腦面血管瘤病，又稱 Sturge-Weber 綜合征，是一種以顏面和軟腦膜血管瘤為主要特征的罕見的神經皮膚綜合征。癲癇發作是腦面血管瘤病最常見的臨床表現，早期發作會導致嚴重神經發育落后、運動功能障礙和病情惡化，可嚴重影響患兒的生活質量。因此，治療的首要目標是控制癲癇發作。文章主要對腦面血管瘤病并發癥狀性癲癇的臨床特征及治療作一綜述，為相關疾病的臨床診斷和治療提供一定參考。
引用本文： 戴玉, 湯繼宏. 腦面血管瘤病并發癥狀性癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(3): 228-231. doi: 10.7507/2096-0247.20200041 復制
腦面血管瘤病（Encephalofacial angiomatosis），又稱 Sturge-Weber 綜合征（Sturge-Weber syndrome，SWS），也稱腦三叉神經血管瘤病（Encephalotrigeminal angiomatosis），是一種以顏面與軟腦膜血管瘤為主要特征的神經皮膚綜合征，其發病率約為 1/（20 000～50 000）[1]。SWS 的臨床表現是多樣的，但典型的特征是進行性的神經系統問題，如癲癇、偏癱、頭痛、類似卒中的發作、行為問題、智力遲鈍和視野缺陷等，其中癥狀性癲癇是 SWS 最常見的一種并發癥。SWS 目前尚無根治性治療方法，主要為對癥治療，因此，治療 SWS 的首要目標之一就是控制癲癇發作。為加強臨床對相關疾病的認識和鑒別診斷，本文現就 SWS 并發癥狀性癲癇的臨床特征及治療作一綜述。
1 腦面血管瘤病病因
SWS 是一種先天性神經皮膚綜合征，目前病因尚不確切，從發育的角度來看，多數研究認為在典型的 SWS 中血管瘤是由于原始的頭靜脈叢在發育的前 3 個月沒有退化和適當成熟而導致的[2]。但近年來研究認為，SWS 和孤立的毛細血管畸形或葡萄酒色斑（Port-wine stains，PWS）是由激活的 GNAQ 基因（R183Q）的體細胞突變引起的，該基因編碼鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G-protein，Gaq 蛋白）的 α 亞基，基因突變對 MAPK 信號通路及 SRE 啟動子活性均產生影響，并可能會導致這種先天性神經皮膚綜合征[3]。
2 腦面血管瘤病患者主要臨床特征
2.1 腦面血管瘤病患者皮膚表現
SWS 患者的面部血管畸形表現為出生后即有葡萄酒色斑，也可稱為微靜脈畸形，最常見于三叉神經眼支（第一支）分布區，也可波及第二支（上頜支）、第三支（下頜支），多數位于顱內血管瘤的同側，嚴重者蔓延至對側面部、頸部、軀干和四肢。出生時面部有葡萄酒色斑的兒童罹患 SWS 的幾率約為 6%，而當葡萄酒色斑位于三叉神經的眼支分布時，患病率增加至 26%[4]。有研究表明，在已知有 SWS 腦部受累的患者中，面部葡萄酒色斑的大小、顱腦 MRI 所示的同側大小和腦部受累的嚴重程度呈正相關[5]。
2.2 腦面血管瘤病患者神經系統表現
2.2.1 癥狀性癲癇
SWS 患者神經系統的第一個臨床特征通常是癲癇發作，約 75%～100% 的 SWS 患者會出現癲癇，通常發生在出生的前兩年[6]。SWS 并發癥狀性癲癇的患兒有 75% 在 1 歲前發病，86% 在 2 歲前發病，95% 在 5 歲前發病[1]，當癲癇在 2 歲之前首次發作時，控制起來就比較困難，且出現認知障礙的風險也更大，若兒童在出生的前兩年沒有驚厥發作，那么隨后發生癲癇的風險將顯著降低。輕微的頭部損傷或熬夜、睡眠不足被認為是癲癇發作的誘因，此外，約 30% 的病例可能在發熱時癲癇發作，在大多數 SWS 患者中，任何年齡都易因發熱誘發癲癇發作[6]。SWS 患者癲癇發作沒有規律性，在兒童或成年都可出現癲癇發作，通常很難控制，甚至成簇發作和癲癇持續狀態；一小部分 SWS 患者一生中很少有癲癇發作，而另一個極端，部分患者在很長一段時間內每天都有數次癲癇發作；部分 SWS 患者最初可能出現頻繁癲癇發作，隨后幾個月或幾年內沒有癲癇發作，可能緩解持續一段時間后才再次發作，但與預后無關。
SWS 患者癲癇發作起病年齡早，發作類型較多，最常見的發作類型為血管畸形對側伴有或不伴有意識損害的局灶性運動性發作，并可繼發全身性強直-陣攣性發作，嚴重者甚至發生癲癇持續狀態危及生命，此外，嬰兒痙攣（包括不對稱特征）和肌陣攣發作、失張力發作、失神發作、癡笑樣發作、肌陣攣-站立不能性癲癇也有報道，部分患者有短期成簇發作的傾向[6, 7]。部分患者癲癇發作前有發熱、頭痛的前驅癥狀，部分嚴重者發作后可合并 Todd 麻痹。與 SWS 相關的局灶性癲癇還可表現為行為改變、雙眼凝視、姿勢改變、眼睛偏斜或涉及嘴（咂嘴、咀嚼、吞咽等）或上肢（摸索、拍手、撥弄動作等）自動癥[8]，這些特征在新生兒和嬰兒中可能難以察覺，需高度警惕。
在 SWS 患者中，神經系統發育和認知的結果取決于對神經系統危險信號的及時識別和早期癲癇控制。對于高危的面部葡萄酒色斑（該斑塊較大，甚至累及雙側面部），提倡盡早至神經科進行咨詢、健康教育，以便更好地識別神經系統危險信號和臨床癥狀，必要時進行癲癇的早期管理。危險信號包括視野缺陷、早期手偏好、自動性、眼動、發育遲緩或肢體協調欠佳等。任何患有葡萄酒色斑的嬰兒出現這些癥狀均需進行檢查并排除癲癇發作，因此，不斷提高警惕以發現癲癇和神經系統危險信號是至關重要的。癲癇發作通常以成簇發作或癲癇持續狀態出現，但發作間隔可能較長。癲癇的存在通常會降低患者的生活質量，并常常由此導致其他并發癥，如兒童認知障礙等。在出生后早期（6 個月之前）出現癲癇發作和廣泛的大腦異常狀態的結合預示著預后相對較差。隨著腦萎縮的進展，SWS 的癲癇可能會進展，從而導致難治性癲癇[9]。早期癲癇發作、難治性癲癇、雙側顱內受累和嚴重的單側腦損傷均預示 SWS 患者預后不良。
2.2.2 偏癱
SWS 患者的偏癱經常發生在部分運動性發作后，可能與靜脈淤血和腦局部缺氧有關，偏癱的暫時性加重一般見于癲癇發作或偏頭痛發作后。部分癲癇患者偏癱常常在 24～48 h 逐漸恢復，屬于 Todd 麻痹。也有永久性偏癱，該偏癱多由第一次癲癇發作誘發；部分患兒出生不久就發生一側肢體無力，活動較對側少，并在病程中逐漸出現癲癇發作；部分患兒則在癲癇病程中逐漸出現一側肢體無力，呈現輕度偏癱[10]。
2.2.3 其他神經系統表現
隨著年齡的增長，SWS 患者的頭痛和偏頭痛可能越發常見。偏頭痛可以在幼年時期就開始發作，考慮到其可能誘發癲癇發作和卒中的可能性，并對生活質量產生中度至重度的影響，故應引起重視，并早期預防。SWS 患者類似卒中的發作很獨特，臨床上常表現為短暫的偏癱發作或視野缺陷，通常很難與正在發作的癲癇區別。卒中樣發作的機制尚不清楚，但有研究人員認為，這可能是由于軟腦膜毛細血管畸形引起的皮質短暫缺血所致[11]。SWS 患者大多存在不同程度的認知功能障礙，其中癲癇發作年齡早、大腦受累程度高、面部葡萄酒色斑面積大及生活環境差者存在更為嚴重的認知功能障礙[1]。
2.3 腦面血管瘤病患者眼部表現
近 50% 的 SWS 患者與眼部病變有關，包括眼瞼、角膜、前房、脈絡膜和視網膜。最常見的類型是先天性青光眼，但也可以發生在兒童和成年人。SWS 患者的青光眼通常是單側的，與同側葡萄酒色斑有關，約 72% 的患者上眼瞼和下眼瞼均累及，而為 21% 的患者僅累及上眼瞼[12]。
3 腦面血管瘤病并發癥狀性癲癇的治療
SWS 目前尚無根治性治療方法，主要為對癥治療，包括激光治療葡萄酒色斑，控制癲癇發作，預防性治療頭痛，青光眼治療降低眼壓等。SWS 并發癥狀性癲癇為最常見的臨床癥狀，目前多采用抗癲癇藥物（AEDs）控制 SWS 患者癲癇發作，對于難治性癲癇可行外科手術、生酮飲食等治療。
3.1 抗癲癇藥物治療
目前 SWS 患者的癲癇控制仍以藥物治療為主，推薦的一線藥物，如卡馬西平、丙戊酸鈉等，效果不佳時加用或換用托吡酯、拉莫三嗪等[7]。許多 SWS 患者都有局灶性癲癇發作的經歷，奧卡西平已被用作 SWS 和其他局灶性癲癇患者的一線藥物。一項對 108 例 SWS 患者的回顧性研究表明，與左乙拉西坦相比，奧卡西平和卡馬西平可更好地控制癲癇發作，而且奧卡西平的不良反應（如體重增加）發生率較低[13]。但是，另一項對 55 例患者進行了 40 年跟蹤調查的研究發現，左乙拉西坦控制癲癇發作的效果最好[6]。既往研究表明，托吡酯可增加 SWS 患者青光眼的患病率，但在另一項研究中，患者使用托吡酯的情況下，暫無新發青光眼和食欲減退發生，因此，在對 SWS 患者的有限分析中，托吡酯似乎是合適和安全的[13]。值得注意的是，在所有常用的 AEDs 中，唯一可能針對引起 SWS 的潛在分子途徑的藥物是丙戊酸鈉，其作為一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，具有影響 GNAQ 中 R183Q 體細胞突變失調基因表達的能力[13]；黑素細胞中同樣的突變（GNAQ 中的 R183Q）會導致葡萄膜黑色素瘤，而丙戊酸鈉已被研究用于治療這種情況，并取得了一些成功。目前使用丙戊酸鈉治療 SWS 尚需要進一步研究，以更好地認識其潛在的分子途徑治療藥物。嬰幼兒中，在 24 h 內多次發作（至少 3 次）或長時間發作（至少 30 min），提示在他們一生中，將來發生長時間的發作可能是很常見的[14]。一項針對服用低劑量阿司匹林的 SWS 患者的回顧性研究表明，58 例受試者的神經學預后為：控制癲癇發作（91%）、無或輕度偏癱（57%）、無視力障礙（71%）、無或輕度認知障礙（80%）[15]。目前尚不清楚哪些抗驚厥藥物應該是 SWS 患者的最佳首選藥物，因此有必要進一步研究。
Devinsky 等[16]發現大麻二酚聯合 AEDs，對于使用 AEDs、生酮飲食、手術及迷走神經刺激治療后仍為難治性癲癇的患者有效，如治療 Dravet 綜合征和 Lennox-Gastaut 綜合征，結果分析總體癲癇發作減少了約 1/3，且安全性和耐受性是可以接受的。約半數 SWS 并發癥狀性癲癇的患者為難治性癲癇。Kaplan 等[17]研究了大麻二酚聯合 AEDs 治療 SWS 并發癥狀性癲癇的情況，受試者為難治性癲癇，都有雙側大腦受累，之前接受了兩種或兩種以上的 AEDs 和小劑量阿司匹林，并有顯著的認知、神經、行為或情緒問題；加用大麻二酚治療后，受試者的癲癇發作均有不同程度的減少，且生活質量有一定的改善，如精細運動能力、主觀認知方面均有相應的改善；同時也有少量不良事件，如行為問題、疲倦、暫時性癲癇發作增加和天冬氨酸轉氨酶升高等。目前研究表明，大麻二酚可能有助于治療 SWS 的癲癇發作和其他癥狀，但對于大麻二酚的安全性及有效性仍需進一步研究。
SWS 患者的癥狀性癲癇預防治療也是醫學界面臨的重要挑戰之一。有學者提出了預防性使用 AEDs 的建議，該干預可降低癲癇患者認知障礙的發生率；家長合理地早期識別 SWS 患兒癥狀性癲癇，并且提供苯二氮平類藥物作為發作治療藥物，甚至建議高危患兒存在大腦腦損傷之前，使用預防性治療是合乎邏輯的方案之一[8]。雖然延遲癲癇發作具有保護作用是合理的，但支持使用阿司匹林或 AEDs 進行癲癇發作前治療的實際數據還是有限的[15]。在一項對 37 例 SWS 患者治療的研究中，16 例接受了癲癇發作前苯巴比妥預防性治療，未接受治療組 100% 罹患癲癇，而接受治療組僅 69% 罹患癲癇；未接受治療組同時還出現了更嚴重的運動和認知缺陷[18]。也有研究提示低劑量的 AEDs 和低劑量阿司匹林［3～5 mg/（kg·d）］可能對延遲 SWS 癲癇發作有效。一項 SWS 研究中，34 例患者應用阿司匹林和 AEDs 治療，結果癲癇發作次數較前減少，且到較大年齡才出現癲癇發作，該研究中 4 例接受過 AEDs 和阿司匹林治療的嬰兒在 14～39 月齡仍未出現癲癇[19]。廣泛的單側或雙側大腦受累的 SWS 嬰兒可能是預防治療的理想對象，SWS 神經預后不良風險較大，因為其有良好的風險/受益比。目前支持在癲癇發作前使用預防性藥物的證據十分有限，需要進一步研究來探討。
3.2 手術治療
SWS 患者的癥狀性癲癇的手術方式以病灶切除術為主，手術時機目前尚有爭議，但大部分認為早期手術能減輕認知功能及運動損害。國內比較認可的手術適應證為難治性癲癇和智力損害明顯者，常用的手術方式為：解剖性或功能性大腦半球切除術、局部大腦皮質切除術和胼胝體切開術等。對于大多數難治性癲癇患者，手術治療提供最佳選擇，盡管 SWS 手術的最佳效果已得到充分證明，但對于患者的選擇仍有爭議，對于那些難治性癲癇患者，手術切除是相當容易的，特別是存在重度偏癱和精神發育遲滯的情況下[8]。
3.3 飲食治療
經典生酮飲食（Classical ketogenic diet，KD）和改良阿特金斯飲食（Modified atkins diet，MAD）是世界上治療難治性癲癇常用的飲食方法。有研究統計 KD 與 MAD 在難治性癲癇患者使用后第 3、6 個月的癲癇發作頻率分別降低≥50% 和≥90%，這兩種飲食在療效方面無顯著差異，但獲得無癲癇發作的患者數量隨時間而增加[20]。KD 通常以短暫的禁食期以及液體和熱量的限制開始，常導致血脂異常，有加劇類似卒中事件的風險，故不鼓勵作為 SWS 患兒的選擇。而 MAD 是一種不限制液體或熱量的飲食療法，通過提供高脂肪和低碳水化合物的食物來產生一種酮癥狀態，與 KD 不同的是，它不限制蛋白質、熱量或液體，也沒有禁食期。這在理論上使 MAD 比 KD 對 SW 患兒更安全。而且由于 MAD 比 KD 的限制性更小，從而增加患者的依從性。Kossoff 等[21]在一項對 5 例使用 MAD 的 SWS 患者的研究中發現，3 例（60%）患者在 3 個月后癲癇發作活動減少了 50% 以上，其余 2 例（40%）患者癲癇發作頻率減少了 25%；其中 1 例患者在 6 個月時完全得到控制，另 1 例在 6 個月時控制達 90%。此研究中的 MAD 耐受性良好，沒有明顯增加卒中樣事件或血脂明顯異常的風險。但此研究樣本量小，且臨床上使用較少，關于其不良反應及長期有效率需要進一步研究證實。
4 結語
SWS 并發癥狀性癲癇的診治是一項重要的臨床課題。癲癇發作為 SWS 最常見的臨床表現，早期發作可以導致患者神經發育落后、運動功能障礙和病情惡化，影響患兒的預后及生活質量。SWS 并發癥狀性癲癇也可呈現為難治性癲癇，大麻二酚聯合 AEDs 治療可能有助于 SWS 的癲癇發作控制，但該類研究較少，不良反應及有效率仍不能確定，有待進一步探討。目前，對于 SWS 并發癥狀性癲癇治療上多采用口服 AEDs 控制發作，近年來也有阿司匹林輔助治療的研究，以更好地改善患者臨床癥狀，提高生活質量。對于 SWS 患兒預防性使用 AEDs 預防癲癇發作仍存在爭議，對于神經預后不良、風險較大的患者，預防性治療可能是未來重要的研究方向；目前支持在有癥狀前的 SWS 患者中使用預防性藥物的證據尚有限，需要進一步研究。
腦面血管瘤病（Encephalofacial angiomatosis），又稱 Sturge-Weber 綜合征（Sturge-Weber syndrome，SWS），也稱腦三叉神經血管瘤病（Encephalotrigeminal angiomatosis），是一種以顏面與軟腦膜血管瘤為主要特征的神經皮膚綜合征，其發病率約為 1/（20 000～50 000）[1]。SWS 的臨床表現是多樣的，但典型的特征是進行性的神經系統問題，如癲癇、偏癱、頭痛、類似卒中的發作、行為問題、智力遲鈍和視野缺陷等，其中癥狀性癲癇是 SWS 最常見的一種并發癥。SWS 目前尚無根治性治療方法，主要為對癥治療，因此，治療 SWS 的首要目標之一就是控制癲癇發作。為加強臨床對相關疾病的認識和鑒別診斷，本文現就 SWS 并發癥狀性癲癇的臨床特征及治療作一綜述。
1 腦面血管瘤病病因
SWS 是一種先天性神經皮膚綜合征，目前病因尚不確切，從發育的角度來看，多數研究認為在典型的 SWS 中血管瘤是由于原始的頭靜脈叢在發育的前 3 個月沒有退化和適當成熟而導致的[2]。但近年來研究認為，SWS 和孤立的毛細血管畸形或葡萄酒色斑（Port-wine stains，PWS）是由激活的 GNAQ 基因（R183Q）的體細胞突變引起的，該基因編碼鳥嘌呤核苷酸結合蛋白（G-protein，Gaq 蛋白）的 α 亞基，基因突變對 MAPK 信號通路及 SRE 啟動子活性均產生影響，并可能會導致這種先天性神經皮膚綜合征[3]。
2 腦面血管瘤病患者主要臨床特征
2.1 腦面血管瘤病患者皮膚表現
SWS 患者的面部血管畸形表現為出生后即有葡萄酒色斑，也可稱為微靜脈畸形，最常見于三叉神經眼支（第一支）分布區，也可波及第二支（上頜支）、第三支（下頜支），多數位于顱內血管瘤的同側，嚴重者蔓延至對側面部、頸部、軀干和四肢。出生時面部有葡萄酒色斑的兒童罹患 SWS 的幾率約為 6%，而當葡萄酒色斑位于三叉神經的眼支分布時，患病率增加至 26%[4]。有研究表明，在已知有 SWS 腦部受累的患者中，面部葡萄酒色斑的大小、顱腦 MRI 所示的同側大小和腦部受累的嚴重程度呈正相關[5]。
2.2 腦面血管瘤病患者神經系統表現
2.2.1 癥狀性癲癇
SWS 患者神經系統的第一個臨床特征通常是癲癇發作，約 75%～100% 的 SWS 患者會出現癲癇，通常發生在出生的前兩年[6]。SWS 并發癥狀性癲癇的患兒有 75% 在 1 歲前發病，86% 在 2 歲前發病，95% 在 5 歲前發病[1]，當癲癇在 2 歲之前首次發作時，控制起來就比較困難，且出現認知障礙的風險也更大，若兒童在出生的前兩年沒有驚厥發作，那么隨后發生癲癇的風險將顯著降低。輕微的頭部損傷或熬夜、睡眠不足被認為是癲癇發作的誘因，此外，約 30% 的病例可能在發熱時癲癇發作，在大多數 SWS 患者中，任何年齡都易因發熱誘發癲癇發作[6]。SWS 患者癲癇發作沒有規律性，在兒童或成年都可出現癲癇發作，通常很難控制，甚至成簇發作和癲癇持續狀態；一小部分 SWS 患者一生中很少有癲癇發作，而另一個極端，部分患者在很長一段時間內每天都有數次癲癇發作；部分 SWS 患者最初可能出現頻繁癲癇發作，隨后幾個月或幾年內沒有癲癇發作，可能緩解持續一段時間后才再次發作，但與預后無關。
SWS 患者癲癇發作起病年齡早，發作類型較多，最常見的發作類型為血管畸形對側伴有或不伴有意識損害的局灶性運動性發作，并可繼發全身性強直-陣攣性發作，嚴重者甚至發生癲癇持續狀態危及生命，此外，嬰兒痙攣（包括不對稱特征）和肌陣攣發作、失張力發作、失神發作、癡笑樣發作、肌陣攣-站立不能性癲癇也有報道，部分患者有短期成簇發作的傾向[6, 7]。部分患者癲癇發作前有發熱、頭痛的前驅癥狀，部分嚴重者發作后可合并 Todd 麻痹。與 SWS 相關的局灶性癲癇還可表現為行為改變、雙眼凝視、姿勢改變、眼睛偏斜或涉及嘴（咂嘴、咀嚼、吞咽等）或上肢（摸索、拍手、撥弄動作等）自動癥[8]，這些特征在新生兒和嬰兒中可能難以察覺，需高度警惕。
在 SWS 患者中，神經系統發育和認知的結果取決于對神經系統危險信號的及時識別和早期癲癇控制。對于高危的面部葡萄酒色斑（該斑塊較大，甚至累及雙側面部），提倡盡早至神經科進行咨詢、健康教育，以便更好地識別神經系統危險信號和臨床癥狀，必要時進行癲癇的早期管理。危險信號包括視野缺陷、早期手偏好、自動性、眼動、發育遲緩或肢體協調欠佳等。任何患有葡萄酒色斑的嬰兒出現這些癥狀均需進行檢查并排除癲癇發作，因此，不斷提高警惕以發現癲癇和神經系統危險信號是至關重要的。癲癇發作通常以成簇發作或癲癇持續狀態出現，但發作間隔可能較長。癲癇的存在通常會降低患者的生活質量，并常常由此導致其他并發癥，如兒童認知障礙等。在出生后早期（6 個月之前）出現癲癇發作和廣泛的大腦異常狀態的結合預示著預后相對較差。隨著腦萎縮的進展，SWS 的癲癇可能會進展，從而導致難治性癲癇[9]。早期癲癇發作、難治性癲癇、雙側顱內受累和嚴重的單側腦損傷均預示 SWS 患者預后不良。
2.2.2 偏癱
SWS 患者的偏癱經常發生在部分運動性發作后，可能與靜脈淤血和腦局部缺氧有關，偏癱的暫時性加重一般見于癲癇發作或偏頭痛發作后。部分癲癇患者偏癱常常在 24～48 h 逐漸恢復，屬于 Todd 麻痹。也有永久性偏癱，該偏癱多由第一次癲癇發作誘發；部分患兒出生不久就發生一側肢體無力，活動較對側少，并在病程中逐漸出現癲癇發作；部分患兒則在癲癇病程中逐漸出現一側肢體無力，呈現輕度偏癱[10]。
2.2.3 其他神經系統表現
隨著年齡的增長，SWS 患者的頭痛和偏頭痛可能越發常見。偏頭痛可以在幼年時期就開始發作，考慮到其可能誘發癲癇發作和卒中的可能性，并對生活質量產生中度至重度的影響，故應引起重視，并早期預防。SWS 患者類似卒中的發作很獨特，臨床上常表現為短暫的偏癱發作或視野缺陷，通常很難與正在發作的癲癇區別。卒中樣發作的機制尚不清楚，但有研究人員認為，這可能是由于軟腦膜毛細血管畸形引起的皮質短暫缺血所致[11]。SWS 患者大多存在不同程度的認知功能障礙，其中癲癇發作年齡早、大腦受累程度高、面部葡萄酒色斑面積大及生活環境差者存在更為嚴重的認知功能障礙[1]。
2.3 腦面血管瘤病患者眼部表現
近 50% 的 SWS 患者與眼部病變有關，包括眼瞼、角膜、前房、脈絡膜和視網膜。最常見的類型是先天性青光眼，但也可以發生在兒童和成年人。SWS 患者的青光眼通常是單側的，與同側葡萄酒色斑有關，約 72% 的患者上眼瞼和下眼瞼均累及，而為 21% 的患者僅累及上眼瞼[12]。
3 腦面血管瘤病并發癥狀性癲癇的治療
SWS 目前尚無根治性治療方法，主要為對癥治療，包括激光治療葡萄酒色斑，控制癲癇發作，預防性治療頭痛，青光眼治療降低眼壓等。SWS 并發癥狀性癲癇為最常見的臨床癥狀，目前多采用抗癲癇藥物（AEDs）控制 SWS 患者癲癇發作，對于難治性癲癇可行外科手術、生酮飲食等治療。
3.1 抗癲癇藥物治療
目前 SWS 患者的癲癇控制仍以藥物治療為主，推薦的一線藥物，如卡馬西平、丙戊酸鈉等，效果不佳時加用或換用托吡酯、拉莫三嗪等[7]。許多 SWS 患者都有局灶性癲癇發作的經歷，奧卡西平已被用作 SWS 和其他局灶性癲癇患者的一線藥物。一項對 108 例 SWS 患者的回顧性研究表明，與左乙拉西坦相比，奧卡西平和卡馬西平可更好地控制癲癇發作，而且奧卡西平的不良反應（如體重增加）發生率較低[13]。但是，另一項對 55 例患者進行了 40 年跟蹤調查的研究發現，左乙拉西坦控制癲癇發作的效果最好[6]。既往研究表明，托吡酯可增加 SWS 患者青光眼的患病率，但在另一項研究中，患者使用托吡酯的情況下，暫無新發青光眼和食欲減退發生，因此，在對 SWS 患者的有限分析中，托吡酯似乎是合適和安全的[13]。值得注意的是，在所有常用的 AEDs 中，唯一可能針對引起 SWS 的潛在分子途徑的藥物是丙戊酸鈉，其作為一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑，具有影響 GNAQ 中 R183Q 體細胞突變失調基因表達的能力[13]；黑素細胞中同樣的突變（GNAQ 中的 R183Q）會導致葡萄膜黑色素瘤，而丙戊酸鈉已被研究用于治療這種情況，并取得了一些成功。目前使用丙戊酸鈉治療 SWS 尚需要進一步研究，以更好地認識其潛在的分子途徑治療藥物。嬰幼兒中，在 24 h 內多次發作（至少 3 次）或長時間發作（至少 30 min），提示在他們一生中，將來發生長時間的發作可能是很常見的[14]。一項針對服用低劑量阿司匹林的 SWS 患者的回顧性研究表明，58 例受試者的神經學預后為：控制癲癇發作（91%）、無或輕度偏癱（57%）、無視力障礙（71%）、無或輕度認知障礙（80%）[15]。目前尚不清楚哪些抗驚厥藥物應該是 SWS 患者的最佳首選藥物，因此有必要進一步研究。
Devinsky 等[16]發現大麻二酚聯合 AEDs，對于使用 AEDs、生酮飲食、手術及迷走神經刺激治療后仍為難治性癲癇的患者有效，如治療 Dravet 綜合征和 Lennox-Gastaut 綜合征，結果分析總體癲癇發作減少了約 1/3，且安全性和耐受性是可以接受的。約半數 SWS 并發癥狀性癲癇的患者為難治性癲癇。Kaplan 等[17]研究了大麻二酚聯合 AEDs 治療 SWS 并發癥狀性癲癇的情況，受試者為難治性癲癇，都有雙側大腦受累，之前接受了兩種或兩種以上的 AEDs 和小劑量阿司匹林，并有顯著的認知、神經、行為或情緒問題；加用大麻二酚治療后，受試者的癲癇發作均有不同程度的減少，且生活質量有一定的改善，如精細運動能力、主觀認知方面均有相應的改善；同時也有少量不良事件，如行為問題、疲倦、暫時性癲癇發作增加和天冬氨酸轉氨酶升高等。目前研究表明，大麻二酚可能有助于治療 SWS 的癲癇發作和其他癥狀，但對于大麻二酚的安全性及有效性仍需進一步研究。
SWS 患者的癥狀性癲癇預防治療也是醫學界面臨的重要挑戰之一。有學者提出了預防性使用 AEDs 的建議，該干預可降低癲癇患者認知障礙的發生率；家長合理地早期識別 SWS 患兒癥狀性癲癇，并且提供苯二氮平類藥物作為發作治療藥物，甚至建議高危患兒存在大腦腦損傷之前，使用預防性治療是合乎邏輯的方案之一[8]。雖然延遲癲癇發作具有保護作用是合理的，但支持使用阿司匹林或 AEDs 進行癲癇發作前治療的實際數據還是有限的[15]。在一項對 37 例 SWS 患者治療的研究中，16 例接受了癲癇發作前苯巴比妥預防性治療，未接受治療組 100% 罹患癲癇，而接受治療組僅 69% 罹患癲癇；未接受治療組同時還出現了更嚴重的運動和認知缺陷[18]。也有研究提示低劑量的 AEDs 和低劑量阿司匹林［3～5 mg/（kg·d）］可能對延遲 SWS 癲癇發作有效。一項 SWS 研究中，34 例患者應用阿司匹林和 AEDs 治療，結果癲癇發作次數較前減少，且到較大年齡才出現癲癇發作，該研究中 4 例接受過 AEDs 和阿司匹林治療的嬰兒在 14～39 月齡仍未出現癲癇[19]。廣泛的單側或雙側大腦受累的 SWS 嬰兒可能是預防治療的理想對象，SWS 神經預后不良風險較大，因為其有良好的風險/受益比。目前支持在癲癇發作前使用預防性藥物的證據十分有限，需要進一步研究來探討。
3.2 手術治療
SWS 患者的癥狀性癲癇的手術方式以病灶切除術為主，手術時機目前尚有爭議，但大部分認為早期手術能減輕認知功能及運動損害。國內比較認可的手術適應證為難治性癲癇和智力損害明顯者，常用的手術方式為：解剖性或功能性大腦半球切除術、局部大腦皮質切除術和胼胝體切開術等。對于大多數難治性癲癇患者，手術治療提供最佳選擇，盡管 SWS 手術的最佳效果已得到充分證明，但對于患者的選擇仍有爭議，對于那些難治性癲癇患者，手術切除是相當容易的，特別是存在重度偏癱和精神發育遲滯的情況下[8]。
3.3 飲食治療
經典生酮飲食（Classical ketogenic diet，KD）和改良阿特金斯飲食（Modified atkins diet，MAD）是世界上治療難治性癲癇常用的飲食方法。有研究統計 KD 與 MAD 在難治性癲癇患者使用后第 3、6 個月的癲癇發作頻率分別降低≥50% 和≥90%，這兩種飲食在療效方面無顯著差異，但獲得無癲癇發作的患者數量隨時間而增加[20]。KD 通常以短暫的禁食期以及液體和熱量的限制開始，常導致血脂異常，有加劇類似卒中事件的風險，故不鼓勵作為 SWS 患兒的選擇。而 MAD 是一種不限制液體或熱量的飲食療法，通過提供高脂肪和低碳水化合物的食物來產生一種酮癥狀態，與 KD 不同的是，它不限制蛋白質、熱量或液體，也沒有禁食期。這在理論上使 MAD 比 KD 對 SW 患兒更安全。而且由于 MAD 比 KD 的限制性更小，從而增加患者的依從性。Kossoff 等[21]在一項對 5 例使用 MAD 的 SWS 患者的研究中發現，3 例（60%）患者在 3 個月后癲癇發作活動減少了 50% 以上，其余 2 例（40%）患者癲癇發作頻率減少了 25%；其中 1 例患者在 6 個月時完全得到控制，另 1 例在 6 個月時控制達 90%。此研究中的 MAD 耐受性良好，沒有明顯增加卒中樣事件或血脂明顯異常的風險。但此研究樣本量小，且臨床上使用較少，關于其不良反應及長期有效率需要進一步研究證實。
4 結語
SWS 并發癥狀性癲癇的診治是一項重要的臨床課題。癲癇發作為 SWS 最常見的臨床表現，早期發作可以導致患者神經發育落后、運動功能障礙和病情惡化，影響患兒的預后及生活質量。SWS 并發癥狀性癲癇也可呈現為難治性癲癇，大麻二酚聯合 AEDs 治療可能有助于 SWS 的癲癇發作控制，但該類研究較少，不良反應及有效率仍不能確定，有待進一步探討。目前，對于 SWS 并發癥狀性癲癇治療上多采用口服 AEDs 控制發作，近年來也有阿司匹林輔助治療的研究，以更好地改善患者臨床癥狀，提高生活質量。對于 SWS 患兒預防性使用 AEDs 預防癲癇發作仍存在爭議，對于神經預后不良、風險較大的患者，預防性治療可能是未來重要的研究方向；目前支持在有癥狀前的 SWS 患者中使用預防性藥物的證據尚有限，需要進一步研究。