常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病（Genetic cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是一種中青年期發病的常染色體顯性遺傳的小動脈病，主要病變基因是位于 19 號染色體上的 NOTCH3 基因，主要臨床表現有先兆偏頭痛、反復發作的腦缺血事件、血管性癡呆、精神癥狀以及癲癇，具有較高的致殘率、致死率。約 10% 的患者在疾病過程可能會發生癲癇，大部分與腦缺血性事件有關。然而，少部分患者在病程早期即出現癲癇，甚至以癲癇為首發癥狀，提示其可能與 CADASIL 的發病機制有關。關于 CADASIL 患者的癲癇發作在國內外均有報道，但目前臨床醫師對其認識不足以及癲癇復雜的病理生理學機制，極大影響了對此病與癲癇發作關系的認識。文章就 CADACIL 患者癲癇發作的研究，包括臨床表現、病理學、發病機制、診斷、治療等作一綜述，以期提高臨床認識 CADASIL 患者癲癇發作提供參考。
引用本文： 保建見, 楊興隆, 吳崇民, 王芳, 朱永云, 任惠. 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病癲癇發作的研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(4): 350-353. doi: 10.7507/2096-0247.20200057 復制
常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病（Genetic cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是一種中青年期發病的合并有皮質下梗死和腦白質變性的常染色體顯性遺傳性腦動脈病[1]。1955 年法國的 Van Bogaert 將其命名為 Binswanger 樣腦病。1993 年 Tournier-Lasserve 等應用遺傳連鎖分析方法對患有本病的兩個法國家系進行詳細檢查和分析才降此病的基因定位在第 19 號染色體短臂，并命名為 CADASIL[2, 3]；其發生基因與 Notch3 基因突變有關，這一基因編碼多個器官中的跨膜受體蛋白，該蛋白主要在成年人中由血管平滑肌細胞和周皮細胞中表達，至此 CADASIL 成為第一個確認的血管性癡呆遺傳性類型[4, 5]。癲癇通常是由各種病理因素造成的大腦相關區域產生突發性異常同步放電，導致大腦功能短暫障礙的一種慢性神經疾病。大量研究表明，CADASIL 和癲癇之間存在一定的聯系，本文通過臨床表現、病理學、發病機制、診斷、治療等方面總結探討了 CADASIL 患者癲癇發作的研究進展。
1 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病合并癲癇的臨床特點
CADACIL 主要表現為反復的短暫性腦缺血發作、卒中，有先兆的偏頭痛、精神障礙，以及癡呆、癲癇等癥狀[6]。Di Donato 等[7]通過對 1994 年—2016 年 PubMed 數據庫中 163 篇“CADASIL”文章進行回顧總結發現全世界 CADASIL 患病率至少為 2～5/10 萬人。但因這種疾病常被忽視和誤診，實際患病率可能更高，該疾病患病率沒有明顯男女、地區及種族差異，但通常男性癥狀較女性重[8]。其中約 5%～10% 的 CADASIL 患者可發生癲癇，以急性腦病為主要表現的 CADASIL 患者癲癇發作可能性明顯上升，且大多數都在疾病晚期出現，結合多項病例分析研究發現，發作類型多為全面性發作，部分患者可出現癲癇持續狀態，部分性發作較少；對于早期即出現癲癇或以癲癇為首發癥狀的患者，部分性發作較多，可繼發或合并全面性發作[9-16]。
2 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病合并癲癇的病理學、影像學基礎
通過總結 CADASIL 患者癲癇發作的病例分析及研究發現，其病理學與癲癇可能密切相關。CADASIL 主要表現為腦室旁及半卵圓中心脫髓鞘，基底核區、皮質下多發性腔隙性梗死及腦小動脈特異性改變，組織病理學上主要是腦及軟腦膜小動脈管壁增厚、Notch3 蛋白染色陽性、血管平滑肌細胞密切相關的顆粒狀嗜鋨物質沉積（Granular osmiophilic material，GOM），其中以 GOM 沉積為最典型的病理特征[2]。GOM 除出現在大腦組織的活檢外，還可以在腦外組織血管（包括皮膚、肌肉、周圍神經、毛細血管基底層的血管平滑肌細胞）中檢測到 GOM[7]。
CADASIL 患者頭部核磁共振（MRI）主要表現為隨年齡增長、疾病階段進展而逐漸增加的廣泛的白質異常，T2 加權像和 FLAIR 像出現對稱分布的高信號區，開始 T2 通常為側腦室、半卵圓中心的點狀、結節狀的高信號，后逐漸累及額、頂、顳葉白質、外囊甚至腦干，其中顳葉前部、外囊病灶是 CADASIL 的重要頭顱 MRI 特征，敏感性接近 90%，而顳葉前部特異性接近 90%[17]。但亞洲人顳葉前部受累相對少見 [18]。從同濟醫院篩選了 144 例疑似 CADASIL 病例，約 58.33% 患者有顳極受累。該病也可表現為皮質下和灰質的多發性腔隙性梗死，彌散加權像還可能顯示急性、亞急性腦梗死；30% 以上的患者可出現大腦微出血；極少數患者可出現胼胝體異常，這容易導致 CADASIL 被誤診為多發性硬化[7]。
3 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病合并癲癇的機制
目前 CADASIL 患者癲癇發作確切發病機制尚不清楚，通過總結探討國內外病例分析及研究，接下來對可能的發病機制進行一個系統性的闡述。因大多數 CADASIL 患者均在晚期出現癲癇，高度提示為繼發性癲癇的可能[11]；仍有少部分患者在病程早期即出現癲癇甚至以癲癇為首發癥狀[19]。在一項調查性研究中發現， 105 例 CADASIL 患者中有 3 例以癲癇發作作為初始癥狀，提示癲癇的發作與該疾病的發病機制有關[14]。
3.1 缺血性卒中
缺血性卒中的發生增加了繼發性癲癇發生的可能。CADASIL 患者由于反復發作的缺血性腦卒中，導致動脈阻塞造成局部腦組織缺氧，繼而出現病灶軟化、壞死、代謝紊亂等而誘發癲癇，同時癲癇發作使本來已缺血缺氧的腦組織缺血缺氧更加嚴重，反復腦梗死后遺留的病灶軟化可形成癲癇灶引起異常放電[20]。研究表明，炎癥因子［如白細胞介素 1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、IL-Toll 樣受體（TLR）、EP2-COX2 等］也參與了癲癇的發作，腦缺血后產生的一系列炎癥因子可引起局部炎癥反應，能夠直接影響神經元以及膠質細胞的電活動，調節中樞神經興奮性；還會破壞血腦屏障使細胞外蛋白聚集、白細胞浸潤，導致神經元過度興奮并進一步上調炎癥介質[21-24]。病程后期腦損害程度越重，發生癲癇的機會更大。因此，癲癇多發生在后晚期患者。
3.2 腦小血管病
神經血管單位，主要包括內皮細胞、血腦屏障的連接結構、基底細胞、周細胞和實質細胞（星形膠質細胞、神經元細胞），與正常神經血管的耦合、神經傳導的釋放-再攝取有關，調節著細胞間的信號傳遞及血腦屏障的功能；腦小血管病損傷了神經血管單位的功能，影響了神經傳導與腦血流量的耦合、血腦屏障的跨膜運輸功能，繼而影響了腦血流動力學及腦代謝改變，導致了癲癇的發作[25]。腦小血管病出現血腦屏障破壞和通透性增加，可導致或加重腦微出血，損傷大腦皮質-皮質下區域，皮層受累越多越容易出現癲癇發作[26, 27]。Malandrini 等[28]報道了 1 例無 CADASIL 典型表現而以癲癇為主要表現的意大利家系，其頭部 MRI 均表現為雙側腦白質小的缺血病灶，提示癲癇發作與皮層的微梗死有關，因此腦小血管病可能導致了癲癇的發作。
3.3 腦白質脫髓鞘
大量研究表明，癲癇患者的腦白質結構網絡節點發生了改變，提示癲癇的發病機制與腦白質結構改變有關，但具體病理生理機制尚不完全清楚[29]。Velizarova 等[12]和 Chan 等[10]各報道 1 例首發癥狀為癲癇的 CADASIL，影像學均為腦室旁及半卵圓中心白質病變及可疑靠近皮質的白質病變，提示腦白質脫髓鞘與癲癇發作有關。近年來，對以癲癇為首發癥狀的多發性硬化研究表明，白質的水腫可導致大腦皮層的興奮，從而增加大腦皮層神經元異常放電的風險[30, 31]。Mayer 等[32]報道了 1 例表現為癲癇、偏側忽視的 Binswanger 患者，其研究提示癲癇的發生與皮質附近白質病變有關，因灰白質交界處血管病變的皮質下腔隙性梗死使得腦神經元的缺血、缺氧，繼而部分患者出現繼發性癲癇。
3.4 基因突變
CADSIL 的致病基因主要是 NOTCH3 基因。2019 年 Chen 報道了 1 例合并早期癲癇發作的 CADASIL 家系，發現家系患病成員均為攜帶 NOTCH3：c1337G>A 突變。CADAS IL 的致癇性變化可能主要與 Notch3 信號系統的性質改變有關[13, 16]。國內使用大鼠模型研究發現，亞低溫對腦卒中后癲癇發作的保護作用可能與 Notch3 的抑制有關[33]。在顳葉癲癇中，激活 Notch 信號對 CA1 錐體神經元興奮性突觸活動的調節作用，許多 Notch 的靶基因與癲癇發作的發病機制也有關[34, 35]。Notch 可能通過調節信號分子 NF-κB、CylinD1、PPARγ 和 Pax6 來促進癲癇，激活的 NF-κB 可激活促炎因子（IL-1β、IL-6 和 TNF-α），CyclinD1 可使海馬回路更容易受到特定致癇藥物的影響以及促進興奮性毒性神經元死亡，PPARα 和 PPARγ 通過神經保護、抗氧化和抗炎作用發揮抗癲癇作用，轉錄因子 PAX6 在丙戊酸鈉誘導的抗癲癇過程中起著至關重要的作用，并增加了出生后大腦中谷氨酸能蛋白的表達[33, 36]。
3.5 其他
CADASIL 患者后期可發展為血管性癡呆（Vascular dementia，VD），而癲癇、血管性癡呆之間具有雙向關系。VD 患者癲癇的發病率明顯上升，關于 CADASIL 合并 VD 患者癲癇發病率是否較無 VD 者更高有待進一步研究[37]。CADASIL 患者大腦皮質下缺血可引起大腦皮質有廣泛的神經細胞凋亡（Viswanathan）繼而導致大腦皮質萎縮，研究發現腦萎縮的患者癲癇發病率較正常人明顯升高，其原因可能與腦細胞活性低、細胞膜穩定性差，興奮性增高有關[38]。
4 腦電圖
為診斷癲癇的最重要輔助檢查，對于 CADASIL 患者出現疑似癲癇發作的確診具有重要意義，結合患者臨床表現、頭部影像學有助于判斷癲癇發作的類型、發作機制以及預后，大部分相關病例報告提示腦電圖異常是非特異性的。
5 診斷
目前該疾病臨床診斷具有一定困難。在沒有任何已知腦血管疾病危險因素的情況下，在年輕或成年受試者中有明顯的腦白質異常或小的局灶性缺血灶，特別是有典型癥狀、家族史的，酌情排外其它疾病，應該高度重視 CADASIL[19]。若癲癇患者的頭部 MRI 有其它病因無法解釋的腦白質病變時，尤其伴有卒中、偏頭痛、短暫性腦缺血發作（Transient ischemic attack，TIA）家族史時也應高度懷疑 CADASIL。當家族性癲癇與頭部 MRI 異常相關時也應提示 CADASIL[28]。腦白質活檢是診斷該疾病的金標準，由于對深部腦白質活檢的困難，因此，在沒有發現基因突變的情況下，皮膚活檢對診斷 CADASIL 具有重要價值，其特異性接近 100%，不同的報道其敏感性從 45%~ 100%不等，這種差異的原因可能與疾病的階段、標本的大小以及標本中小動脈、毛細血管的數量，或病灶的大小有關。對于臨床上懷疑患有 CADASIL 的患者，為確認臨床診斷可首選 NOTCH3EGFr 編碼外顯子的 Sanger 測序[7]。
6 治療與預后
針對 CADASIL 患者目前尚無特異性的治療方法，一般以對癥治療為主，偏頭痛可使用乙酰唑胺、丙戊酸鈉，認知障礙使用乙酰膽堿酶（AchE）抑制劑，卒中酌情使用抗血小板藥物[2]。但歐洲神經病學會 2020 新共識[39]認為乙酰唑胺改善偏頭痛、抗血小板使卒中受益證據尚不足。CADASIL 患者發生癲癇時，通過標準的抗癲癇治療后大部分患者癥狀控制均良好，但部分患者可遺留神經功能缺失或認知障礙[9-16, 19]。丙戊酸鈉作為一種廣譜抗癲癇藥物，可用于全面性發作、部分性發作，廣泛用于 CADASIL 常見的偏頭痛治療也已經獲得明確的療效，同時作為一種經典的穩定情緒藥物用于 CADASIL 中的雙相情感障礙Ⅱ（患病率約 26%）治療有著積極的前景[40, 41]。動物實驗研究發現，丙戊酸鈉通過激活 NOTCH3/c-FLIP 信號級聯反應并促進血管平滑肌細胞存活，從而減弱白質高信號的發展[42]。因此，丙戊酸鈉有望成為 CADASIL 的新型藥物療法。
7 結語
綜上，由于 CADASIL 的發病率不高及存在一定的誤診率，目前國內外報道仍不多，人們對該疾病的病因、診斷、治療的研究尚不足，今后尚有大量工作要做，隨著對該疾病受到越來越多的關注，有關分子生物學的研究、動物模型的研究將增進我們對確切致病機制的理解，有助于治療策略的制定，對提高患者的生活質量具有重要意義。
常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病（Genetic cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是一種中青年期發病的合并有皮質下梗死和腦白質變性的常染色體顯性遺傳性腦動脈病[1]。1955 年法國的 Van Bogaert 將其命名為 Binswanger 樣腦病。1993 年 Tournier-Lasserve 等應用遺傳連鎖分析方法對患有本病的兩個法國家系進行詳細檢查和分析才降此病的基因定位在第 19 號染色體短臂，并命名為 CADASIL[2, 3]；其發生基因與 Notch3 基因突變有關，這一基因編碼多個器官中的跨膜受體蛋白，該蛋白主要在成年人中由血管平滑肌細胞和周皮細胞中表達，至此 CADASIL 成為第一個確認的血管性癡呆遺傳性類型[4, 5]。癲癇通常是由各種病理因素造成的大腦相關區域產生突發性異常同步放電，導致大腦功能短暫障礙的一種慢性神經疾病。大量研究表明，CADASIL 和癲癇之間存在一定的聯系，本文通過臨床表現、病理學、發病機制、診斷、治療等方面總結探討了 CADASIL 患者癲癇發作的研究進展。
1 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病合并癲癇的臨床特點
CADACIL 主要表現為反復的短暫性腦缺血發作、卒中，有先兆的偏頭痛、精神障礙，以及癡呆、癲癇等癥狀[6]。Di Donato 等[7]通過對 1994 年—2016 年 PubMed 數據庫中 163 篇“CADASIL”文章進行回顧總結發現全世界 CADASIL 患病率至少為 2～5/10 萬人。但因這種疾病常被忽視和誤診，實際患病率可能更高，該疾病患病率沒有明顯男女、地區及種族差異，但通常男性癥狀較女性重[8]。其中約 5%～10% 的 CADASIL 患者可發生癲癇，以急性腦病為主要表現的 CADASIL 患者癲癇發作可能性明顯上升，且大多數都在疾病晚期出現，結合多項病例分析研究發現，發作類型多為全面性發作，部分患者可出現癲癇持續狀態，部分性發作較少；對于早期即出現癲癇或以癲癇為首發癥狀的患者，部分性發作較多，可繼發或合并全面性發作[9-16]。
2 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病合并癲癇的病理學、影像學基礎
通過總結 CADASIL 患者癲癇發作的病例分析及研究發現，其病理學與癲癇可能密切相關。CADASIL 主要表現為腦室旁及半卵圓中心脫髓鞘，基底核區、皮質下多發性腔隙性梗死及腦小動脈特異性改變，組織病理學上主要是腦及軟腦膜小動脈管壁增厚、Notch3 蛋白染色陽性、血管平滑肌細胞密切相關的顆粒狀嗜鋨物質沉積（Granular osmiophilic material，GOM），其中以 GOM 沉積為最典型的病理特征[2]。GOM 除出現在大腦組織的活檢外，還可以在腦外組織血管（包括皮膚、肌肉、周圍神經、毛細血管基底層的血管平滑肌細胞）中檢測到 GOM[7]。
CADASIL 患者頭部核磁共振（MRI）主要表現為隨年齡增長、疾病階段進展而逐漸增加的廣泛的白質異常，T2 加權像和 FLAIR 像出現對稱分布的高信號區，開始 T2 通常為側腦室、半卵圓中心的點狀、結節狀的高信號，后逐漸累及額、頂、顳葉白質、外囊甚至腦干，其中顳葉前部、外囊病灶是 CADASIL 的重要頭顱 MRI 特征，敏感性接近 90%，而顳葉前部特異性接近 90%[17]。但亞洲人顳葉前部受累相對少見 [18]。從同濟醫院篩選了 144 例疑似 CADASIL 病例，約 58.33% 患者有顳極受累。該病也可表現為皮質下和灰質的多發性腔隙性梗死，彌散加權像還可能顯示急性、亞急性腦梗死；30% 以上的患者可出現大腦微出血；極少數患者可出現胼胝體異常，這容易導致 CADASIL 被誤診為多發性硬化[7]。
3 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病合并癲癇的機制
目前 CADASIL 患者癲癇發作確切發病機制尚不清楚，通過總結探討國內外病例分析及研究，接下來對可能的發病機制進行一個系統性的闡述。因大多數 CADASIL 患者均在晚期出現癲癇，高度提示為繼發性癲癇的可能[11]；仍有少部分患者在病程早期即出現癲癇甚至以癲癇為首發癥狀[19]。在一項調查性研究中發現， 105 例 CADASIL 患者中有 3 例以癲癇發作作為初始癥狀，提示癲癇的發作與該疾病的發病機制有關[14]。
3.1 缺血性卒中
缺血性卒中的發生增加了繼發性癲癇發生的可能。CADASIL 患者由于反復發作的缺血性腦卒中，導致動脈阻塞造成局部腦組織缺氧，繼而出現病灶軟化、壞死、代謝紊亂等而誘發癲癇，同時癲癇發作使本來已缺血缺氧的腦組織缺血缺氧更加嚴重，反復腦梗死后遺留的病灶軟化可形成癲癇灶引起異常放電[20]。研究表明，炎癥因子［如白細胞介素 1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、IL-Toll 樣受體（TLR）、EP2-COX2 等］也參與了癲癇的發作，腦缺血后產生的一系列炎癥因子可引起局部炎癥反應，能夠直接影響神經元以及膠質細胞的電活動，調節中樞神經興奮性；還會破壞血腦屏障使細胞外蛋白聚集、白細胞浸潤，導致神經元過度興奮并進一步上調炎癥介質[21-24]。病程后期腦損害程度越重，發生癲癇的機會更大。因此，癲癇多發生在后晚期患者。
3.2 腦小血管病
神經血管單位，主要包括內皮細胞、血腦屏障的連接結構、基底細胞、周細胞和實質細胞（星形膠質細胞、神經元細胞），與正常神經血管的耦合、神經傳導的釋放-再攝取有關，調節著細胞間的信號傳遞及血腦屏障的功能；腦小血管病損傷了神經血管單位的功能，影響了神經傳導與腦血流量的耦合、血腦屏障的跨膜運輸功能，繼而影響了腦血流動力學及腦代謝改變，導致了癲癇的發作[25]。腦小血管病出現血腦屏障破壞和通透性增加，可導致或加重腦微出血，損傷大腦皮質-皮質下區域，皮層受累越多越容易出現癲癇發作[26, 27]。Malandrini 等[28]報道了 1 例無 CADASIL 典型表現而以癲癇為主要表現的意大利家系，其頭部 MRI 均表現為雙側腦白質小的缺血病灶，提示癲癇發作與皮層的微梗死有關，因此腦小血管病可能導致了癲癇的發作。
3.3 腦白質脫髓鞘
大量研究表明，癲癇患者的腦白質結構網絡節點發生了改變，提示癲癇的發病機制與腦白質結構改變有關，但具體病理生理機制尚不完全清楚[29]。Velizarova 等[12]和 Chan 等[10]各報道 1 例首發癥狀為癲癇的 CADASIL，影像學均為腦室旁及半卵圓中心白質病變及可疑靠近皮質的白質病變，提示腦白質脫髓鞘與癲癇發作有關。近年來，對以癲癇為首發癥狀的多發性硬化研究表明，白質的水腫可導致大腦皮層的興奮，從而增加大腦皮層神經元異常放電的風險[30, 31]。Mayer 等[32]報道了 1 例表現為癲癇、偏側忽視的 Binswanger 患者，其研究提示癲癇的發生與皮質附近白質病變有關，因灰白質交界處血管病變的皮質下腔隙性梗死使得腦神經元的缺血、缺氧，繼而部分患者出現繼發性癲癇。
3.4 基因突變
CADSIL 的致病基因主要是 NOTCH3 基因。2019 年 Chen 報道了 1 例合并早期癲癇發作的 CADASIL 家系，發現家系患病成員均為攜帶 NOTCH3：c1337G>A 突變。CADAS IL 的致癇性變化可能主要與 Notch3 信號系統的性質改變有關[13, 16]。國內使用大鼠模型研究發現，亞低溫對腦卒中后癲癇發作的保護作用可能與 Notch3 的抑制有關[33]。在顳葉癲癇中，激活 Notch 信號對 CA1 錐體神經元興奮性突觸活動的調節作用，許多 Notch 的靶基因與癲癇發作的發病機制也有關[34, 35]。Notch 可能通過調節信號分子 NF-κB、CylinD1、PPARγ 和 Pax6 來促進癲癇，激活的 NF-κB 可激活促炎因子（IL-1β、IL-6 和 TNF-α），CyclinD1 可使海馬回路更容易受到特定致癇藥物的影響以及促進興奮性毒性神經元死亡，PPARα 和 PPARγ 通過神經保護、抗氧化和抗炎作用發揮抗癲癇作用，轉錄因子 PAX6 在丙戊酸鈉誘導的抗癲癇過程中起著至關重要的作用，并增加了出生后大腦中谷氨酸能蛋白的表達[33, 36]。
3.5 其他
CADASIL 患者后期可發展為血管性癡呆（Vascular dementia，VD），而癲癇、血管性癡呆之間具有雙向關系。VD 患者癲癇的發病率明顯上升，關于 CADASIL 合并 VD 患者癲癇發病率是否較無 VD 者更高有待進一步研究[37]。CADASIL 患者大腦皮質下缺血可引起大腦皮質有廣泛的神經細胞凋亡（Viswanathan）繼而導致大腦皮質萎縮，研究發現腦萎縮的患者癲癇發病率較正常人明顯升高，其原因可能與腦細胞活性低、細胞膜穩定性差，興奮性增高有關[38]。
4 腦電圖
為診斷癲癇的最重要輔助檢查，對于 CADASIL 患者出現疑似癲癇發作的確診具有重要意義，結合患者臨床表現、頭部影像學有助于判斷癲癇發作的類型、發作機制以及預后，大部分相關病例報告提示腦電圖異常是非特異性的。
5 診斷
目前該疾病臨床診斷具有一定困難。在沒有任何已知腦血管疾病危險因素的情況下，在年輕或成年受試者中有明顯的腦白質異常或小的局灶性缺血灶，特別是有典型癥狀、家族史的，酌情排外其它疾病，應該高度重視 CADASIL[19]。若癲癇患者的頭部 MRI 有其它病因無法解釋的腦白質病變時，尤其伴有卒中、偏頭痛、短暫性腦缺血發作（Transient ischemic attack，TIA）家族史時也應高度懷疑 CADASIL。當家族性癲癇與頭部 MRI 異常相關時也應提示 CADASIL[28]。腦白質活檢是診斷該疾病的金標準，由于對深部腦白質活檢的困難，因此，在沒有發現基因突變的情況下，皮膚活檢對診斷 CADASIL 具有重要價值，其特異性接近 100%，不同的報道其敏感性從 45%~ 100%不等，這種差異的原因可能與疾病的階段、標本的大小以及標本中小動脈、毛細血管的數量，或病灶的大小有關。對于臨床上懷疑患有 CADASIL 的患者，為確認臨床診斷可首選 NOTCH3EGFr 編碼外顯子的 Sanger 測序[7]。
6 治療與預后
針對 CADASIL 患者目前尚無特異性的治療方法，一般以對癥治療為主，偏頭痛可使用乙酰唑胺、丙戊酸鈉，認知障礙使用乙酰膽堿酶（AchE）抑制劑，卒中酌情使用抗血小板藥物[2]。但歐洲神經病學會 2020 新共識[39]認為乙酰唑胺改善偏頭痛、抗血小板使卒中受益證據尚不足。CADASIL 患者發生癲癇時，通過標準的抗癲癇治療后大部分患者癥狀控制均良好，但部分患者可遺留神經功能缺失或認知障礙[9-16, 19]。丙戊酸鈉作為一種廣譜抗癲癇藥物，可用于全面性發作、部分性發作，廣泛用于 CADASIL 常見的偏頭痛治療也已經獲得明確的療效，同時作為一種經典的穩定情緒藥物用于 CADASIL 中的雙相情感障礙Ⅱ（患病率約 26%）治療有著積極的前景[40, 41]。動物實驗研究發現，丙戊酸鈉通過激活 NOTCH3/c-FLIP 信號級聯反應并促進血管平滑肌細胞存活，從而減弱白質高信號的發展[42]。因此，丙戊酸鈉有望成為 CADASIL 的新型藥物療法。
7 結語
綜上，由于 CADASIL 的發病率不高及存在一定的誤診率，目前國內外報道仍不多，人們對該疾病的病因、診斷、治療的研究尚不足，今后尚有大量工作要做，隨著對該疾病受到越來越多的關注，有關分子生物學的研究、動物模型的研究將增進我們對確切致病機制的理解，有助于治療策略的制定，對提高患者的生活質量具有重要意義。