癲癇與孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）是十分常見的具有高共患病幾率的兩組神經系統疾病。近年來，癲癇-ASD 共患病的發病率高于癲癇與 ASD 單獨的發病率，且癲癇 ASD 共患病的發病率逐年升高，提示癲癇與 ASD 之間存在相關性，引起了人們的廣泛重視。目前對癲癇-ASD 共患病的研究有限，其發病原因及具體機制尚不明確。已知的癲癇和 ASD 病例中約半數具有遺傳基礎。染色體檢查、全基因組、外顯子組測序加深了臨床對癲癇-ASD 共患病的分子遺傳學病因的認識。此文總結了癲癇-ASD 共患病常見的 3 種染色體異常和 17 種基因突變，從分子遺傳學角度結合臨床癥狀、體征、輔助檢查等深入探討，了解該共患病的共同遺傳基礎。
引用本文： 康天, 張月華. 癲癇共患孤獨癥譜系障礙的分子遺傳學研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(4): 329-336. doi: 10.7507/2096-0247.20200053 復制
癲癇（Epilepsy）是一種以大腦神經元異常同步化放電為特征的慢性腦疾患。全球年發病率為 50.4/10 萬[1]，中國人群患病率為 7/1 000。孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）是一種以社會交往障礙、語言交流障礙及重復刻板行為和興趣狹窄為特征的精神發育障礙性疾病，多于嬰幼兒期起病。ASD 的診斷標準參照《美國精神障礙診斷與統計手冊》第 5 版（DSM-V）[2]。據文獻報道，5%～37% 的癲癇患兒共患 ASD；2.4%～46%的 ASD 患兒共患癲癇；癲癇共患 ASD 在智力發育障礙兒童中更為常見[3-7]。癲癇的病因分為 6 大類：遺傳性、結構性、代謝性、感染性、免疫性、病因不明性。癲癇共患 ASD 的病因尚不完全清楚，目前發現遺傳因素與癲癇及 ASD 均有關。染色體異常、基因突變可導致癲癇，也可導致 ASD。遺傳因素在癲癇和 ASD 的發病中均起重要作用。本文就癲癇共患 ASD 的分子遺傳學研究進展作一綜述。
1 染色體異常
1.1 5 號染色體長臂倒位復制綜合征
染色體 15q11-q13 區域變異是導致 Angelman 綜合征（Angelman syndrome，AS）和 Prader-Willi 綜合征最常見的分子機制，常見的臨床表現包括嚴重智力低下、多動和孤獨癥樣行為。
AS 特征包括嚴重的運動智力發育遲緩、共濟失調、肌張力障礙、癲癇、孤獨癥樣癥狀及張口露舌、逗笑為特征的特殊面容。約 70% 的 AS 患兒在 3 歲前出現癲癇發作，首次癲癇發作常由發熱誘發，發作形式包括局灶性發作和全面性發作。不典型失神發作和肌陣攣發作報道最多，肌陣攣持續狀態、嬰兒痙攣癥（Infantile spasms，IS）及 Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）常見，多為難治性癲癇。特征性腦電圖（EEG）可先于癲癇發作前出現。頭部核磁共振（MRI）常有腦白質發育異常。EEG 特點包括醒睡各期前頭部、后頭部及廣泛性 δ 及 θ 節律性陣發或連續發放，游走性慢波，并見夾雜棘波或棘慢波[8]。AS 的遺傳機制包括母源 15q11-q13 缺失（約占 70%）、父源單親二倍體（Uniparental disomy，UPD）、印跡中心缺陷、UBE3A 基因突變。約 0.5%～3% 的 AS 患兒共患 ASD，多表現為與人無目光交流、重復刻板動作。
Prader-Willi 綜合征又稱肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征，于 1965 年由 Prader 等首次報道，特征包括生長發育遲緩、身材矮小、手足小、智力低下、肌張力低下，部分伴發癲癇及 ASD；嬰兒期喂養困難、語言發育落后；兒童期食欲旺盛，嗜睡而導致過度肥胖，營養性糖尿病；青春期性腺發育不良，第二性征發育不良或發育遲，促性腺激素水平低。特殊外貌：雙額徑窄，杏仁樣眼睛，外眼角上斜，斜視，上唇薄，齒裂異常，小下頜，耳畸形，部分病例有小頭，指（趾）彎曲，并指（趾），白內障，脊柱側凸等。Prader-Willi 綜合征患者中，癲癇的發病率約為 4%～26%，癲癇發作類型多樣，以局灶性發作為主，無典型 EEG 特征。這類患者對抗癲癇藥物（AEDs）的反應大多良好，部分患兒頭部 MRI 有腦溝裂增寬、胼胝體薄等改變[9]。Prader-Willi 綜合征的遺傳類型包括：① 父源染色體 15q11.2-q13 片段缺失，中國和亞洲人群該型的比例約 80%；② 母源 UPD 導致 15q11.2-q13 區域的父源等位基因缺失（占 20%～30%）；③ 印記中心微缺失及突變（占 1%～3%）。該病 3～10 歲年齡段共患 ASD 的比例高。多有顯著的認知、運動及語言發育落后，IQ 常低于 70，可有構音障礙、刻板動作，異常攝食行為以及社會交流障礙等。
1.2 Down 綜合征
Down 綜合征患者具有眼距寬、眼裂小、外耳小、舌常伸出口外、身材矮小、頭圍小、通貫掌等特殊外貌及智力低下和先天性心臟病等畸形特點。該病癲癇的發病率約為 6%～13%，癲癇發作的類型有全面強直-陣攣發作、痙攣發作、肌陣攣發作、局灶性發作。可表現為 IS、LG）等多種癲癇綜合征。癲癇的發病年齡呈雙向分布，多見于 3 歲以下及 13 歲以上的患兒。Down 綜合征是由 21 號染色體的額外復制引起的，包括 21 三體型（約 95%）、異位型（約 4%）和嵌合型（約 1%）。大多數學者認為雙特異性酪氨酸-磷酸基調節激酶（Dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A，DYRK1A）與 Down 綜合征發生關系密切。外顯子組測序證實 ASD 合并小頭畸形患者存在 DYRK1A 基因突變[10]。Down 綜合征患者中有 5%～9% 符合 ASD 的診斷標準。有研究對 261 例該病患者進行隨訪，發現其行為和心理異常，包括注意力缺陷多動癥（6%）、ASD（6%）、刻板行為（3%）、品行障礙或敵對行為（5%）、恐怖癥（2%）、進食異常（1%）。Down 綜合征共患 ASD 患兒的語言能力、適應性和認知能力均有顯著下降，且癲癇發作的風險增加[11]。
1.3 Phelan-McDermid 綜合征
該病由 Watt 等于 1985 年首次報道，目前已報道超過 600 例。病因為 22 號染色體長臂末端完全或者不完全缺失導致，大多發生 22q13 末端缺失，缺失片段多在 185 kb～9 Mb 之間。需要通過 aCGH 或 FISH 檢測確診。SHANK3可能是導致該病的主要致病基因[12]。臨床表現有 ASD、癲癇、發育遲緩、語言障礙、中到重度智力低下、肌張力低下及面部、肢體畸形等。頭部 MRI 可表現為白質髓鞘化延遲，腦萎縮，胼胝體薄。主要是對癥康復治療。
2 基因突變
2.1 脆性 X 染色體綜合征
脆性 X 染色體綜合征（Fragile X syndrome，FRX）臨床表現包括癲癇發作、中-重度智力低下、注意障礙、孤獨癥樣行為、特殊面容（高前額、大耳和下頜突出），男性青春期后出現大睪丸，關節活動度過大等。約 10%～20% 的 FRX 患者有癲癇發作，90% 癲癇發作類型為局灶性發作，半數患者發作稀少，容易控制，成年后異常放電趨于消失。FRX 是遺傳性智力障礙最常見的病因之一。為不完全顯性 X 連鎖遺傳病，由致病基因 FMR1 啟動區 CGG 三聯重復序列不穩定擴增，使 FMR1 基因失活，進而導致其基因產物 FMRP 表達障礙。而 FMRP 在突觸重構中扮演重要角色，是正常學習和記憶所必需的。在動物模型中，FMR 功能缺失會對影響下游神經元興奮性[13]。FRX 是與 ASD 相關的一種常見單基因疾病。刻板重復行為是 ASD 的共同特征，研究人員對 FRX 小鼠的神經遞質受體基因進行編輯，在 FRX 小鼠模型中表現出刻板重復行為改善，預示著基因編輯技術對其他已知基因突變的 ASD 具有潛在應用價值。FRX 患者中 ASD 行為顯著的群體，在面對恐懼時，面部表情更夸張，同時腦功能可監測到左側顳上回的腦電活動明顯減少，從而推測更易誘發癲癇發作[14]。
2.2 MECP2 基因相關 Rett 綜合征
Rett 綜合征是一種嚴重影響兒童精神運動發育的疾病。一般出生后 6～18 個月起病，女孩多發，特點包括小頭畸形、語言障礙、智力下降、孤獨癥行為、刻板動作及共濟失調等。Rett 綜合征患者中約 75%～90% 有癲癇，癲癇發作類型多樣，包括全面強直陣攣發作、局灶性發作。癲癇起病年齡多>2 歲，青春期后癲癇發作減輕。特定的 MECP2 突變位點（p.T158M 和 p.R106W）與癲癇高度相關。EEG 在起病早期背景活動正常，以后背景節律解體，慢波增多，頂區可出現 4～6 Hz 的 θ 節律發放；開始棘波主要位于中央及中顳區散發或游走，隨后出現多灶性或廣泛性放電，隨年齡增長放電趨于消失，病程后期主要為彌漫性慢波，睡眠期可見間斷高波幅放電之后有電壓降低。部分患兒頭部 MRI 提示腦萎縮。1999 年發現 MECP2 為 Rett 綜合征的致病基因[15]。MECP2 基因位于染色體 Xq28，主要在大腦內表達，與神經元發育、突觸的形成和分化有關。MECP2 基因有 3 個外顯子和 2 個功能域，即甲基化 CpG 結合域和轉錄抑制域。當 MECP2 基因功能異常時，則不能對下游 IE 基因產生抑制作用，從而使基因表達異常而致病。目前已在 Rett 綜合征患者中發現了 200 余種突變，80% 的 Rett 綜合征患兒存在該基因突變，且 85% 為點突變 C>T。Rett 綜合征和 ASD 同屬于廣泛性發育障礙，其中發育倒退（社交、語言及智力倒退）是 Rett 綜合癥患兒和 ASD 患兒的共同表現。左旋肉堿可改善部分 Rett 綜合征患兒的臨床癥狀，間歇性脈沖式經顱磁刺激可改善 Rett 綜合征患兒的運動缺陷[16]。
2.3 結節性硬化癥
結節性硬化癥（Tuberous sclerosis，TSC）的神經系統癥狀包括癲癇發作、發育遲緩、認知障礙和 ASD，癲癇的發生率可高達 80%～90%。且常規 AEDs 治療效果欠佳。約 20%～38% 的 TSC 患者會出現 IS，預后不良。TSC 是一種由 TSC1 和 TSC2 基因突變導致的常染色體顯性遺傳疾病，TSC1和TSC2的編碼產物分別為錯構瘤蛋白和 TP 酶激活蛋白，兩者結合形成 TSC1/TSC2 復合體，參與哺乳動物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）活性的調節。TSC 功能喪失導致體內 mTOR 受體活化，使蛋白質合成和細胞生長失控[17]。鑒于癲癇與 TSC 的相關性，越來越多的臨床研究發現 mTOR 受體抑制劑可以作為 TSC 患兒抗癲癇治療的手段之一。TSC 患者中有 20%～60% 合并 ASD。智力障礙、IS 和顳葉損傷是 TSC 共患 ASD 的危險因素。TSC 合并 ASD 的患兒中，癲癇發作更頻繁，且 EEG 在發作間期記錄到更多的左側顳區放電。ASD 可能與發育早期的持續性癲癇發作有關，特別是當放電發生在與社會知覺和語言交流發展相關的大腦區域中。臨床中對 TSC 患者的癲癇進行早期治療，可以減少 ASD 風險，支持上述假說。
2.4 SCN1A 基因相關疾病
SCNlA 基因定位于染色體 2q24.3，編碼神經元鈉離子通道 Nav 1.1 的 a1 亞單位。目前國際上已經報道了超過 1 000 余種突變類型，其中約 90%的 SCNlA 基因突變與 Dravet 綜合征相關。其導致的其他癲癇綜合征包括遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥（Epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）、Doose 綜合征和嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作等。田小娟等[18]對 547 例 Dravet 綜合征患兒進行 SCNlA 基因突變篩查，69.3% 患兒該基因突變，其中 92.9% 為新生突變中，其中共患 ASD 的比率為 4.9%。Dravet 綜合征合并 ASD 的幾率很高，患兒主要表現在與人無眼神交流、語言發育極度落后、刻板動作及特殊嗜好。
2.5 SCN2A 基因相關疾病
SCN2A 基因定位于染色體 2q24.3，編碼電壓門的鈉通道（v）1.2，主要在興奮性神經元上表達。最初在一例有孤獨癥特征和智力缺陷的患兒中發現包括 SCN2A 基因的染色體 2q24.2 和 2q24.3 缺失。隨后對 2 例 ASD 患兒進行全外顯子測序，發現 SCN2A 基因的無義突變。SCN2A 突變可導致良性家族性嬰兒癲癇（Benign familial infantile epilepsy，BFIE）、GEFS+和 Dravet 綜合征。部分 SCN2A 基因突變的患兒表現為早發癲癇性腦病，包括大田原綜合征、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作和 IS 等。曾琦等[19]在 32 例 SCN2A 基因突變癲癇患兒中發現，68.7% 的患兒存在不同程度的智力運動落后，約 9.3% 患兒共患 ASD，其中 1 例患兒在癲癇發作前已被診斷為 ASD。
2.6 PCDH19 基因相關疾病
PCDHl9 基因位于染色體 Xq22，編碼原鈣黏蛋白 19，屬于原鈣黏蛋白 82 亞家族一員。該基因突變最早在限于女性的癲癇伴智力低下（Epilepsy with mental retardation limited to females，EFMR）家系中發現，目前發現該基因以新生突變更常見。為特殊的 X 連鎖遺傳方式，即攜帶該基因突變的男性不發病，而女性發病，但嵌合體男性可發病。常在 6 月齡～3 歲出現癲癇發作，以全面強直陣攣發作和局灶性發作為主，發作具有熱敏感和叢集性的特點，多數發作持續時間短，很少出現癲癇持續狀態，多為難治性癲癇。常有智力發育落后，認知損害嚴重度和癲癇發作嚴重程度并無相關性，輕者可無認知損害，重者可發展為嚴重癲癇性腦病。約 25% 的女性患兒伴有 ASD[20]。部分 PCDH19 基因突變陽性的男性雖無癲癇發作，但可表現為 ASD，且多伴有控制型和剛性性格。
2.7 KCNQ2 基因相關疾病
KCNQ2 位于染色體 20q13.33，基因編碼電壓門控鉀離子通道 KQT 樣亞家族成員 2（Kv7.2），該蛋白為跨膜蛋白。KCNQ2 是良性家族性新生兒癲癇（Benign familial neonatal epilepsy，BFNE）、良性家族性新生兒-嬰兒癲癇（Benign familial neonatal-infantile epilepsy，BFNIE）和 BFIE 的致病基因。2003 年 Dedek 等[21]報道在KCNQ2突變的 BFNE 家系中出現早發性癲癇腦病患者。2012 年 Saitsu 等[22]采用全外顯子組測序的方法，發現 KCNQ2 為大田原綜合征的致病基因之一。之后發現該基因突變還可以導致 IS 以及其他不能分類的早發癲癇性腦病。KCNQ2 突變可以導致多種癲癇發作類型，包括局灶性發作、肌陣攣發作、痙攣發作、全面強直-陣攣發作等。頭顱影像學檢查可提示基底節區 T2W1 高信號、腦萎縮、胼胝體發育不良等。曾琦等[23]在 40 例 KCNQ2 基因突變癲癇患兒中發現，62.5% 有不同程度的智力運動發育落后，其中 3 例（7.5%）共患 ASD。
2.8 CDKL5 基因相關疾病
CDKL5 基因位于染色體 Xq28，編碼細胞周期蛋白依賴性激酶 5，2004 年被首次描述[24]。該病為 X 連鎖顯性遺傳，以散發病例為主。CDKL5 基因是早發癲癇性腦病患兒的重要致病基因，且多見于女性患兒。臨床特征包括早發癲癇、嚴重的肌張力低下、目光對視差、某些 Rett 綜合征樣特征（頭圍增長緩慢，手部失用及刻板動作，運動功能異常，睡眠障礙）[25]。癲癇發作類型包括局灶性發作、痙攣發作、肌陣攣發作、強直發作、失張力發作及不典型失神等。EEG 高度失律或不典型高度失律常見。起病年齡早、治療困難，且智力運動發育嚴重落后。章清萍等[26]在 131 例早發性癲癇腦病的患兒中篩查出 15 例 CDKL5 基因突變，其中有 13 例合并 ASD。
2.9 FOXG1 基因相關疾病
FOXG1 基因定位染色體 14q12，編碼叉頭框 G1 蛋白，是一種大腦特定的轉錄抑制蛋白，可以調節皮層神經元的分化，與神經干細胞的分化有關。學者在中間神經元的生發原基區域條件性敲除轉錄因子 FOXG1 后，神經元分枝減少，遷移能力受損，影響中間神經元的發育[27]。FOXG1 基因點突變或累及 FOXG1 的 14q12 微缺失，主要表現為小頭畸形，嚴重認知、語言、運動障礙，癲癇及刻板動作；包含 FOXG1 基因的 14q12 微重復表現為發育遲緩、以 IS 為主的癲癇及 ASD。顱腦影像學常顯示胼胝體發育不良、灰質異位。
2.10 SRPX2 基因相關疾病
SRPX2 基因編碼 Sushi 重復蛋白 X 連鎖 2。SRPX2 突變相關的疾病包括 Landan-Kleffner 綜合征（Landan-Kleffner syndrome，LKS）、癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波（Epilepsy with continuous spike and-waves during slow-wave sleep，CSWS）、Rolandic 癲癇、智力障礙和言語障礙、X 染色體連鎖-Rolandic 癲癇-言語障礙綜合征。該基因在人類的語言和言語中樞的發育中具有重要作用，其突變會導致語言運用障礙，社會適應能力障礙，癲癇以及智力低下，同時也是 ASD 易感基因。國際上已報道 SRPX2 基因突變存在于 CSWS 及 LKS 共患 ASD 的人群中[28]。LKS 臨床表現為獲得性失語、癲癇發作、伴有 ASD 及 EEG 異常。典型者為言語聽覺失認，伴孤獨癥樣表現。癲癇發作形式可有局灶性發作、全面強直陣攣發作，多在睡眠中出現；清醒時可有不典型失神、肌陣攣或失張力發作。EEG 特點：背景節律基本正常或輕度非特異性異常。清醒時可見中、后顳區為主陣發性棘慢復合波發放，可波及頂和中央區，也可見于額區。非快速動眼（Non rapid eyemovement，NREM）睡眠期可出現廣泛或限局性的頻發棘慢復合波，常呈睡眠期癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）。EEG 異常通常在青春期后消失。CSWS 最突出的特征是睡眠中的電持續狀態和高級皮質功能損傷。起病高峰年齡 5～7 歲。發作形式可有不典型失神、失張力發作、全身強直陣攣發作或局灶性發作，但無強直發作。可伴有智力障礙、ASD、其他靜止性腦病。EEG 以 ESES 為特征，持續數月至數年。33%頭部 MRI 異常，如皮質發育不良、灰質異位等。
2.11 MBD5 基因相關疾病
MBD5 基因編碼甲基 CpG 結合蛋白 5，為常染色體顯性遺傳。該基因突變的臨床特點包括癲癇發作、發育遲緩、共濟失調、孤獨癥樣癥狀，攻擊行為，自傷行為等。MBD5 基因突變患者中，約 62% 可出現 ASD。MBD5 基因突變患兒多在嬰兒期首先出現熱性驚厥，之后出現無熱驚厥。患癲癇比率為 52%[29]，多為 IS、肌陣攣發作。
2.12 CHD2 基因相關疾病
CHD2 基因編碼鈣黏著蛋白-2（Cadherin-2，CHD2），是 CHD 家族蛋白的一種。CHD 家族蛋白（染色質解旋酶 DNA 結合蛋白）是一類含有染色質結構域（chromodomains，chromatin organization modifier）、SNF2 相關解旋酶/ATP 酶結構域以及特異性 DNA 結合結構域的蛋白質，主要參與染色質結構的重塑和基因轉錄調控。CHD2 屬于 CHD 亞家族Ⅰ，CHD2 基因突變與早發癲癇性腦病、ASD、生長遲緩、脊椎彎曲、智力障礙相關[30]。CHD2 基因相關癲癇是 LGS 的一個亞群。2014 年 Lund 等[31]在 22 例 LGS 或 LGS 樣癲癇患兒中發現了 2 例 CHD2 基因突變，其特點包括明顯的肌陣攣性癲癇發作和光敏性。另外，CHD2 基因突變也見于 Dravet 綜合征和具有熱敏感的肌陣攣性癲癇性腦病[32]。Suls 等[33]研究了 9 例無 SCN1A 基因突變的 Dravet 綜合征患兒，發現 3 例有 CHD2 基因突變，均伴有智力障礙和熱敏感的全面強直陣攣發作，以及從出生第二年或更晚開始的肌陣攣發作及不典型失神發作。Neeraj 等[34]研究，CHD2 突變的青少年肌陣攣性和肌陣強直性陣攣性癲癇發作常合并 ASD。Carvill 等[32]對 500 例癲癇性腦病患兒的 19 個已知基因和 46 個候選基因進行測序，發現新生 CHD2 突變占 1.2%。6 例 CHD2 突變患兒具有明顯的特征，發作時間中位數為 18 個月（范圍 1～3 歲），所有患兒均為肌陣攣性發作，且伴有中度至重度智力障礙，3 例有光敏性發作，1 例患有 ASD。CHD2 是 ASD 候選基因之一[35]。
2.13 ADSL 基因相關疾病
ADSL 基因位于染色體 22q13.1-13.2 上，編碼腺苷琥珀酸裂解酶，為常染色體隱性遺傳。1997 年 Valik D 等[36]報道了肌張力低下或癥狀較輕的精神運動發育遲緩型腺苷琥珀酸裂解酶缺乏癥：通常發生于 2～4 歲，出現輕度至中度的精神運動遲緩、ASD、癲癇發作、語言障礙及共濟失調，部分表現為步態不穩進行性加重[37]。約 50% 患兒有癲癇，癲癇表型具有多樣性的，包括局灶發作、全面強直陣攣、失神發作、肌陣攣、IS。多為難治性癲癇，部分有癲癇持續狀態。癲癇起病于新生兒期早期或生后第 1 年。新生兒期起病的腺苷琥珀酸裂解酶缺乏癥常癥狀重，表現為急性腦病。早期癥狀是非特異性的，如進食不良、嘔吐、音調異常和煩躁，隨后可能出現嗜睡、呼吸暫停、肌張力減低、循環障礙、癲癇和昏迷，腦水腫嚴重時可猝死。Pérez-Due?as B 等[38]報道了腺苷琥珀酸裂解酶缺乏癥患兒常伴有肌張力低下及 ASD 癥狀。頭部 MRI 異常表現包括大腦皮層萎縮、胼胝體、小腦蚓部萎縮、無髓鞘形成、髓鞘延遲形成、白質異常和無腦回畸形。EEG 常表現為局灶性放電或局灶起源的廣泛放電[39、40]。近年，國內研究總結了 ADSL 基因突變相關癲癇的臨床特點為起病年齡早，局灶性發作多見，多入睡或剛醒時發作，有叢集性，感染發熱、聲音刺激易誘發發作，多伴發育落后、不自主運動、肌張力低下、孤獨癥譜系障礙，影像學可正常或大腦皮質萎縮、側腦室增大[41]。
2.14 SYNGAP 基因相關疾病
SYNGAP1 基因編碼一種腦特異性突觸 Ras-GTPase 活化蛋白，位于 6 號染色體的短臂上。該蛋白主要定位于新皮層錐體神經元的樹突棘，抑制與 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）介導的突觸可塑性和 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPAR）膜插入相關的信號通路。SYNGAP1 基因相關的臨床表型包括癲癇、發育遲緩、智力障礙、ASD、肌張力低下、步態不穩定及獲得性小頭畸形。2013 年 Berryer 等[42]從 34 例智力障礙患兒中篩出 5 例 SYNGAP1 基因突變的患兒，其中 4 例有早期癲癇發作，3 例患有 ASD。其中 4 例突變是新生突變；1 例來源于父親，其父為該基因突變的嵌合體。SYNGAP1 基因相關腦部病變的特點是早期出現神經發育遲緩，之后再出現可識別的癲癇發作。癲癇發作類型包括失張力發作、不典型失神發作、肌陣攣性發作、眼瞼肌陣攣等。癲癇的嚴重程度與出現 ASD 或認知損傷的嚴重程度無關。部分患兒 EEG 及頭部 MRI 可正常[43]。半數患兒為難治性癲癇。外顯子 4-5 突變的癲癇患兒 AEDs 治療效果好，例如 von Stulpnagel 等[44]報道 SYNGAP1 基因第 4 外顯子錯義突變（c.348C>A，p.Y116*）的患兒，應用丙戊酸鈉或左乙拉西坦效果完全控制發作。而外顯子 8-15 突變的癲癇患兒對 AEDs 治療不敏感。
2.15 CASK 基因相關疾病
CASK 基因定位染色體 Xp11.4，編碼一種在大腦中表達的鈣/鈣蛋白依賴性的血清素蛋白激酶。CASK可影響 NMDAR2b 的表達。NMDAR2b 是 NMDA 受體重要的亞基之一，主要在海馬區高度表達。NMDAR2b 在突觸信號傳導和蛋白相互作用中有重要作用。NMDAR2b 的缺乏可以導致對谷氨酸敏感性的下降。CASK 基因在突觸形成、突觸功能和皮層發育方面扮演重要角色。CASK通過與早期的皮質模式蛋白 RELN 和 TBR1 相互作用，在神經元遷移中起著重要作用。CASK 基因突變首次發現于女性患者，特點是嚴重小頭畸形和腦橋小腦發育不良，中至重度智力損害，語言功能損害或缺失、手部刻板動作和自殘行為。隨后發現 CASK 基因突變的男性患者出現智力障礙和眼球運動異常等。CASK 基因突變所致的癲癇，多為 IS。近年，臨床研究發現輕微小頭畸形的 CASK 基因突變女孩中存在語言及智力障礙和共患 ASD[45,46]。
2.16 PTEN 基因相關疾病
PTEN 是一種腫瘤抑制基因，其產物 PTEN 蛋白具有脂質磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性，通過抑制 PI3K/AKT/mTOR 信號通路抑制腫瘤的發生發展。PTEN 基因突變的患兒常有巨腦癥和 ASD。Getz 等[47]研究發現，PTEN 可以負性調節 Akt/mTOR 靶向基因通路，PTEN 的缺失可導致神經細胞的過度生長和異常遷移，PTEN 基因變異可引起局灶性皮質發育不良和巨腦癥。癲癇好發于 PTEN 基因突變病例，正是因為 PTEN 基因突變常引起局灶性皮層發育不良，誘發癲癇局灶性發作。He 等[48]研究也表明攜帶 PTEN 基因突變的小鼠在紋狀體和前額葉皮質有較高的絡氨酸羥化酶，PTEN 可以增加絡氨酸羥化酶的磷酸化，從而負性調節絡氨酸羥化酶的產物，而產生 ASD 的癥狀。在母親懷孕時服用丙戊酸鹽可以誘導降低 PTEN 基因產物的水平，從而使患者在生命的早期出現孤獨癥性行為。因此，PTEN 基因突變導致蛋白活性的降低與 ASD 的發病密切相關，其突變篩查可用于 ASD 的早期診斷[49]。
2.17 MEF2C 基因相關疾病
MEF2C 基因相關疾病是由 5q14.3 的 MEF2C 基因功能缺失或重復引起。MEF2C 基因在大腦發育過程中扮演多重角色。MEF2C 識別突觸活性反應元件的結合位點，在突觸發育和功能中起到重要的作用[2]。MEF2C 相關疾病表現為嚴重的智力障礙、癲癇發作，不自主刻板樣動作、語言交流溝通障礙等 ASD 樣表現。20% 的患者表現為 IS，33% 的患者表現為嬰兒肌陣攣性癲癇，24% 的患者有癲癇性腦病。
2.18 DHCR7 基因相關疾病
該病是膽固醇異常的遺傳性疾病，又稱 Smith-Lemli-Opitz 綜合征。呈常染色體隱性遺傳，由定位于 11q12.13 上的 DHCR7 基因缺陷所致，造成 7-脫氫膽固醇還原酶（7-Dehydrocholesterol Reductase，DHCR7）酵素功能缺損，使膽固醇的前驅物 7-脫氫膽固醇（7-Dehydrocholesterol，7-DHC）無法轉換為膽固醇，大量堆積于體內而致病。中樞及周圍神經系統癥狀包括癲癇發作、孤獨癥樣癥狀、強迫癥、中至重度的智力低下及肌張力變化。頭部 MRI 常有腦室擴大、胼胝體不發育、小腦發育不良和前腦無裂畸形等。特殊體征包括 60% 患者有通貫掌，80% 斗形紋增多，小頭畸形，寬鼻梁、鼻孔上翻、頜小，發育遲緩、第 2、3 并趾、心血管發育異常。男性患者還有外生殖器異常。
2.19 ZEB2 基因相關疾病
ZEB2 基因定位于染色體 2q22，導致 Mowat-Wilson 綜合征，呈常染色體顯性遺傳。臨床特征包括癲癇、孤獨癥樣癥狀、智力障礙、生長和運動發育遲緩、嚴重的言語功能損害，先天性心臟病（尤指肺動脈瓣或肺動脈畸形）、生殖器畸形、胼胝體缺乏。特殊容貌包括身材矮小，頭小，臉尖，耳朵上翹，眼距寬，眼睛深邃，眉毛寬，鼻梁寬，鼻尖突出，嘴常張開及下巴突起等。75% 的患者有癲癇發作，癲癇發病較早，常于 2 歲前起病，可有痙攣發作、全面性強直陣攣發作等，治療困難，控制率不到 50%。
2.20 NIPBL 基因相關疾病
NIPBL 基因突變導致 Cornelia de Lange 氏綜合征，是一種先天多發性發育異常綜合征，呈常染色體顯性遺傳。臨床表現包括孤獨癥樣癥狀、局灶性癲癇發作、嚴重智力及語言落后、特征性面容（小頭畸形、彎眉并連眉、長且卷曲的睫毛、短鼻、鼻孔前傾、并指、第 5 指內彎）。頭部 MRI 常見大腦皮層形態和結構異常。
3 展望
目前 ASD 尚無特效藥物治療，癲癇共患 ASD 患兒增加了 ASD 康復訓練的難度。盡管多種易感基因和突變位點相繼被報道，但只能解釋 20%～30% 的可遺傳性。迄今認為 ASD 共患癲癇是一種與神經突觸相關的疾病，其發病與神經元發育、神經網絡建立和神經系統功能紊亂密切相關。目前表觀遺傳學，逐漸引起研究者關注，其中報道較多的是 DNA 甲基化和組蛋白修飾，由此基因表達可受外界因素調控。在一定遺傳易感性基礎上，環境因素可通過改變表觀遺傳信息，如基因組甲基化模式而影響特定基因表達，進而影響神經元發育和聯系，導致疾病發生。表觀遺傳學可將基因組與環境因素聯系起來，對疾病治療有很大益處。
隨著我國二胎生育政策的放開，高齡產婦隨之增多，圍生期因素導致兒童 ASD 共患癲癇的患病率逐年增加。隨著現代醫學研究技術和手段不斷進步，未來研究方向將是運用細胞遺傳學、基因組學等研究手段，一方面進行產前診斷盡量避免該類患兒出生；另一方面進行大規模、多中心的臨床研究，給予 ASD 共患癲癇患兒早期診斷、早期干預、積極 AEDs 治療，并制定個體化、結構化和系統化的康復訓練方案。
綜上，目前對于癲癇共患 ASD 綜合征無特效治療手段，重在預防。胎兒期行超聲檢查提示宮內發育落后及畸形時，應該積極行產前診斷對染色體和相關基因進行檢測。
癲癇（Epilepsy）是一種以大腦神經元異常同步化放電為特征的慢性腦疾患。全球年發病率為 50.4/10 萬[1]，中國人群患病率為 7/1 000。孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）是一種以社會交往障礙、語言交流障礙及重復刻板行為和興趣狹窄為特征的精神發育障礙性疾病，多于嬰幼兒期起病。ASD 的診斷標準參照《美國精神障礙診斷與統計手冊》第 5 版（DSM-V）[2]。據文獻報道，5%～37% 的癲癇患兒共患 ASD；2.4%～46%的 ASD 患兒共患癲癇；癲癇共患 ASD 在智力發育障礙兒童中更為常見[3-7]。癲癇的病因分為 6 大類：遺傳性、結構性、代謝性、感染性、免疫性、病因不明性。癲癇共患 ASD 的病因尚不完全清楚，目前發現遺傳因素與癲癇及 ASD 均有關。染色體異常、基因突變可導致癲癇，也可導致 ASD。遺傳因素在癲癇和 ASD 的發病中均起重要作用。本文就癲癇共患 ASD 的分子遺傳學研究進展作一綜述。
1 染色體異常
1.1 5 號染色體長臂倒位復制綜合征
染色體 15q11-q13 區域變異是導致 Angelman 綜合征（Angelman syndrome，AS）和 Prader-Willi 綜合征最常見的分子機制，常見的臨床表現包括嚴重智力低下、多動和孤獨癥樣行為。
AS 特征包括嚴重的運動智力發育遲緩、共濟失調、肌張力障礙、癲癇、孤獨癥樣癥狀及張口露舌、逗笑為特征的特殊面容。約 70% 的 AS 患兒在 3 歲前出現癲癇發作，首次癲癇發作常由發熱誘發，發作形式包括局灶性發作和全面性發作。不典型失神發作和肌陣攣發作報道最多，肌陣攣持續狀態、嬰兒痙攣癥（Infantile spasms，IS）及 Lennox-Gastaut 綜合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）常見，多為難治性癲癇。特征性腦電圖（EEG）可先于癲癇發作前出現。頭部核磁共振（MRI）常有腦白質發育異常。EEG 特點包括醒睡各期前頭部、后頭部及廣泛性 δ 及 θ 節律性陣發或連續發放，游走性慢波，并見夾雜棘波或棘慢波[8]。AS 的遺傳機制包括母源 15q11-q13 缺失（約占 70%）、父源單親二倍體（Uniparental disomy，UPD）、印跡中心缺陷、UBE3A 基因突變。約 0.5%～3% 的 AS 患兒共患 ASD，多表現為與人無目光交流、重復刻板動作。
Prader-Willi 綜合征又稱肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征，于 1965 年由 Prader 等首次報道，特征包括生長發育遲緩、身材矮小、手足小、智力低下、肌張力低下，部分伴發癲癇及 ASD；嬰兒期喂養困難、語言發育落后；兒童期食欲旺盛，嗜睡而導致過度肥胖，營養性糖尿病；青春期性腺發育不良，第二性征發育不良或發育遲，促性腺激素水平低。特殊外貌：雙額徑窄，杏仁樣眼睛，外眼角上斜，斜視，上唇薄，齒裂異常，小下頜，耳畸形，部分病例有小頭，指（趾）彎曲，并指（趾），白內障，脊柱側凸等。Prader-Willi 綜合征患者中，癲癇的發病率約為 4%～26%，癲癇發作類型多樣，以局灶性發作為主，無典型 EEG 特征。這類患者對抗癲癇藥物（AEDs）的反應大多良好，部分患兒頭部 MRI 有腦溝裂增寬、胼胝體薄等改變[9]。Prader-Willi 綜合征的遺傳類型包括：① 父源染色體 15q11.2-q13 片段缺失，中國和亞洲人群該型的比例約 80%；② 母源 UPD 導致 15q11.2-q13 區域的父源等位基因缺失（占 20%～30%）；③ 印記中心微缺失及突變（占 1%～3%）。該病 3～10 歲年齡段共患 ASD 的比例高。多有顯著的認知、運動及語言發育落后，IQ 常低于 70，可有構音障礙、刻板動作，異常攝食行為以及社會交流障礙等。
1.2 Down 綜合征
Down 綜合征患者具有眼距寬、眼裂小、外耳小、舌常伸出口外、身材矮小、頭圍小、通貫掌等特殊外貌及智力低下和先天性心臟病等畸形特點。該病癲癇的發病率約為 6%～13%，癲癇發作的類型有全面強直-陣攣發作、痙攣發作、肌陣攣發作、局灶性發作。可表現為 IS、LG）等多種癲癇綜合征。癲癇的發病年齡呈雙向分布，多見于 3 歲以下及 13 歲以上的患兒。Down 綜合征是由 21 號染色體的額外復制引起的，包括 21 三體型（約 95%）、異位型（約 4%）和嵌合型（約 1%）。大多數學者認為雙特異性酪氨酸-磷酸基調節激酶（Dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A，DYRK1A）與 Down 綜合征發生關系密切。外顯子組測序證實 ASD 合并小頭畸形患者存在 DYRK1A 基因突變[10]。Down 綜合征患者中有 5%～9% 符合 ASD 的診斷標準。有研究對 261 例該病患者進行隨訪，發現其行為和心理異常，包括注意力缺陷多動癥（6%）、ASD（6%）、刻板行為（3%）、品行障礙或敵對行為（5%）、恐怖癥（2%）、進食異常（1%）。Down 綜合征共患 ASD 患兒的語言能力、適應性和認知能力均有顯著下降，且癲癇發作的風險增加[11]。
1.3 Phelan-McDermid 綜合征
該病由 Watt 等于 1985 年首次報道，目前已報道超過 600 例。病因為 22 號染色體長臂末端完全或者不完全缺失導致，大多發生 22q13 末端缺失，缺失片段多在 185 kb～9 Mb 之間。需要通過 aCGH 或 FISH 檢測確診。SHANK3可能是導致該病的主要致病基因[12]。臨床表現有 ASD、癲癇、發育遲緩、語言障礙、中到重度智力低下、肌張力低下及面部、肢體畸形等。頭部 MRI 可表現為白質髓鞘化延遲，腦萎縮，胼胝體薄。主要是對癥康復治療。
2 基因突變
2.1 脆性 X 染色體綜合征
脆性 X 染色體綜合征（Fragile X syndrome，FRX）臨床表現包括癲癇發作、中-重度智力低下、注意障礙、孤獨癥樣行為、特殊面容（高前額、大耳和下頜突出），男性青春期后出現大睪丸，關節活動度過大等。約 10%～20% 的 FRX 患者有癲癇發作，90% 癲癇發作類型為局灶性發作，半數患者發作稀少，容易控制，成年后異常放電趨于消失。FRX 是遺傳性智力障礙最常見的病因之一。為不完全顯性 X 連鎖遺傳病，由致病基因 FMR1 啟動區 CGG 三聯重復序列不穩定擴增，使 FMR1 基因失活，進而導致其基因產物 FMRP 表達障礙。而 FMRP 在突觸重構中扮演重要角色，是正常學習和記憶所必需的。在動物模型中，FMR 功能缺失會對影響下游神經元興奮性[13]。FRX 是與 ASD 相關的一種常見單基因疾病。刻板重復行為是 ASD 的共同特征，研究人員對 FRX 小鼠的神經遞質受體基因進行編輯，在 FRX 小鼠模型中表現出刻板重復行為改善，預示著基因編輯技術對其他已知基因突變的 ASD 具有潛在應用價值。FRX 患者中 ASD 行為顯著的群體，在面對恐懼時，面部表情更夸張，同時腦功能可監測到左側顳上回的腦電活動明顯減少，從而推測更易誘發癲癇發作[14]。
2.2 MECP2 基因相關 Rett 綜合征
Rett 綜合征是一種嚴重影響兒童精神運動發育的疾病。一般出生后 6～18 個月起病，女孩多發，特點包括小頭畸形、語言障礙、智力下降、孤獨癥行為、刻板動作及共濟失調等。Rett 綜合征患者中約 75%～90% 有癲癇，癲癇發作類型多樣，包括全面強直陣攣發作、局灶性發作。癲癇起病年齡多>2 歲，青春期后癲癇發作減輕。特定的 MECP2 突變位點（p.T158M 和 p.R106W）與癲癇高度相關。EEG 在起病早期背景活動正常，以后背景節律解體，慢波增多，頂區可出現 4～6 Hz 的 θ 節律發放；開始棘波主要位于中央及中顳區散發或游走，隨后出現多灶性或廣泛性放電，隨年齡增長放電趨于消失，病程后期主要為彌漫性慢波，睡眠期可見間斷高波幅放電之后有電壓降低。部分患兒頭部 MRI 提示腦萎縮。1999 年發現 MECP2 為 Rett 綜合征的致病基因[15]。MECP2 基因位于染色體 Xq28，主要在大腦內表達，與神經元發育、突觸的形成和分化有關。MECP2 基因有 3 個外顯子和 2 個功能域，即甲基化 CpG 結合域和轉錄抑制域。當 MECP2 基因功能異常時，則不能對下游 IE 基因產生抑制作用，從而使基因表達異常而致病。目前已在 Rett 綜合征患者中發現了 200 余種突變，80% 的 Rett 綜合征患兒存在該基因突變，且 85% 為點突變 C>T。Rett 綜合征和 ASD 同屬于廣泛性發育障礙，其中發育倒退（社交、語言及智力倒退）是 Rett 綜合癥患兒和 ASD 患兒的共同表現。左旋肉堿可改善部分 Rett 綜合征患兒的臨床癥狀，間歇性脈沖式經顱磁刺激可改善 Rett 綜合征患兒的運動缺陷[16]。
2.3 結節性硬化癥
結節性硬化癥（Tuberous sclerosis，TSC）的神經系統癥狀包括癲癇發作、發育遲緩、認知障礙和 ASD，癲癇的發生率可高達 80%～90%。且常規 AEDs 治療效果欠佳。約 20%～38% 的 TSC 患者會出現 IS，預后不良。TSC 是一種由 TSC1 和 TSC2 基因突變導致的常染色體顯性遺傳疾病，TSC1和TSC2的編碼產物分別為錯構瘤蛋白和 TP 酶激活蛋白，兩者結合形成 TSC1/TSC2 復合體，參與哺乳動物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）活性的調節。TSC 功能喪失導致體內 mTOR 受體活化，使蛋白質合成和細胞生長失控[17]。鑒于癲癇與 TSC 的相關性，越來越多的臨床研究發現 mTOR 受體抑制劑可以作為 TSC 患兒抗癲癇治療的手段之一。TSC 患者中有 20%～60% 合并 ASD。智力障礙、IS 和顳葉損傷是 TSC 共患 ASD 的危險因素。TSC 合并 ASD 的患兒中，癲癇發作更頻繁，且 EEG 在發作間期記錄到更多的左側顳區放電。ASD 可能與發育早期的持續性癲癇發作有關，特別是當放電發生在與社會知覺和語言交流發展相關的大腦區域中。臨床中對 TSC 患者的癲癇進行早期治療，可以減少 ASD 風險，支持上述假說。
2.4 SCN1A 基因相關疾病
SCNlA 基因定位于染色體 2q24.3，編碼神經元鈉離子通道 Nav 1.1 的 a1 亞單位。目前國際上已經報道了超過 1 000 余種突變類型，其中約 90%的 SCNlA 基因突變與 Dravet 綜合征相關。其導致的其他癲癇綜合征包括遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥（Epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）、Doose 綜合征和嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作等。田小娟等[18]對 547 例 Dravet 綜合征患兒進行 SCNlA 基因突變篩查，69.3% 患兒該基因突變，其中 92.9% 為新生突變中，其中共患 ASD 的比率為 4.9%。Dravet 綜合征合并 ASD 的幾率很高，患兒主要表現在與人無眼神交流、語言發育極度落后、刻板動作及特殊嗜好。
2.5 SCN2A 基因相關疾病
SCN2A 基因定位于染色體 2q24.3，編碼電壓門的鈉通道（v）1.2，主要在興奮性神經元上表達。最初在一例有孤獨癥特征和智力缺陷的患兒中發現包括 SCN2A 基因的染色體 2q24.2 和 2q24.3 缺失。隨后對 2 例 ASD 患兒進行全外顯子測序，發現 SCN2A 基因的無義突變。SCN2A 突變可導致良性家族性嬰兒癲癇（Benign familial infantile epilepsy，BFIE）、GEFS+和 Dravet 綜合征。部分 SCN2A 基因突變的患兒表現為早發癲癇性腦病，包括大田原綜合征、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發作和 IS 等。曾琦等[19]在 32 例 SCN2A 基因突變癲癇患兒中發現，68.7% 的患兒存在不同程度的智力運動落后，約 9.3% 患兒共患 ASD，其中 1 例患兒在癲癇發作前已被診斷為 ASD。
2.6 PCDH19 基因相關疾病
PCDHl9 基因位于染色體 Xq22，編碼原鈣黏蛋白 19，屬于原鈣黏蛋白 82 亞家族一員。該基因突變最早在限于女性的癲癇伴智力低下（Epilepsy with mental retardation limited to females，EFMR）家系中發現，目前發現該基因以新生突變更常見。為特殊的 X 連鎖遺傳方式，即攜帶該基因突變的男性不發病，而女性發病，但嵌合體男性可發病。常在 6 月齡～3 歲出現癲癇發作，以全面強直陣攣發作和局灶性發作為主，發作具有熱敏感和叢集性的特點，多數發作持續時間短，很少出現癲癇持續狀態，多為難治性癲癇。常有智力發育落后，認知損害嚴重度和癲癇發作嚴重程度并無相關性，輕者可無認知損害，重者可發展為嚴重癲癇性腦病。約 25% 的女性患兒伴有 ASD[20]。部分 PCDH19 基因突變陽性的男性雖無癲癇發作，但可表現為 ASD，且多伴有控制型和剛性性格。
2.7 KCNQ2 基因相關疾病
KCNQ2 位于染色體 20q13.33，基因編碼電壓門控鉀離子通道 KQT 樣亞家族成員 2（Kv7.2），該蛋白為跨膜蛋白。KCNQ2 是良性家族性新生兒癲癇（Benign familial neonatal epilepsy，BFNE）、良性家族性新生兒-嬰兒癲癇（Benign familial neonatal-infantile epilepsy，BFNIE）和 BFIE 的致病基因。2003 年 Dedek 等[21]報道在KCNQ2突變的 BFNE 家系中出現早發性癲癇腦病患者。2012 年 Saitsu 等[22]采用全外顯子組測序的方法，發現 KCNQ2 為大田原綜合征的致病基因之一。之后發現該基因突變還可以導致 IS 以及其他不能分類的早發癲癇性腦病。KCNQ2 突變可以導致多種癲癇發作類型，包括局灶性發作、肌陣攣發作、痙攣發作、全面強直-陣攣發作等。頭顱影像學檢查可提示基底節區 T2W1 高信號、腦萎縮、胼胝體發育不良等。曾琦等[23]在 40 例 KCNQ2 基因突變癲癇患兒中發現，62.5% 有不同程度的智力運動發育落后，其中 3 例（7.5%）共患 ASD。
2.8 CDKL5 基因相關疾病
CDKL5 基因位于染色體 Xq28，編碼細胞周期蛋白依賴性激酶 5，2004 年被首次描述[24]。該病為 X 連鎖顯性遺傳，以散發病例為主。CDKL5 基因是早發癲癇性腦病患兒的重要致病基因，且多見于女性患兒。臨床特征包括早發癲癇、嚴重的肌張力低下、目光對視差、某些 Rett 綜合征樣特征（頭圍增長緩慢，手部失用及刻板動作，運動功能異常，睡眠障礙）[25]。癲癇發作類型包括局灶性發作、痙攣發作、肌陣攣發作、強直發作、失張力發作及不典型失神等。EEG 高度失律或不典型高度失律常見。起病年齡早、治療困難，且智力運動發育嚴重落后。章清萍等[26]在 131 例早發性癲癇腦病的患兒中篩查出 15 例 CDKL5 基因突變，其中有 13 例合并 ASD。
2.9 FOXG1 基因相關疾病
FOXG1 基因定位染色體 14q12，編碼叉頭框 G1 蛋白，是一種大腦特定的轉錄抑制蛋白，可以調節皮層神經元的分化，與神經干細胞的分化有關。學者在中間神經元的生發原基區域條件性敲除轉錄因子 FOXG1 后，神經元分枝減少，遷移能力受損，影響中間神經元的發育[27]。FOXG1 基因點突變或累及 FOXG1 的 14q12 微缺失，主要表現為小頭畸形，嚴重認知、語言、運動障礙，癲癇及刻板動作；包含 FOXG1 基因的 14q12 微重復表現為發育遲緩、以 IS 為主的癲癇及 ASD。顱腦影像學常顯示胼胝體發育不良、灰質異位。
2.10 SRPX2 基因相關疾病
SRPX2 基因編碼 Sushi 重復蛋白 X 連鎖 2。SRPX2 突變相關的疾病包括 Landan-Kleffner 綜合征（Landan-Kleffner syndrome，LKS）、癲癇性腦病伴慢波睡眠期持續棘慢波（Epilepsy with continuous spike and-waves during slow-wave sleep，CSWS）、Rolandic 癲癇、智力障礙和言語障礙、X 染色體連鎖-Rolandic 癲癇-言語障礙綜合征。該基因在人類的語言和言語中樞的發育中具有重要作用，其突變會導致語言運用障礙，社會適應能力障礙，癲癇以及智力低下，同時也是 ASD 易感基因。國際上已報道 SRPX2 基因突變存在于 CSWS 及 LKS 共患 ASD 的人群中[28]。LKS 臨床表現為獲得性失語、癲癇發作、伴有 ASD 及 EEG 異常。典型者為言語聽覺失認，伴孤獨癥樣表現。癲癇發作形式可有局灶性發作、全面強直陣攣發作，多在睡眠中出現；清醒時可有不典型失神、肌陣攣或失張力發作。EEG 特點：背景節律基本正常或輕度非特異性異常。清醒時可見中、后顳區為主陣發性棘慢復合波發放，可波及頂和中央區，也可見于額區。非快速動眼（Non rapid eyemovement，NREM）睡眠期可出現廣泛或限局性的頻發棘慢復合波，常呈睡眠期癲癇性電持續狀態（Electrical status epilepticus during sleep，ESES）。EEG 異常通常在青春期后消失。CSWS 最突出的特征是睡眠中的電持續狀態和高級皮質功能損傷。起病高峰年齡 5～7 歲。發作形式可有不典型失神、失張力發作、全身強直陣攣發作或局灶性發作，但無強直發作。可伴有智力障礙、ASD、其他靜止性腦病。EEG 以 ESES 為特征，持續數月至數年。33%頭部 MRI 異常，如皮質發育不良、灰質異位等。
2.11 MBD5 基因相關疾病
MBD5 基因編碼甲基 CpG 結合蛋白 5，為常染色體顯性遺傳。該基因突變的臨床特點包括癲癇發作、發育遲緩、共濟失調、孤獨癥樣癥狀，攻擊行為，自傷行為等。MBD5 基因突變患者中，約 62% 可出現 ASD。MBD5 基因突變患兒多在嬰兒期首先出現熱性驚厥，之后出現無熱驚厥。患癲癇比率為 52%[29]，多為 IS、肌陣攣發作。
2.12 CHD2 基因相關疾病
CHD2 基因編碼鈣黏著蛋白-2（Cadherin-2，CHD2），是 CHD 家族蛋白的一種。CHD 家族蛋白（染色質解旋酶 DNA 結合蛋白）是一類含有染色質結構域（chromodomains，chromatin organization modifier）、SNF2 相關解旋酶/ATP 酶結構域以及特異性 DNA 結合結構域的蛋白質，主要參與染色質結構的重塑和基因轉錄調控。CHD2 屬于 CHD 亞家族Ⅰ，CHD2 基因突變與早發癲癇性腦病、ASD、生長遲緩、脊椎彎曲、智力障礙相關[30]。CHD2 基因相關癲癇是 LGS 的一個亞群。2014 年 Lund 等[31]在 22 例 LGS 或 LGS 樣癲癇患兒中發現了 2 例 CHD2 基因突變，其特點包括明顯的肌陣攣性癲癇發作和光敏性。另外，CHD2 基因突變也見于 Dravet 綜合征和具有熱敏感的肌陣攣性癲癇性腦病[32]。Suls 等[33]研究了 9 例無 SCN1A 基因突變的 Dravet 綜合征患兒，發現 3 例有 CHD2 基因突變，均伴有智力障礙和熱敏感的全面強直陣攣發作，以及從出生第二年或更晚開始的肌陣攣發作及不典型失神發作。Neeraj 等[34]研究，CHD2 突變的青少年肌陣攣性和肌陣強直性陣攣性癲癇發作常合并 ASD。Carvill 等[32]對 500 例癲癇性腦病患兒的 19 個已知基因和 46 個候選基因進行測序，發現新生 CHD2 突變占 1.2%。6 例 CHD2 突變患兒具有明顯的特征，發作時間中位數為 18 個月（范圍 1～3 歲），所有患兒均為肌陣攣性發作，且伴有中度至重度智力障礙，3 例有光敏性發作，1 例患有 ASD。CHD2 是 ASD 候選基因之一[35]。
2.13 ADSL 基因相關疾病
ADSL 基因位于染色體 22q13.1-13.2 上，編碼腺苷琥珀酸裂解酶，為常染色體隱性遺傳。1997 年 Valik D 等[36]報道了肌張力低下或癥狀較輕的精神運動發育遲緩型腺苷琥珀酸裂解酶缺乏癥：通常發生于 2～4 歲，出現輕度至中度的精神運動遲緩、ASD、癲癇發作、語言障礙及共濟失調，部分表現為步態不穩進行性加重[37]。約 50% 患兒有癲癇，癲癇表型具有多樣性的，包括局灶發作、全面強直陣攣、失神發作、肌陣攣、IS。多為難治性癲癇，部分有癲癇持續狀態。癲癇起病于新生兒期早期或生后第 1 年。新生兒期起病的腺苷琥珀酸裂解酶缺乏癥常癥狀重，表現為急性腦病。早期癥狀是非特異性的，如進食不良、嘔吐、音調異常和煩躁，隨后可能出現嗜睡、呼吸暫停、肌張力減低、循環障礙、癲癇和昏迷，腦水腫嚴重時可猝死。Pérez-Due?as B 等[38]報道了腺苷琥珀酸裂解酶缺乏癥患兒常伴有肌張力低下及 ASD 癥狀。頭部 MRI 異常表現包括大腦皮層萎縮、胼胝體、小腦蚓部萎縮、無髓鞘形成、髓鞘延遲形成、白質異常和無腦回畸形。EEG 常表現為局灶性放電或局灶起源的廣泛放電[39、40]。近年，國內研究總結了 ADSL 基因突變相關癲癇的臨床特點為起病年齡早，局灶性發作多見，多入睡或剛醒時發作，有叢集性，感染發熱、聲音刺激易誘發發作，多伴發育落后、不自主運動、肌張力低下、孤獨癥譜系障礙，影像學可正常或大腦皮質萎縮、側腦室增大[41]。
2.14 SYNGAP 基因相關疾病
SYNGAP1 基因編碼一種腦特異性突觸 Ras-GTPase 活化蛋白，位于 6 號染色體的短臂上。該蛋白主要定位于新皮層錐體神經元的樹突棘，抑制與 N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）介導的突觸可塑性和 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPAR）膜插入相關的信號通路。SYNGAP1 基因相關的臨床表型包括癲癇、發育遲緩、智力障礙、ASD、肌張力低下、步態不穩定及獲得性小頭畸形。2013 年 Berryer 等[42]從 34 例智力障礙患兒中篩出 5 例 SYNGAP1 基因突變的患兒，其中 4 例有早期癲癇發作，3 例患有 ASD。其中 4 例突變是新生突變；1 例來源于父親，其父為該基因突變的嵌合體。SYNGAP1 基因相關腦部病變的特點是早期出現神經發育遲緩，之后再出現可識別的癲癇發作。癲癇發作類型包括失張力發作、不典型失神發作、肌陣攣性發作、眼瞼肌陣攣等。癲癇的嚴重程度與出現 ASD 或認知損傷的嚴重程度無關。部分患兒 EEG 及頭部 MRI 可正常[43]。半數患兒為難治性癲癇。外顯子 4-5 突變的癲癇患兒 AEDs 治療效果好，例如 von Stulpnagel 等[44]報道 SYNGAP1 基因第 4 外顯子錯義突變（c.348C>A，p.Y116*）的患兒，應用丙戊酸鈉或左乙拉西坦效果完全控制發作。而外顯子 8-15 突變的癲癇患兒對 AEDs 治療不敏感。
2.15 CASK 基因相關疾病
CASK 基因定位染色體 Xp11.4，編碼一種在大腦中表達的鈣/鈣蛋白依賴性的血清素蛋白激酶。CASK可影響 NMDAR2b 的表達。NMDAR2b 是 NMDA 受體重要的亞基之一，主要在海馬區高度表達。NMDAR2b 在突觸信號傳導和蛋白相互作用中有重要作用。NMDAR2b 的缺乏可以導致對谷氨酸敏感性的下降。CASK 基因在突觸形成、突觸功能和皮層發育方面扮演重要角色。CASK通過與早期的皮質模式蛋白 RELN 和 TBR1 相互作用，在神經元遷移中起著重要作用。CASK 基因突變首次發現于女性患者，特點是嚴重小頭畸形和腦橋小腦發育不良，中至重度智力損害，語言功能損害或缺失、手部刻板動作和自殘行為。隨后發現 CASK 基因突變的男性患者出現智力障礙和眼球運動異常等。CASK 基因突變所致的癲癇，多為 IS。近年，臨床研究發現輕微小頭畸形的 CASK 基因突變女孩中存在語言及智力障礙和共患 ASD[45,46]。
2.16 PTEN 基因相關疾病
PTEN 是一種腫瘤抑制基因，其產物 PTEN 蛋白具有脂質磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性，通過抑制 PI3K/AKT/mTOR 信號通路抑制腫瘤的發生發展。PTEN 基因突變的患兒常有巨腦癥和 ASD。Getz 等[47]研究發現，PTEN 可以負性調節 Akt/mTOR 靶向基因通路，PTEN 的缺失可導致神經細胞的過度生長和異常遷移，PTEN 基因變異可引起局灶性皮質發育不良和巨腦癥。癲癇好發于 PTEN 基因突變病例，正是因為 PTEN 基因突變常引起局灶性皮層發育不良，誘發癲癇局灶性發作。He 等[48]研究也表明攜帶 PTEN 基因突變的小鼠在紋狀體和前額葉皮質有較高的絡氨酸羥化酶，PTEN 可以增加絡氨酸羥化酶的磷酸化，從而負性調節絡氨酸羥化酶的產物，而產生 ASD 的癥狀。在母親懷孕時服用丙戊酸鹽可以誘導降低 PTEN 基因產物的水平，從而使患者在生命的早期出現孤獨癥性行為。因此，PTEN 基因突變導致蛋白活性的降低與 ASD 的發病密切相關，其突變篩查可用于 ASD 的早期診斷[49]。
2.17 MEF2C 基因相關疾病
MEF2C 基因相關疾病是由 5q14.3 的 MEF2C 基因功能缺失或重復引起。MEF2C 基因在大腦發育過程中扮演多重角色。MEF2C 識別突觸活性反應元件的結合位點，在突觸發育和功能中起到重要的作用[2]。MEF2C 相關疾病表現為嚴重的智力障礙、癲癇發作，不自主刻板樣動作、語言交流溝通障礙等 ASD 樣表現。20% 的患者表現為 IS，33% 的患者表現為嬰兒肌陣攣性癲癇，24% 的患者有癲癇性腦病。
2.18 DHCR7 基因相關疾病
該病是膽固醇異常的遺傳性疾病，又稱 Smith-Lemli-Opitz 綜合征。呈常染色體隱性遺傳，由定位于 11q12.13 上的 DHCR7 基因缺陷所致，造成 7-脫氫膽固醇還原酶（7-Dehydrocholesterol Reductase，DHCR7）酵素功能缺損，使膽固醇的前驅物 7-脫氫膽固醇（7-Dehydrocholesterol，7-DHC）無法轉換為膽固醇，大量堆積于體內而致病。中樞及周圍神經系統癥狀包括癲癇發作、孤獨癥樣癥狀、強迫癥、中至重度的智力低下及肌張力變化。頭部 MRI 常有腦室擴大、胼胝體不發育、小腦發育不良和前腦無裂畸形等。特殊體征包括 60% 患者有通貫掌，80% 斗形紋增多，小頭畸形，寬鼻梁、鼻孔上翻、頜小，發育遲緩、第 2、3 并趾、心血管發育異常。男性患者還有外生殖器異常。
2.19 ZEB2 基因相關疾病
ZEB2 基因定位于染色體 2q22，導致 Mowat-Wilson 綜合征，呈常染色體顯性遺傳。臨床特征包括癲癇、孤獨癥樣癥狀、智力障礙、生長和運動發育遲緩、嚴重的言語功能損害，先天性心臟病（尤指肺動脈瓣或肺動脈畸形）、生殖器畸形、胼胝體缺乏。特殊容貌包括身材矮小，頭小，臉尖，耳朵上翹，眼距寬，眼睛深邃，眉毛寬，鼻梁寬，鼻尖突出，嘴常張開及下巴突起等。75% 的患者有癲癇發作，癲癇發病較早，常于 2 歲前起病，可有痙攣發作、全面性強直陣攣發作等，治療困難，控制率不到 50%。
2.20 NIPBL 基因相關疾病
NIPBL 基因突變導致 Cornelia de Lange 氏綜合征，是一種先天多發性發育異常綜合征，呈常染色體顯性遺傳。臨床表現包括孤獨癥樣癥狀、局灶性癲癇發作、嚴重智力及語言落后、特征性面容（小頭畸形、彎眉并連眉、長且卷曲的睫毛、短鼻、鼻孔前傾、并指、第 5 指內彎）。頭部 MRI 常見大腦皮層形態和結構異常。
3 展望
目前 ASD 尚無特效藥物治療，癲癇共患 ASD 患兒增加了 ASD 康復訓練的難度。盡管多種易感基因和突變位點相繼被報道，但只能解釋 20%～30% 的可遺傳性。迄今認為 ASD 共患癲癇是一種與神經突觸相關的疾病，其發病與神經元發育、神經網絡建立和神經系統功能紊亂密切相關。目前表觀遺傳學，逐漸引起研究者關注，其中報道較多的是 DNA 甲基化和組蛋白修飾，由此基因表達可受外界因素調控。在一定遺傳易感性基礎上，環境因素可通過改變表觀遺傳信息，如基因組甲基化模式而影響特定基因表達，進而影響神經元發育和聯系，導致疾病發生。表觀遺傳學可將基因組與環境因素聯系起來，對疾病治療有很大益處。
隨著我國二胎生育政策的放開，高齡產婦隨之增多，圍生期因素導致兒童 ASD 共患癲癇的患病率逐年增加。隨著現代醫學研究技術和手段不斷進步，未來研究方向將是運用細胞遺傳學、基因組學等研究手段，一方面進行產前診斷盡量避免該類患兒出生；另一方面進行大規模、多中心的臨床研究，給予 ASD 共患癲癇患兒早期診斷、早期干預、積極 AEDs 治療，并制定個體化、結構化和系統化的康復訓練方案。
綜上，目前對于癲癇共患 ASD 綜合征無特效治療手段，重在預防。胎兒期行超聲檢查提示宮內發育落后及畸形時，應該積極行產前診斷對染色體和相關基因進行檢測。