大量高質量臨床研究顯示，雖然癲癇和注意缺陷多動障礙（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）為獨立疾病，但二者可能存在共同的發病機制，影像學的不斷發展及大腦網絡功能測定技術的興起進一步支持了該假設，快點燃及匹魯卡品誘導的癲癇動物模型為研究二者共病機制提供了基礎，去甲腎上腺素能通路的分子機制研究為探索治療新靶點提供了方向。文章對近年來關于癲癇共患 ADHD 發病機制的研究作一綜述，以期為相關疾病的臨床診治提供一定參考。
引用本文： 奚曉雋, 湯繼宏. 癲癇共患注意缺陷多動障礙發病機制的研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(4): 341-344. doi: 10.7507/2096-0247.20200055 復制
注意缺陷多動障礙（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）是癲癇患者最常見的精神行為共患病[1]。不同文獻報道的癲癇患兒共患 ADHD 的患病率差異很大，4.5%～64.7% 不等[2]，這取決于研究的人群和 ADHD 的診斷標準。這些研究大多集中于西方兒童，其中 2013 年 Chou 等[3]在臺灣地區和 2018 年 Zhao 等[2]在我國中部地區癲癇患兒中進行了流行病學調查，兩者分別發現癲癇共患 ADHD 的年發病率為 7.76 /1 000、患病率為 24.76%，與國外研究結論相仿，均遠高于非癲癇兒童。
近期部分研究表明，癲癇共患 ADHD 患兒的臨床表現，特別是多動障礙方面的 ADHD 癥狀，可以隨著年齡的增長及癲癇病情的控制逐漸減輕，預后相對較好，對患者成年后的生活影響較小[4-6]。但也有針對成人患者的研究發現，成人癲癇共患 ADHD 的發生率同樣明顯高于正常人群，且共患 ADHD 可降低患者的生存質量及受教育程度，同時帶來焦慮、抑郁等其他精神疾病，有增加意外傷害、酗酒、反社會、藥物濫用、犯罪的風險[7-9]。另已有相關文獻證實精神共患病和癲癇的嚴重程度及耐藥性有顯著相關性[5, 10]，因此重視癲癇共患 ADHD 的早期診斷、治療，對于改善患者預后及成年后的生存質量意義重大。而從二者如此高的共患率入手，找出其背后的發病機制，以期達到同時控制兩種疾病的效果，是未來研究的方向。目前已有大量臨床流行病學調查、大腦結構及腦功能網絡測定、動物模型及分子機制的研究集中于看發病機制的探索，從而為臨床診斷及治療提供新的生物標志物及治療靶點，現綜述如下。
1 癲癇與注意缺陷多動障礙存在共同的發病機制
癲癇共患 ADHD 患兒的臨床特點與單純 ADHD 患兒相比存在差異，例如男女比率基本相同，注意缺陷的臨床表現更常見，多伴隨智力低下，隨年齡增長，僅多動障礙癥狀逐漸緩解，興奮劑類藥物效果稍差等[11]，因此有學者提出 ADHD 非獨立疾病，而僅為癲癇及智力低下病情發展過程中的伴隨癥狀[12, 13]。但近年來大量針對單純 ADHD 患兒的隊列隨訪研究得出了相反的結論。2004 年冰島一項基于全國人口的回顧性研究顯示，ADHD 患兒中以注意力缺陷表現為主的患兒發生無誘因驚厥發作的風險是正常兒童的 2.5 倍，而多動障礙型或混合型的患兒無此相關性，同時不受驚厥發作類型、年齡、性別、智力等其他臨床因素影響[14]；2018 年 Wiggs 等[15]對印度人群進行的一項大樣本的流行病學調查得出了同樣結論。此外，在針對臺灣地區兒童進行的前瞻性隨訪研究發現 ADHD 患兒的癲癇發生率同樣較正常兒童顯著升高[3]，均提示 ADHD 不是癲癇發病過程中的一種臨床表現，應被當作一種獨立的疾病去看待，認知功能的受損、抗癲癇藥物（AEDs）的應用可以加重癲癇共患 ADHD 的臨床癥狀，但不是 ADHD 共患病發生的根本原因。
Bertelsen 等[8]對挪威全國人口隨訪 22 年的流行病學調查結果表明，即使在調整了社會經濟和圍產期風險，以及癲癇、熱性驚厥或精神障礙疾病家族史等因素之后，兒童癲癇、熱性驚厥（在較小程度上）和 ADHD 的后續發展之間仍存在很強的相關性，提示這兩種疾病的共同遺傳風險因素可能是共患病發生的原因之一；Brikel 等[16]同樣通過瑞典全國性 20 年的隨訪研究得出癲癇和 ADHD 之間存在顯著相關性，這種相關性可部分由家族聚集性解釋，特別是母系一方的影響，進一步證實 ADHD 并不是癲癇的一種附帶現象，但同時通過基因遺傳模型預測發現遺傳因素在兩者共同發生的過程中僅起到了一定的作用，并非主要因素，遺傳因素和疾病發生的相關性落后于其他遺傳性疾病，如孤獨癥譜系疾病、發育落后相關性疾病等。此外該研究還提出了個人特有的環境因素，如一種疾病對另一種疾病的直接影響，在共患病發生過程中起到了重要作用。
在治療方面的研究同樣可以作為癲癇和 ADHD 存在共同發病機制的證據。在既往相當長的一段時間內，臨床醫師對于治療 ADHD 的一線藥物哌甲酯應用于癲癇患兒存在顧慮，主要原因是部分研究認為哌甲酯可降低癲癇發作的閾值，導致共患病患者癲癇發作頻率增加及以往無癲癇發作史的 ADHD 患者新發癲癇的發生[15, 17]。但近期的多中心臨床前瞻性觀察性研究[11, 18]、臨床隨機對照實驗[19]及系統評價[20]均得出了相反的結論，哌甲酯對共患癲癇和 ADHD 的患兒治療有效，且耐受性良好，不良反應發生率無明顯升高（B 級證據），甚至有文獻報道哌甲酯的應用似乎有降低癲癇發作危險性和改善認知的作用[15, 21-23]。在 2018 年中國抗癲癇協會（CAAE）制定的《兒童癲癇共患注意缺陷多動障礙診斷治療的中國專家共識》中，同樣將哌甲酯或托莫西汀作為癲癇發作控制良好的兒童治療 ADHD 的一線用藥（I 級推薦，A 級證據）[24]。若在今后的臨床大樣本隨機雙盲對照研究中治療 ADHD 藥物對于癲癇發作的保護作用得到證實，那么降低癲癇發作風險的一種解釋可能是 ADHD 藥物作用于癲癇和 ADHD 發病的一種共同機制，未來的研究需要更深入地研究這些因素。
通過上述臨床研究，兩者共患病原因：① 有共同的更加嚴重的大腦損害；② 有共同的基因或環境影響因素；③ 二者可能互為因果關系。
2 大腦結構及神經網絡功能測定支持癲癇和注意缺陷多動障礙存在共同的發病機制
大腦結構方面，在癲癇發病早期，無論是否共患 ADHD，均可見額葉、頂葉和顳葉皮質雙側彌漫性變薄，腦干和皮層下結構（雙側尾狀核、左側丘腦、右側海馬）的體積也減少，這表明了神經發育異常的存在[25, 26]。而在單純 ADHD 患兒中，核磁共振成像（MRI）和彌散張量成像研究已經證明，基底神經節、前額葉結構和胼胝體在體積、皮質厚度、表面積、腦回化和白質完整性方面與人群正常相比存在差異[27]。這些影像學研究推測大腦結構發育異常可能是癲癇與 ADHD 共患病的基礎。在腦電圖（EEG）方面，ADHD 患兒中，Rolandic 區域的峰值頻率明顯高于正常兒童，且與 ADHD 患兒多動/沖動癥狀相關[28]。在最常見合并 ADHD 的兒童良性癲癇伴中央顳區棘波患兒中[29]，注意力缺陷似乎與癲癇發作活動無關，但與 EEG 活動相關（即 EEG 恢復正常后，注意力得到改善）[30]，這些表明 Rolandic 區電活動紊亂可能是癲癇共患 ADHD 的一個原因。Ma 等[31]通過腦功能網絡構建及檢測發現癲癇、ADHD、孤獨癥譜系疾病共享重疊的全局網絡屬性，包括度、聚類系數、全局和局部效率以及網絡中心性，有很強的相似性，同時癲癇和 ADHD 在低度連接網絡和中度連接網絡屬性方面有重疊，這一結果支持癲癇和 ADHD 存在共同的病理生理機制，同時為神經與精神疾病的研究提供了新的方向。
3 動物模型及分子機制研究初步證實癲癇和注意缺陷多動障礙存在共同的發病機制
最常見的研究癲癇共患 ADHD 的模型為快點燃大鼠模型和匹魯卡品誘導 Wistar 大鼠模型。Sharma 等[32]建立的快點燃大鼠模型和慢點燃大鼠模型相比有多動、沖動和多飲的表現，符合 ADHD 疾病表型。MRI 分析進一步提示了大腦結構差異，包括快點燃大鼠端腦、胼胝體、第三腦室和小腦后下段體積增加，小腦前蚓部體積減少。組織學切片立體測量結果則顯示，快點燃大鼠與慢點燃大鼠相比，大腦白質體積明顯增大，浦肯野細胞數量減少，分子層體積縮小。進一步證實了大腦結構發育異常在共患病發生過程中的重要作用。此外，快點燃大鼠和慢點燃大鼠在脂質代謝方面基因的表達存在差異，也進一步提示遺傳因素在發病機制中所起的作用[33]。Pineda 等[34]則通過雄性 Wistar 大鼠匹魯卡品誘導構建了一個癲癇持續狀態導致慢性癲癇的模型，這個動物模型有 50% 伴 ADHD 癥狀，另一半則表現出抑郁。在該模型中不能排除遺傳易感性、自發性癲癇的嚴重程度和模式以及神經元損傷對觀察到的神經行為異常的影響。行為異常的類型最可能取決于相關神經通路的隨機招募和它們的慢性非適應波動。在這些變量中，自發性癲癇發作的類型，特別是額葉和/或失神發作與復雜部分性發作相比，似乎分別是 ADHD 和抑郁癥的可能決定因素；然而，這需要在 EEG 和視頻監控實驗中得到證實。該模型為發現癲癇和多動癥或抑郁癥之間的共患病機制提供了機會。
分子機制的研究集中于單胺能神經元通路，尤其是去甲腎上腺素系統。有學者提出注意缺陷型 ADHD 可能與無誘因的癲癇都存在中樞去甲腎上腺素系統缺陷。在對患有注意缺陷型 ADHD 的男孩進行的 3h 認知測試中，尿液中的腎上腺素水平明顯低于非 ADHD 組[35]，為 ADHD 患者的中樞去甲腎上腺素系統失調，從而無法有效地啟動前額部皮質執行注意功能提供了臨床間接證據。此外，去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀或 α2-去甲腎上腺素能受體激動劑胍法辛是唯一被批準用于治療多動癥的非精神刺激劑[36]，也顯示了該系統在 ADHD 發病機制中的重要地位。癲癇發作也可能受去甲腎上腺素能系統控制。在一種易受聽力誘發和其他因素誘發的遺傳性癲癇大鼠模型中發現，大鼠去甲腎上腺素能系統同樣存在缺陷，包括幾個大腦區域去甲腎上腺素含量降低[14]。Pineda 等[34]則在癲癇和 ADHD 共患病的動物模型中發現類 ADHD 行為伴隨中樞單胺能傳遞過程的特定紊亂，沖動增加/注意力缺陷的動物表現出一致的藍斑-前額葉皮質通路中去甲腎上腺素能神經元功能減退，而 5-羥色胺（serotonin，5-HT）能的傳遞與這些表現無關。然而，在共患病發生過程中去甲腎上腺素能神經元功能異常的方向性仍存在爭議，也有文獻證實藍斑-前額葉皮質回路興奮性在 ADHD 大鼠中增強[37]。去甲腎上腺素能傳遞功能異常的原因也仍不清楚。Medel-Matus 等[38]同樣應用該動物模型進行實驗得出了與其相仿的結論，同時發現通過調節 galanin-GalR1 通路可以改善大鼠模型 ADHD 癥狀。Kumar 等[39]則應用去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西汀，該藥除了改善大鼠沖動癥狀外，同時使顱內去甲腎上腺素水平及藍斑-中縫核、藍斑-前額葉皮質的去甲腎上腺素能通路活性恢復了正常。但這些藥物治療對于癲癇控制的效果尚未有研究證實，去甲腎上腺素能在共患病發病機制中的影響仍有待明確。
目前普遍認為，癲癇不僅是抽搐發作，認知和情緒障礙、自閉癥譜系疾病、ADHD 等神經行為異常在癲癇患者中的患病率明顯高于一般人群[40]。長期以來的觀點認為，癲癇的共患病僅是癲癇發作的附帶現象，這一觀點在過去十年中經歷了巨大的轉變，因為新的臨床和實驗證據表明，兩者是獨立的共患病，特定的神經生物學機制參與了癲癇患者神經行為異常的演變。鑒于近年來在有效控制癲癇發作方面取得的進展，神經行為共患病的重要性已變得非常突出，因為后者往往比癲癇發作更不利于患者的生活質量，這要求更加有效地預測、管理和理想地治療這些共患病。臨床研究應更多地側重于新發癲癇，并特別強調對大群患者和高危群體的前瞻性縱向隊列研究，而基礎研究應主要側重于癲癇共患病的基本機制。研究的最終目標在于制定以證據為基礎的診斷工具和治療干預措施，以最大預防或者至少減輕癲癇和神經行為共患病，從而提高患者的生活質量。
注意缺陷多動障礙（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）是癲癇患者最常見的精神行為共患病[1]。不同文獻報道的癲癇患兒共患 ADHD 的患病率差異很大，4.5%～64.7% 不等[2]，這取決于研究的人群和 ADHD 的診斷標準。這些研究大多集中于西方兒童，其中 2013 年 Chou 等[3]在臺灣地區和 2018 年 Zhao 等[2]在我國中部地區癲癇患兒中進行了流行病學調查，兩者分別發現癲癇共患 ADHD 的年發病率為 7.76 /1 000、患病率為 24.76%，與國外研究結論相仿，均遠高于非癲癇兒童。
近期部分研究表明，癲癇共患 ADHD 患兒的臨床表現，特別是多動障礙方面的 ADHD 癥狀，可以隨著年齡的增長及癲癇病情的控制逐漸減輕，預后相對較好，對患者成年后的生活影響較小[4-6]。但也有針對成人患者的研究發現，成人癲癇共患 ADHD 的發生率同樣明顯高于正常人群，且共患 ADHD 可降低患者的生存質量及受教育程度，同時帶來焦慮、抑郁等其他精神疾病，有增加意外傷害、酗酒、反社會、藥物濫用、犯罪的風險[7-9]。另已有相關文獻證實精神共患病和癲癇的嚴重程度及耐藥性有顯著相關性[5, 10]，因此重視癲癇共患 ADHD 的早期診斷、治療，對于改善患者預后及成年后的生存質量意義重大。而從二者如此高的共患率入手，找出其背后的發病機制，以期達到同時控制兩種疾病的效果，是未來研究的方向。目前已有大量臨床流行病學調查、大腦結構及腦功能網絡測定、動物模型及分子機制的研究集中于看發病機制的探索，從而為臨床診斷及治療提供新的生物標志物及治療靶點，現綜述如下。
1 癲癇與注意缺陷多動障礙存在共同的發病機制
癲癇共患 ADHD 患兒的臨床特點與單純 ADHD 患兒相比存在差異，例如男女比率基本相同，注意缺陷的臨床表現更常見，多伴隨智力低下，隨年齡增長，僅多動障礙癥狀逐漸緩解，興奮劑類藥物效果稍差等[11]，因此有學者提出 ADHD 非獨立疾病，而僅為癲癇及智力低下病情發展過程中的伴隨癥狀[12, 13]。但近年來大量針對單純 ADHD 患兒的隊列隨訪研究得出了相反的結論。2004 年冰島一項基于全國人口的回顧性研究顯示，ADHD 患兒中以注意力缺陷表現為主的患兒發生無誘因驚厥發作的風險是正常兒童的 2.5 倍，而多動障礙型或混合型的患兒無此相關性，同時不受驚厥發作類型、年齡、性別、智力等其他臨床因素影響[14]；2018 年 Wiggs 等[15]對印度人群進行的一項大樣本的流行病學調查得出了同樣結論。此外，在針對臺灣地區兒童進行的前瞻性隨訪研究發現 ADHD 患兒的癲癇發生率同樣較正常兒童顯著升高[3]，均提示 ADHD 不是癲癇發病過程中的一種臨床表現，應被當作一種獨立的疾病去看待，認知功能的受損、抗癲癇藥物（AEDs）的應用可以加重癲癇共患 ADHD 的臨床癥狀，但不是 ADHD 共患病發生的根本原因。
Bertelsen 等[8]對挪威全國人口隨訪 22 年的流行病學調查結果表明，即使在調整了社會經濟和圍產期風險，以及癲癇、熱性驚厥或精神障礙疾病家族史等因素之后，兒童癲癇、熱性驚厥（在較小程度上）和 ADHD 的后續發展之間仍存在很強的相關性，提示這兩種疾病的共同遺傳風險因素可能是共患病發生的原因之一；Brikel 等[16]同樣通過瑞典全國性 20 年的隨訪研究得出癲癇和 ADHD 之間存在顯著相關性，這種相關性可部分由家族聚集性解釋，特別是母系一方的影響，進一步證實 ADHD 并不是癲癇的一種附帶現象，但同時通過基因遺傳模型預測發現遺傳因素在兩者共同發生的過程中僅起到了一定的作用，并非主要因素，遺傳因素和疾病發生的相關性落后于其他遺傳性疾病，如孤獨癥譜系疾病、發育落后相關性疾病等。此外該研究還提出了個人特有的環境因素，如一種疾病對另一種疾病的直接影響，在共患病發生過程中起到了重要作用。
在治療方面的研究同樣可以作為癲癇和 ADHD 存在共同發病機制的證據。在既往相當長的一段時間內，臨床醫師對于治療 ADHD 的一線藥物哌甲酯應用于癲癇患兒存在顧慮，主要原因是部分研究認為哌甲酯可降低癲癇發作的閾值，導致共患病患者癲癇發作頻率增加及以往無癲癇發作史的 ADHD 患者新發癲癇的發生[15, 17]。但近期的多中心臨床前瞻性觀察性研究[11, 18]、臨床隨機對照實驗[19]及系統評價[20]均得出了相反的結論，哌甲酯對共患癲癇和 ADHD 的患兒治療有效，且耐受性良好，不良反應發生率無明顯升高（B 級證據），甚至有文獻報道哌甲酯的應用似乎有降低癲癇發作危險性和改善認知的作用[15, 21-23]。在 2018 年中國抗癲癇協會（CAAE）制定的《兒童癲癇共患注意缺陷多動障礙診斷治療的中國專家共識》中，同樣將哌甲酯或托莫西汀作為癲癇發作控制良好的兒童治療 ADHD 的一線用藥（I 級推薦，A 級證據）[24]。若在今后的臨床大樣本隨機雙盲對照研究中治療 ADHD 藥物對于癲癇發作的保護作用得到證實，那么降低癲癇發作風險的一種解釋可能是 ADHD 藥物作用于癲癇和 ADHD 發病的一種共同機制，未來的研究需要更深入地研究這些因素。
通過上述臨床研究，兩者共患病原因：① 有共同的更加嚴重的大腦損害；② 有共同的基因或環境影響因素；③ 二者可能互為因果關系。
2 大腦結構及神經網絡功能測定支持癲癇和注意缺陷多動障礙存在共同的發病機制
大腦結構方面，在癲癇發病早期，無論是否共患 ADHD，均可見額葉、頂葉和顳葉皮質雙側彌漫性變薄，腦干和皮層下結構（雙側尾狀核、左側丘腦、右側海馬）的體積也減少，這表明了神經發育異常的存在[25, 26]。而在單純 ADHD 患兒中，核磁共振成像（MRI）和彌散張量成像研究已經證明，基底神經節、前額葉結構和胼胝體在體積、皮質厚度、表面積、腦回化和白質完整性方面與人群正常相比存在差異[27]。這些影像學研究推測大腦結構發育異常可能是癲癇與 ADHD 共患病的基礎。在腦電圖（EEG）方面，ADHD 患兒中，Rolandic 區域的峰值頻率明顯高于正常兒童，且與 ADHD 患兒多動/沖動癥狀相關[28]。在最常見合并 ADHD 的兒童良性癲癇伴中央顳區棘波患兒中[29]，注意力缺陷似乎與癲癇發作活動無關，但與 EEG 活動相關（即 EEG 恢復正常后，注意力得到改善）[30]，這些表明 Rolandic 區電活動紊亂可能是癲癇共患 ADHD 的一個原因。Ma 等[31]通過腦功能網絡構建及檢測發現癲癇、ADHD、孤獨癥譜系疾病共享重疊的全局網絡屬性，包括度、聚類系數、全局和局部效率以及網絡中心性，有很強的相似性，同時癲癇和 ADHD 在低度連接網絡和中度連接網絡屬性方面有重疊，這一結果支持癲癇和 ADHD 存在共同的病理生理機制，同時為神經與精神疾病的研究提供了新的方向。
3 動物模型及分子機制研究初步證實癲癇和注意缺陷多動障礙存在共同的發病機制
最常見的研究癲癇共患 ADHD 的模型為快點燃大鼠模型和匹魯卡品誘導 Wistar 大鼠模型。Sharma 等[32]建立的快點燃大鼠模型和慢點燃大鼠模型相比有多動、沖動和多飲的表現，符合 ADHD 疾病表型。MRI 分析進一步提示了大腦結構差異，包括快點燃大鼠端腦、胼胝體、第三腦室和小腦后下段體積增加，小腦前蚓部體積減少。組織學切片立體測量結果則顯示，快點燃大鼠與慢點燃大鼠相比，大腦白質體積明顯增大，浦肯野細胞數量減少，分子層體積縮小。進一步證實了大腦結構發育異常在共患病發生過程中的重要作用。此外，快點燃大鼠和慢點燃大鼠在脂質代謝方面基因的表達存在差異，也進一步提示遺傳因素在發病機制中所起的作用[33]。Pineda 等[34]則通過雄性 Wistar 大鼠匹魯卡品誘導構建了一個癲癇持續狀態導致慢性癲癇的模型，這個動物模型有 50% 伴 ADHD 癥狀，另一半則表現出抑郁。在該模型中不能排除遺傳易感性、自發性癲癇的嚴重程度和模式以及神經元損傷對觀察到的神經行為異常的影響。行為異常的類型最可能取決于相關神經通路的隨機招募和它們的慢性非適應波動。在這些變量中，自發性癲癇發作的類型，特別是額葉和/或失神發作與復雜部分性發作相比，似乎分別是 ADHD 和抑郁癥的可能決定因素；然而，這需要在 EEG 和視頻監控實驗中得到證實。該模型為發現癲癇和多動癥或抑郁癥之間的共患病機制提供了機會。
分子機制的研究集中于單胺能神經元通路，尤其是去甲腎上腺素系統。有學者提出注意缺陷型 ADHD 可能與無誘因的癲癇都存在中樞去甲腎上腺素系統缺陷。在對患有注意缺陷型 ADHD 的男孩進行的 3h 認知測試中，尿液中的腎上腺素水平明顯低于非 ADHD 組[35]，為 ADHD 患者的中樞去甲腎上腺素系統失調，從而無法有效地啟動前額部皮質執行注意功能提供了臨床間接證據。此外，去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀或 α2-去甲腎上腺素能受體激動劑胍法辛是唯一被批準用于治療多動癥的非精神刺激劑[36]，也顯示了該系統在 ADHD 發病機制中的重要地位。癲癇發作也可能受去甲腎上腺素能系統控制。在一種易受聽力誘發和其他因素誘發的遺傳性癲癇大鼠模型中發現，大鼠去甲腎上腺素能系統同樣存在缺陷，包括幾個大腦區域去甲腎上腺素含量降低[14]。Pineda 等[34]則在癲癇和 ADHD 共患病的動物模型中發現類 ADHD 行為伴隨中樞單胺能傳遞過程的特定紊亂，沖動增加/注意力缺陷的動物表現出一致的藍斑-前額葉皮質通路中去甲腎上腺素能神經元功能減退，而 5-羥色胺（serotonin，5-HT）能的傳遞與這些表現無關。然而，在共患病發生過程中去甲腎上腺素能神經元功能異常的方向性仍存在爭議，也有文獻證實藍斑-前額葉皮質回路興奮性在 ADHD 大鼠中增強[37]。去甲腎上腺素能傳遞功能異常的原因也仍不清楚。Medel-Matus 等[38]同樣應用該動物模型進行實驗得出了與其相仿的結論，同時發現通過調節 galanin-GalR1 通路可以改善大鼠模型 ADHD 癥狀。Kumar 等[39]則應用去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西汀，該藥除了改善大鼠沖動癥狀外，同時使顱內去甲腎上腺素水平及藍斑-中縫核、藍斑-前額葉皮質的去甲腎上腺素能通路活性恢復了正常。但這些藥物治療對于癲癇控制的效果尚未有研究證實，去甲腎上腺素能在共患病發病機制中的影響仍有待明確。
目前普遍認為，癲癇不僅是抽搐發作，認知和情緒障礙、自閉癥譜系疾病、ADHD 等神經行為異常在癲癇患者中的患病率明顯高于一般人群[40]。長期以來的觀點認為，癲癇的共患病僅是癲癇發作的附帶現象，這一觀點在過去十年中經歷了巨大的轉變，因為新的臨床和實驗證據表明，兩者是獨立的共患病，特定的神經生物學機制參與了癲癇患者神經行為異常的演變。鑒于近年來在有效控制癲癇發作方面取得的進展，神經行為共患病的重要性已變得非常突出，因為后者往往比癲癇發作更不利于患者的生活質量，這要求更加有效地預測、管理和理想地治療這些共患病。臨床研究應更多地側重于新發癲癇，并特別強調對大群患者和高危群體的前瞻性縱向隊列研究，而基礎研究應主要側重于癲癇共患病的基本機制。研究的最終目標在于制定以證據為基礎的診斷工具和治療干預措施，以最大預防或者至少減輕癲癇和神經行為共患病，從而提高患者的生活質量。