慢化通常代表難治性癲癇，故與腦炎后難治性癲癇相關，這與 Ko T 等[32]的研究結果相同。在急性期早期出現一側周期性癲癇樣放電可能與腦白質和灰質受損相關，可能與難治性癲癇相關。Singh 等[6]研究認為腦炎急性期時，發作間期癲癇樣放電與周期樣放電對預測 PEE 風險沒有幫助。
3.4 神經影像學
腦炎急性期可出現頭部斷層掃描（CT）及核磁共振（MRI）的異常，腦組織結構性損傷包括腦膜、腦皮質、腦實質[30]。Lee 等[3]研究發現，神經影像學異常與 PEE 高風險相關，尤其是單純皮質損傷及皮質和皮質下均異常，而單純皮質下受累、軟腦膜成像增強、腦干或脊髓損傷與 PEE 無關。Singh 等[6]研究頭部 MRI FLAIR/T2 信號異常與 PEE 相關，MRI 提示的結構損傷通常累及顳葉和額葉，使癲癇發作閾值降低，PEE 風險增加。Pillai 等[5]報道，MRI T2/T2-FLAIR 海馬/杏仁核區高信號是難治性癲癇危險因素，可能與癲癇持續狀態、邊緣性腦炎有關，提示日后繼發成人期顳葉癲癇、內側顳葉硬化。Chen 等[4]研究表明，神經影像學提示彌漫性或多葉腦皮質受損與腦炎后難治性癲癇相關。
3.5 其他
其他一些臨床參數，如患者的年齡、性別、種族等人口學特征，頭痛、發熱、精神狀態改變等臨床癥狀，腦脊液參數以及腦炎急性期至腦炎后癲癇之間潛伏期的長短等，目前認為與 PEE 無關[4, 8, 31, 32]。
4 治療
Singh 等[6]認為其研究中 PPE 患者預后情況較其他有關 PEE 的研究更好，歸因于急性期的積極治療。急性期患者癲癇反復發作發生率高，且可能出現癲癇持續狀態以及更高的死亡率，故急性期除針對病因及對癥治療外，使用 AEDs 在急性期控制癲癇發作和預防慢性期發作至關重要[33, 34]。目前尚無足夠臨床證據支持急性期使用 AEDs 預防癲癇發作的指針，有研究認為存在 PEE 的高危因素時可預防性使用[35]。
關于腦炎急性期和慢性期癲癇發作藥物治療選擇，目前缺乏足夠的臨床研究。在一項關于兒童腦炎急性期和慢性期 AEDs 選擇的大樣本研究中，在急性期僅發作一次的患兒中，36.1% 使用 AEDs 治療，且對地西泮或勞拉西泮效果良好。反復發作患兒中，11.6% 使用地西泮或勞拉西泮后得到控制，88.4% 患兒接受了二線 AEDs 治療，其中 12.3% 患兒以口服 AEDs 作為癲癇控制的二線藥物（卡馬西平、氯硝西泮、拉莫三嗪），87.6% 患兒接受靜脈 AEDs 作為二線治療（苯妥英鈉、苯巴比妥）。對于出現癲癇持續狀態及反復癲癇持續狀態難以控制的患兒予以丙戊酸鈉、咪達唑侖、丙泊酚、硫噴妥鈉、托吡酯等三線治療。在 PEE 患兒治療中，選擇了 13 種 AEDs，用藥方式包括單藥和聯合用藥。隨訪過程中，18.3% 在一年內成功停藥，78.7% 繼續服用 AEDs，其中 54.9% 使用一種 AEDs，11.9% 需使用兩種 AEDs 治療，14.7% 需使用兩種以上 AEDs 治療。二線藥物—苯巴比妥較苯妥英鈉更能有效地控制反復發作，大劑量托吡酯聯合靜脈注射大劑量苯巴比妥或大劑量利多卡因可作為腦炎所致難治性癲癇持續狀態的三線治療方案。苯巴比妥和氯硝西泮是 PEE 最常用藥物，可單獨或聯合用藥，其次是丙戊酸鈉和卡馬西平[9]。同樣在一項關于苯二氮?類耐藥的癲癇持續狀態的 Meta 分析中，丙戊酸鈉（75.7%）、苯巴比妥（73.6%）、左乙拉西坦（68.5%）相較于苯妥英鈉（50.2%）更適合作為苯二氮?類無效患者的治療[36]。
針對目前炎癥免疫機制與癲癇的研究，使用抗炎類藥物、免疫調節劑可能是新的治療靶點[19, 37-39]。免疫抑制劑雷帕霉素、FK506 等，抗炎類藥物包括非甾體抗炎藥如塞來昔布、帕瑞昔布、SC58236 以及 α4 整合素單克隆抗體等，均已在動物實驗模型中證實可以降低癲癇發作的頻率[39]。van Vliet等[20]針對 IL-1R1/TLR4，COX-2，TNF-α，補體和細胞因子免疫炎癥通路的靶向藥物進行了總結，證明抑制這些免疫炎癥通路，可降低癲癇的發生率。
多數患者在腦炎急性期后數月至數年癲癇發作可完全緩解，無需長期用藥。Leng 等[40]對急性腦炎與 AEDs 使用時間提出了動態評估流程，可判斷決定使用 AEDs 的時間，該研究建議使用入院時癲癇持續狀態嚴重程度評分量表（Statue Epilepticus Severity Score，STESS）評分并將出現癲癇持續狀態后 1 個月、腦炎急性期后 3 個月這兩個時間觀察點有無癲癇發作作為預測指標。該研究中入院時 STESS 評分<3 確定 37.0% 的患者在急性期后無癲癇發作；出現癲癇持續狀態后 1 個月無癲癇發作，可確定 44.4% 的患者后期無反復癲癇發作；腦炎急性期后 3 個月無癲癇發作，可確定 87.1% 患者后期無癲癇發作。
綜上，PEE 是急性腦炎常見的后遺癥。神經炎癥反應可能與 PEE 的發生相關。PEE 相關的高危因素包括病因、臨床表現、急性期EEG異常，急性期神經影像學異常。存在 PEE 的高危因素時可預防性使用 AEDs，療程可根據入院時STESS評分動態評估。
感染是癲癇常見病因，包括先天性胚胎腦病（嬰幼兒在胎兒期感染 TORCH 病毒后，導致中樞神經系統受累而出現的一系列臨床癥狀），后天性各種病原微生物感染（包括細菌性、病毒性、真菌性、寄生蟲性感染等），慢性神經系統病毒感染、感染變態反應性疾病、獲得性免疫缺陷綜合征合并顱內感染。感染可導致結構相關性病變。部分感染性病因也系感染后發展為癲癇，如病毒性腦炎感染急性期之后出現發作，即腦炎后癲癇（Post-encephalitic epilepsy，PEE）。3 歲后中樞系統感染成為兒童癲癇的主要病因，10 歲后逐漸降低。PEE 是指腦炎急性期后出現癲癇發作，是急性腦炎常見的后遺癥，發生率約 5.5%～35%[1-9]。幾乎所有病因引起的腦炎均可出現急性期癲癇發作，為誘發性發作。急性期造成大腦損傷，導致急性期后反復癲癇發作，為非誘發性發作，部分可發展為難治性癲癇，發生率 7%～14.5%[3, 5, 8]。目前關于 PEE 定義尚無統一定義標準，根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）實用臨床定義，PEE 定義為在腦炎急性期后至少出現一次非誘發性發作[10]。Lee 等[3]研究中統計急性腦炎和 PEE 發作之間的時間間隔從 0～95 個月不等，急性期后 6 個月及 3 年 PEE 患者累計發病率分別為 79.6%、94.4%。多數腦炎患者在出現急性癥狀性癲癇后會使用抗癲癇藥物（AEDs）治療 3～6 個月，并在 12 個月后停藥[5]。由于腦炎急性期的時間界限難以確定，且 PEE 多可在數月內緩解，因此目前各研究通常以持續使用 AEDs 的時間作為時間標準。各研究選擇的時間閾值也并不一致，其中 Singh 等[6]以使用>12 個月作為標準，Pillai 等[5]以使用>24 個月作為標準，Chen 等[4]以使用>36 個月作為標準。本文重點介紹出生后由于急性腦炎導致的 PEE。
1 病因及流行病學
PEE 的病因據急性期腦炎病因可分為感染相關性、免疫相關性和原因不明腦炎，所有原因引起的腦炎都可出現急性期及慢性期癲癇發作。中樞神經系統感染引起腦炎后非誘發性癲癇發作是普通人群的 7 倍，20 年風險約為 6.8%[11]。病毒感染是引起 PEE 是最常見的類型，其風險是普通人群的 10 倍，且通常為難治性癲癇[3]。對于自身免疫性腦炎引起的慢性癲癇發作的風險，取決于抗原的位置。抗原位于細胞表面的腦炎出現急性癥狀性癲癇風險較高，但腦炎控制后，并發慢性癲癇的風險較低（<15%），而抗原位于細胞內的自身免疫腦炎發生慢性癲癇的風險較高[12]。表 1 列舉了目前報道的常見 PEE 病因及現有不完全統計的發生率[3, 5, 6, 13-18]。
表1
常見腦炎后癲癇病因及發生率（%）
2 發病機制
目前，關于 PEE 發生的確切機制尚不明確，神經炎癥反應被認為與癲癇的發生相關。急性期炎癥細胞釋放炎癥因子引起炎癥級聯反應，慢性期可能由于腦組織結構損傷、慢性炎癥及癲癇發作本身作為炎癥信號刺激，導致腦組織存在持續病理狀態，如血腦屏障受損、神經元死亡和神經元持續過度興奮，從而引起癲癇發作[19]。表 2 列舉了不同病因腦炎所致的腦組織結構受損機制。炎癥是組織對損傷的復雜生物反應，與先天性和適應性免疫細胞的激活密切相關[19-21]。炎癥及免疫因素參與了癲癇發生[22]。神經炎癥是中樞神經系統對各種損傷的反應，如組織損傷、感染、自身免疫性疾病、應激和癲癇，使活化的小膠質細胞、星形膠質細胞、腦組織細胞和神經元及血管細胞釋放炎癥介質如白細胞介素 1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子（TNF）、高遷移率族蛋白（HMGB1）、轉化生長因子-β（TGF-β）和前列腺素，炎癥介質通過激活腦細胞的轉錄和翻譯后機制，改變神經元、膠質細胞和血腦屏障的功能。神經源性炎癥是在沒有明顯致病因素情況下，由于神經元活動增加介導的神經系統炎癥反應，導致神經元網絡高度興奮[25]。炎癥介質不僅是免疫系統促進局部炎癥的效應分子，而且可以作為神經調節器影響神經元功能和興奮性[20]。癲癇手術及動物模型均證明神經炎癥反應在癲癇的產生和進展的具有重要作用[19, 20]，包括 IL-1R1/Toll 樣受體 4（IL-IR1/TLR4）、環氧合酶 2（COX-2）、TNFα、補體和趨化因子途徑[20]。部分抗炎藥對耐藥性癲癇有治療作用，且神經炎癥介質可作為疾病的生物標志物。如HMGB1、IL-1β、IL-1、IL-1Ra，IL-6、IL-8 可作為預測癲癇發生的生物標志物，可溶性細胞間粘附分子-5、HMGB1可作為預測難治性癲癇生物標志物[23]。
表2
不同病因導致腦組織結構受損機制
3 危險因素分析
3.1 病因
不同病因發生 PEE的 風險不同。對于病因是否為 PEE 發生的危險因素，各研究結論各不相同。Singh 等[6]研究中，自身免疫性腦炎與感染性腦炎患者中 PEE 的發生率分別為 46.5%、34.9%，但差異無統計學意義，無法說明病因與 PEE 高風險相關。Lee 等[3]研究報道，32% 急性腦炎患者可明確病原，其中腸道病毒和肺炎支原體是最常見的病原，分別占 18%、23%，但與 PEE 高風險相關的病原是單純皰疹病毒與乙腦病毒，在其病因中所占比例分別是 11%、5%。繼發于單純皰疹病毒或肺炎支原體感染的腦炎患兒，由于急性期發生癲癇持續狀態的風險較高，因此發生腦炎后難治性癲癇的可能性更高，與其它報道相同[14, 24, 25]。單純皰疹病毒常引起顳葉受損，肺炎支原體通常引起皮質廣泛受累，乙型腦炎病毒通常累及丘腦、額葉皮質、豆狀核受損。Pillai 等[5]研究發現，單純皰疹病毒腦炎和不明原因腦炎認為與 PEE 及腦炎后難治性癲癇高風險相關，而肺炎支原體腦炎、抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、腸道病毒腦炎與 PEE 風險無關。該研究認為肺炎支原體腦炎及抗 NMDAR 腦炎與 PEE 風險無關，這與前面的研究結果不同。病因與 PEE 發生的風險研究結果存在較大差異，可能原因包括：① 各實驗研究方法不同：隨訪時間、人群選擇、診斷標準等不同；② 對于自身免疫性腦炎，同一抗體引起癲癇發作的可能性大小具有年齡差異，患兒中無一些特定類型的自身免疫性腦炎；③ 單純皰疹病毒腦炎患者可能是由于后期繼發抗 NMDAR 腦炎而引起癲癇發作；④ 各組之間急性期免疫治療方案造成結果差異[26-28]。雖然各研究結果存在一定的差異性，但均認為單純皰疹病毒腦炎與 PEE 高風險相關，單純皰疹病毒腦炎急性期多出現癲癇持續狀態，且更容易并發神經功能障礙[4, 29, 30]。急性期予以阿昔洛韋抗病毒治療及合理使用AEDs可降低疾病死亡率及癲癇發生率[25]。
3.2 臨床表現
癲癇發作是腦炎急性期常見表現，發生率約為 24%～63.1%[4, 6, 7, 9, 30]，發作的形式有全面性、局灶性、局灶繼發全面性發作，發作頻率有單次發作、反復發作、癲癇持續狀態[9, 11]。腦炎急性期出現癲癇發作是與 PEE 相關的高危因素[1, 3, 7, 30, 31]。腦炎急性期癲癇發作的患者后期發生癲癇的風險增加 8 倍[2]。腦炎急性期部分性癲癇發作和全面性癲癇發作的患者 PEE 風險分別增加 12 倍和 3 倍[11]。Singh 等[6]研究認為腦炎急性期癲癇發作、局灶性癲癇發作與 PEE 高風險相關，該研究 PEE 患者中，72.1% 早期出現癲癇發作，其中 80.6% 為局灶性發作、19.4% 為全面性發作、16% 為癲癇持續狀態；80.6% 患者出現癲癇反復發作。早期癲癇發作后患者 PEE 的風險是無早期癲癇發作患者的 7 倍，這與 Annegers 等[11]研究結果類似。Lee 等[3]認為腦炎急性期出現癲癇發作與 PEE 相關，尤其是控制不佳導致反復癲癇發作及癲癇持續狀態是 PEE 重要危險因素，且癲癇持續狀態與腦炎后難治性癲癇相關。急性腦炎后出現癲癇患者，94% 早期有癲癇發作，其中 53% 為反復發作，43% 為癲癇持續狀態，后期隨訪發現在急性期住院期間出現癲癇發作的患者 PEE 的累積發生率分別為 28.6%（1 年）、30%（2 年）、33.1%（5 年）；而入院期間無癲癇發作患者的 PEE 的 5 年風險僅為 1.2%。急性期反復癲癇發作及癲癇持續狀態的患者后期出現癲癇的風險分別增加 24.7 倍及 126.9 倍，而只有單次發作的沒有增加風險。在該研究中，PEE 患者中 50% 為難治性癲癇，急性期出現癲癇持續狀態及難以控制的癲癇尤其是需要使用呼吸機輔助呼吸的苯巴比妥昏迷患者被認為與 PEE 高風險有關，這考慮與大腦皮質嚴重而廣泛的受損有關。Chen 等[4]認為急性期出現癲癇持續狀態的 PEE 患者預后不佳，可能與大腦皮質和海馬區損傷，導致難治性顳葉癲癇有關。在后期接受 AEDs 治療后，癲癇發作頻率無改善。Rismanchi 等[31]證實腦炎急性期難以控制的癲癇發作且需要使用藥物誘導昏迷與 PEE 高風險相關。Pillai 等[5]在關于兒童腦炎后難治性癲癇研究中，認為腦炎急性期局灶性癲癇發作、癲癇持續狀態與 PEE 及腦炎后難治性癲癇的高風險相關。54% 患兒急性期出現癲癇發作，17% 出現癲癇持續狀態，中位隨訪時間 7.3 年后，10% 患者診斷為腦炎后難治性癲癇，其中 80% 早期出現癲癇發作，73% 為局灶性癲癇發作，60% 患者出現癲癇持續狀態。Lee 等[3]認為住院期間出現嚴重意識障礙、局灶性神經定位體征（中樞性面癱瘓、外展神經麻痹、錐體束征、輕癱）和住院期間神經功能惡化與 PEE 及腦炎后難治性癲癇高風險相關。Chen 等[4]認為急性期癲癇發作持續的時間與 PEE 的高風險相關。Rismanchi 等[31]認為住院時長、以及使用 AEDs 數量與 PEE 高風險相關，其研究表明急性期每增加使用一種 AEDs，PEE 發生的幾率增加 2.2 倍。Pillai 等[5]認為急性期進入 重癥監護室（ICU）治療、使用三種及以上 AEDs 與腦炎后難治性癲癇相關。
3.3 腦電圖
腦炎急性期腦電圖（EEG）可出現背景活動慢化及不同類型的癲癇波，多數研究認為腦炎急性期 EEG 異常與 PEE 高風險相關[5]。Pedersen 等[7]認為，腦炎急性期 EEG 異常與預后無一定關聯，但在病程中若 EEG 進行性加重，則可能與 PEE 具有相關性。Hosoya 等[30]認為腦炎急性期時 EEG 低電壓與 PEE 相關，無紡錘波則與腦炎后難治性癲癇相關。急性期 EEG 出現低電壓患者均出現癲癇持續狀態和嚴重意識障礙，并在 1 年后進展為難治性癲癇；而 EEG 背景活動慢化，無論是彌漫性或局灶性改變都與 PEE 無關。Lee 等[3]研究發現，在腦炎急性期時 EEG 提示局灶性腦功能不全（特定部位出現局灶慢波）、中重度腦功能不全（連續彌漫慢波）或嚴重腦功能障礙（背景活動平坦）時，發生 PEE 的風險分別是正常兒童的 4.6、9.2 和 28 倍。而 EEG 提示輕度腦功能障礙、局灶性或廣泛性性棘波（無論有無輕度彌漫性慢波），并未增加腦炎后癲癇風險。Chen 等[4]研究報道，急性期 EEG 提示多灶棘波和背景活動慢化通常代表難治性癲癇，故與腦炎后難治性癲癇相關，這與 Ko T 等[32]的研究結果相同。在急性期早期出現一側周期性癲癇樣放電可能與腦白質和灰質受損相關，可能與難治性癲癇相關。Singh 等[6]研究認為腦炎急性期時，發作間期癲癇樣放電與周期樣放電對預測 PEE 風險沒有幫助。
3.4 神經影像學
腦炎急性期可出現頭部斷層掃描（CT）及核磁共振（MRI）的異常，腦組織結構性損傷包括腦膜、腦皮質、腦實質[30]。Lee 等[3]研究發現，神經影像學異常與 PEE 高風險相關，尤其是單純皮質損傷及皮質和皮質下均異常，而單純皮質下受累、軟腦膜成像增強、腦干或脊髓損傷與 PEE 無關。Singh 等[6]研究頭部 MRI FLAIR/T2 信號異常與 PEE 相關，MRI 提示的結構損傷通常累及顳葉和額葉，使癲癇發作閾值降低，PEE 風險增加。Pillai 等[5]報道，MRI T2/T2-FLAIR 海馬/杏仁核區高信號是難治性癲癇危險因素，可能與癲癇持續狀態、邊緣性腦炎有關，提示日后繼發成人期顳葉癲癇、內側顳葉硬化。Chen 等[4]研究表明，神經影像學提示彌漫性或多葉腦皮質受損與腦炎后難治性癲癇相關。
3.5 其他
其他一些臨床參數，如患者的年齡、性別、種族等人口學特征，頭痛、發熱、精神狀態改變等臨床癥狀，腦脊液參數以及腦炎急性期至腦炎后癲癇之間潛伏期的長短等，目前認為與 PEE 無關[4, 8, 31, 32]。
4 治療
Singh 等[6]認為其研究中 PPE 患者預后情況較其他有關 PEE 的研究更好，歸因于急性期的積極治療。急性期患者癲癇反復發作發生率高，且可能出現癲癇持續狀態以及更高的死亡率，故急性期除針對病因及對癥治療外，使用 AEDs 在急性期控制癲癇發作和預防慢性期發作至關重要[33, 34]。目前尚無足夠臨床證據支持急性期使用 AEDs 預防癲癇發作的指針，有研究認為存在 PEE 的高危因素時可預防性使用[35]。
關于腦炎急性期和慢性期癲癇發作藥物治療選擇，目前缺乏足夠的臨床研究。在一項關于兒童腦炎急性期和慢性期 AEDs 選擇的大樣本研究中，在急性期僅發作一次的患兒中，36.1% 使用 AEDs 治療，且對地西泮或勞拉西泮效果良好。反復發作患兒中，11.6% 使用地西泮或勞拉西泮后得到控制，88.4% 患兒接受了二線 AEDs 治療，其中 12.3% 患兒以口服 AEDs 作為癲癇控制的二線藥物（卡馬西平、氯硝西泮、拉莫三嗪），87.6% 患兒接受靜脈 AEDs 作為二線治療（苯妥英鈉、苯巴比妥）。對于出現癲癇持續狀態及反復癲癇持續狀態難以控制的患兒予以丙戊酸鈉、咪達唑侖、丙泊酚、硫噴妥鈉、托吡酯等三線治療。在 PEE 患兒治療中，選擇了 13 種 AEDs，用藥方式包括單藥和聯合用藥。隨訪過程中，18.3% 在一年內成功停藥，78.7% 繼續服用 AEDs，其中 54.9% 使用一種 AEDs，11.9% 需使用兩種 AEDs 治療，14.7% 需使用兩種以上 AEDs 治療。二線藥物—苯巴比妥較苯妥英鈉更能有效地控制反復發作，大劑量托吡酯聯合靜脈注射大劑量苯巴比妥或大劑量利多卡因可作為腦炎所致難治性癲癇持續狀態的三線治療方案。苯巴比妥和氯硝西泮是 PEE 最常用藥物，可單獨或聯合用藥，其次是丙戊酸鈉和卡馬西平[9]。同樣在一項關于苯二氮?類耐藥的癲癇持續狀態的 Meta 分析中，丙戊酸鈉（75.7%）、苯巴比妥（73.6%）、左乙拉西坦（68.5%）相較于苯妥英鈉（50.2%）更適合作為苯二氮?類無效患者的治療[36]。
針對目前炎癥免疫機制與癲癇的研究，使用抗炎類藥物、免疫調節劑可能是新的治療靶點[19, 37-39]。免疫抑制劑雷帕霉素、FK506 等，抗炎類藥物包括非甾體抗炎藥如塞來昔布、帕瑞昔布、SC58236 以及 α4 整合素單克隆抗體等，均已在動物實驗模型中證實可以降低癲癇發作的頻率[39]。van Vliet等[20]針對 IL-1R1/TLR4，COX-2，TNF-α，補體和細胞因子免疫炎癥通路的靶向藥物進行了總結，證明抑制這些免疫炎癥通路，可降低癲癇的發生率。
多數患者在腦炎急性期后數月至數年癲癇發作可完全緩解，無需長期用藥。Leng 等[40]對急性腦炎與 AEDs 使用時間提出了動態評估流程，可判斷決定使用 AEDs 的時間，該研究建議使用入院時癲癇持續狀態嚴重程度評分量表（Statue Epilepticus Severity Score，STESS）評分并將出現癲癇持續狀態后 1 個月、腦炎急性期后 3 個月這兩個時間觀察點有無癲癇發作作為預測指標。該研究中入院時 STESS 評分<3 確定 37.0% 的患者在急性期后無癲癇發作；出現癲癇持續狀態后 1 個月無癲癇發作，可確定 44.4% 的患者后期無反復癲癇發作；腦炎急性期后 3 個月無癲癇發作，可確定 87.1% 患者后期無癲癇發作。
綜上，PEE 是急性腦炎常見的后遺癥。神經炎癥反應可能與 PEE 的發生相關。PEE 相關的高危因素包括病因、臨床表現、急性期EEG異常，急性期神經影像學異常。存在 PEE 的高危因素時可預防性使用 AEDs，療程可根據入院時STESS評分動態評估。
