癲癇是一種具有永久致癇傾向的慢性腦部疾病，同時具有一定的致殘率和致死率。經過正規的抗癲癇治療，臨床上仍有近 1/3 的癲癇發展為耐藥性癲癇，為抗癲癇藥物治療帶來挑戰。最新的研究證實，相當比例的耐藥性癲癇為自身免疫性癲癇，免疫反應的異常激活參與其發病。免疫性癲癇是基于自身免疫性腦炎提出的概念，它是免疫介導的、通常伴有新發難治性癲癇發作、亞急性進行性認知衰退以及行為或精神功能障礙的自身免疫性疾病，此類患者腦脊液中可檢測到神經元特異性相關抗體。早期免疫調節治療除了能有效控制癲癇癥狀外，還可有效緩解某些癲癇綜合征的發展。因此，早期進行免疫調控治療可能成為未來免疫性癲癇治療的關鍵。
引用本文： 宋成艷, 李亞軍. 免疫性癲癇研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(3): 232-234. doi: 10.7507/2096-0247.20200042 復制
癲癇是一種常見的慢性神經系統疾病，有一定的致殘率和致死率，長期反復的癇性發作給患者身心健康帶來了嚴重損害[1-3]。目前，有關癲癇的確切發病機制仍不明。最新研究表明，免疫機制在耐藥性癲癇的發病中起到了重要作用[4]。建立免疫靶向療法或輔助療法可能是控制自身免疫性癲癇癥狀的重要方法。現就免疫與癲癇的相關性研究進行綜述。
1 免疫性癲癇
臨床上，隨著新型抗癲癇藥物（AEDs）的應用，大部分癲癇癥狀可以得到很好的控制，但仍有近 1/3 的患者對治療無效或不敏感，最終轉變為耐藥性癲癇，成為癲癇治療的重要臨床挑戰。盡管有二線治療方式，如癲癇手術、迷走神經刺激和生酮飲食，但仍需要尋找更好替代療法或新的非侵入性治療方式[3]。最近研究證實，相當比例的耐藥性癲癇為自身免疫性癲癇[4]，自身免疫性癲癇的發病與免疫反應的異常激活關系密切。
免疫性癲癇是基于自身免疫性腦炎提出的概念。它是免疫介導的，通常伴有新發難治性、重復性、持續性、局灶性癲癇發作，亞急性、進行性認知衰退，行為或精神功能障礙及其他中樞神經系統缺陷的自身免疫性疾病，患者血清和（或）腦脊液中可檢測到免疫炎癥因子及相關自身抗體[5]。
國內一項關于癲癇和系統性自身免疫性疾病（Systemic autoimmune disease，SAD）的 Meta 分析發現，癲癇和SAD常同時發生，異常的免疫反應激活參與癲癇發病[6]。自身免疫性癲癇患者的血清中可檢測到相關抗體，患者的某些臨床特征與陽性抗體顯著相關，且依據不同抗體可鑒別不同的癲癇表型[7]。診斷明確的自身免疫性癲癇患者腦脊液中可檢測到神經元特異性相關抗體，早期針對存在細胞表面靶標抗體的患者進行免疫治療，尤其是血清反應陽性者可取得良好療效[8]。兒童癲癇中自身抗體的檢出率更高，來自歐洲和澳大利亞的研究報道，約 10% 的新發癲癇患兒存在自身抗體[9]。上述研究提示神經元自身抗體參與免疫性癲癇的發病機制。
2 免疫性癲癇相關的特異性抗體
與免疫性癲癇相關的神經元特異性相關抗體主要分為兩類，一類是針對細胞內抗原的抗體，如抗 Hu 抗體、抗 Yo 抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）、抗 Ma/Ta 抗體、抗坍塌反應調節蛋白 5（CRMP-5/CV2）抗體、抗 amphiphysin 抗體等；另一類是針對細胞膜表面抗原的抗體，如抗神經膠質瘤失活蛋白 1（LGI1）抗體、電壓門控鉀通道復合體抗體（VGKCs）、電壓門控鈣通道復合體抗體（VGCCs）、抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDARs）、抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體抗體（AMPARs）、抗 γ 氨基丁酸 A、B 受體抗體（GABAA/BRs）、促代謝性谷氨酸受體抗體（mGluRs）、抗 Caspr2 抗體等[10]。進一步研究證實，在新發和慢性癲癇患者中檢測到的神經特異性抗體的特異性存在明顯差異：在新發癲癇中檢測到抗 LGI1 抗體和 NMDAR 抗體，而慢性癲癇具有較高比例的抗 GAD65 抗體[11]。
研究表明，抗體的不同與癲癇表型密切相關。Frazzini 等[12]通過研究發現局灶性運動性癲癇持續狀態的患者腦脊液中可檢測到抗 Hu 抗體。Navarro 等[13]通過一項回顧性研究發現，34 例 LGI1 抗體陽性腦炎患者中，13 例表現為顳葉局灶性癲癇發作，并且隨著疾病進展，22 例表現為強直性癲癇發作，29 例則表現為包括癲癇持續狀態在內的頻繁發作。Lu Y 等[14]的報道指出，抗 NMDAR 腦炎患者最常見的癲癇發作類型是局灶性至雙邊性強直性陣攣性癲癇發作（FBTCS），其次為局灶性癲癇發作（FAS）；80%的抗 GABAbR 腦炎患者中未知發作性強直陣攣性癲癇發作（UTCS）類型最常見。
國內有研究發現，在免疫性癲癇自身抗體的檢測中，抗 LGI1 抗體的檢出率最高，其次為抗 NMDAR 抗體[15]。而國外一項關于單一抗體陽性的癲癇研究結果與此不同：自身抗體檢出率最高的是抗 NMDAR 抗體，其次為抗 GABABR 抗體[16]。由此可見，與免疫性癲癇相關的抗體雖然逐步被發現，但其流行病學研究還有待進一步證實。
3 癲癇發作的免疫機制
研究表明，固有免疫和后天獲得性免疫反應激活均參與了耐藥性癲癇的發病。一些癲癇和驚厥發作患者血清和腦脊液中證實存在自身免疫性抗體和炎癥細胞因子[17]。耐藥性癲癇患者腦內的小膠質細胞、星形膠質細胞、中性粒細胞等炎癥細胞和各種促炎細胞因子過表達, 表明免疫反應在其發病中發揮主要作用[18]。
IL-1R/TLR 途徑是機體炎癥反應中激活的最重要的固有免疫，通過與病原體相關分子模式分子結合，識別并清除病原體。Toll 樣受體（TLRs ）是機體固有免疫系統中宿主用以識別外來入侵抗原的一個蛋白家族,也是固有免疫和后天獲得性免疫之間的橋梁，其主要存在于腦小膠質細胞、腦脊液中的白細胞、腦室周圍、脈絡叢和腦膜內的巨噬細胞等表面，通過與微生物相關模式分子 (MAMPs) 結合發揮免疫應答作用，TLRs 缺乏或表達下降可導致不同程度的免疫缺陷[19]。后天獲得性免疫可通過繼發激活神經膠質細胞炎癥反應,導致神經元變性、細胞毒性反應或血腦屏障通透性增加[20]。
神經炎癥作為大腦固有免疫的重要組成部分，最初有助于神經組織的修復和維持。然而，腦內的慢性炎癥過程和相關的血腦屏障損傷經常引起神經毒性和過度興奮。越來越多的證據表明炎癥與癲癇之間相互促進。神經炎癥的主要特征是致癲癇灶中促炎介質的上調，如環氧合酶 2（COX-2）、前列腺素 E2、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β，TLRs、高遷移率族組蛋白 1（HMGB1）等[21]。初始腦損傷可以上調炎性信號傳導途徑中的炎癥信號分子，進一步加劇癲癇的發展。如 IL-1β、IL-6、TNF-α 可以上調并啟動許多促炎介質（如 COX-2、前列腺素 E2）依賴的核轉錄因子-κB（NF-κB）炎癥信號通路，促進神經元細胞的興奮毒性，繼而導致癲癇發作。
在免疫性癲癇發病機制中, 免疫炎癥細胞因子和免疫性自身抗體共同介導的無菌性炎癥反應導致小膠質細胞、星形膠質細胞激活,釋放促炎細胞因子，通過結合內源性損傷相關分子模式分子（DAMPs），與 HMGB1、S100 蛋白、ATP、遷移抑制因子相關蛋白 8（MRP8）、細胞外基質降解產物以及 IL-1β 一起，活化 NF-κB 炎癥信號通路，導致神經炎癥反應，促使神經細胞損傷及功能障礙、神經變性，最終導致神經元興奮毒性，間接誘發癲癇發作[22]。
4 免疫調節治療
不同于一般的AEDs治療，免疫性癲癇的治療主要采用免疫療法。Dubey 等[23]在其研究中指出血清抗體陽性與癲癇發作頻率降低和免疫治療之間存在關聯，且免疫性癲癇的預后與初次確診及開始免疫治療的時間密切相關。因此，臨床上早期識別癲癇患者潛在的免疫性病因并及時給予免疫治療十分關鍵。但由于免疫性癲癇與非免疫性癲癇在臨床表現甚至腦脊液等生化檢查及影像學表現上差異不明顯，臨床上免疫性癲癇仍未引起足夠的重視。由此，對于成年期新發癲癇或病因不明的癲癇，免疫性癲癇的診斷可能必須囊括在內。對于這些病例，輔助免疫療法或特異性免疫療法可有效緩解癲癇癥狀，從而使患者從中受益[24]。
Toledano 等[25]對臨床上懷疑為自身免疫性癲癇的患者試行經驗性免疫治療，結果顯示：62% 的患者對免疫治療敏感，尤其是細胞膜抗體陽性患者，癲癇發作癥狀的控制率可達 93%。對于診斷明確的自身免疫性癲癇，早期抗炎或免疫調節治療可有效地緩解一些癲癇綜合征的發展。一線治療中類固醇具有和靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換同樣重要的地位。二線治療主要針對一些病情嚴重者，通常采用環磷酰胺和/或利妥昔單抗[10]。曾暢等[26]對 40 例抗體陽性的癲癇患者進行研究后發現，接受免疫聯合激素治療的 34 例癲癇患者好轉率高達 90.5%。Seo 等[27]對 1 例免疫性癲癇患者予以皮質類固醇激素+免疫球蛋白+利妥昔單抗靜脈注射治療后發現，患者的神經癥狀和行為異常明顯改善，在后續 12 個月的隨訪中，患者癲癇無發作。Hakamifard 等[28]的研究同樣發現血漿置換對免疫性癲癇患者癥狀緩解療效顯著。Gaspard 等[29]對 110 例免疫性癲癇患者治療后發現，至少 53% 的患者在經免疫治療后癲癇癥狀得以控制。Lu Y 等[14]研究也進一步表明，不同抗體介導的癲癇對免疫治療有所差異：抗 NMDAR 腦炎、LGI1 抗體腦炎、Caspr2 抗體腦炎經過免疫治療后均實現了有效的發作控制；相反，抗 GABAbR 腦炎患者的癲癇發作控制率較低，聯合 AEDs 治療優于單純免疫治療。
綜上，免疫機制在癲癇（尤其是耐藥性癲癇）的發病中扮演重要角色，對于臨床上懷疑或診斷明確的免疫性癲癇，早期開始抗炎或免疫調節治療對于癲癇癥狀緩解療效顯著，聚焦免疫靶標治療可能是未來治療免疫性癲癇的重中之重。
癲癇是一種常見的慢性神經系統疾病，有一定的致殘率和致死率，長期反復的癇性發作給患者身心健康帶來了嚴重損害[1-3]。目前，有關癲癇的確切發病機制仍不明。最新研究表明，免疫機制在耐藥性癲癇的發病中起到了重要作用[4]。建立免疫靶向療法或輔助療法可能是控制自身免疫性癲癇癥狀的重要方法。現就免疫與癲癇的相關性研究進行綜述。
1 免疫性癲癇
臨床上，隨著新型抗癲癇藥物（AEDs）的應用，大部分癲癇癥狀可以得到很好的控制，但仍有近 1/3 的患者對治療無效或不敏感，最終轉變為耐藥性癲癇，成為癲癇治療的重要臨床挑戰。盡管有二線治療方式，如癲癇手術、迷走神經刺激和生酮飲食，但仍需要尋找更好替代療法或新的非侵入性治療方式[3]。最近研究證實，相當比例的耐藥性癲癇為自身免疫性癲癇[4]，自身免疫性癲癇的發病與免疫反應的異常激活關系密切。
免疫性癲癇是基于自身免疫性腦炎提出的概念。它是免疫介導的，通常伴有新發難治性、重復性、持續性、局灶性癲癇發作，亞急性、進行性認知衰退，行為或精神功能障礙及其他中樞神經系統缺陷的自身免疫性疾病，患者血清和（或）腦脊液中可檢測到免疫炎癥因子及相關自身抗體[5]。
國內一項關于癲癇和系統性自身免疫性疾病（Systemic autoimmune disease，SAD）的 Meta 分析發現，癲癇和SAD常同時發生，異常的免疫反應激活參與癲癇發病[6]。自身免疫性癲癇患者的血清中可檢測到相關抗體，患者的某些臨床特征與陽性抗體顯著相關，且依據不同抗體可鑒別不同的癲癇表型[7]。診斷明確的自身免疫性癲癇患者腦脊液中可檢測到神經元特異性相關抗體，早期針對存在細胞表面靶標抗體的患者進行免疫治療，尤其是血清反應陽性者可取得良好療效[8]。兒童癲癇中自身抗體的檢出率更高，來自歐洲和澳大利亞的研究報道，約 10% 的新發癲癇患兒存在自身抗體[9]。上述研究提示神經元自身抗體參與免疫性癲癇的發病機制。
2 免疫性癲癇相關的特異性抗體
與免疫性癲癇相關的神經元特異性相關抗體主要分為兩類，一類是針對細胞內抗原的抗體，如抗 Hu 抗體、抗 Yo 抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）、抗 Ma/Ta 抗體、抗坍塌反應調節蛋白 5（CRMP-5/CV2）抗體、抗 amphiphysin 抗體等；另一類是針對細胞膜表面抗原的抗體，如抗神經膠質瘤失活蛋白 1（LGI1）抗體、電壓門控鉀通道復合體抗體（VGKCs）、電壓門控鈣通道復合體抗體（VGCCs）、抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDARs）、抗 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體抗體（AMPARs）、抗 γ 氨基丁酸 A、B 受體抗體（GABAA/BRs）、促代謝性谷氨酸受體抗體（mGluRs）、抗 Caspr2 抗體等[10]。進一步研究證實，在新發和慢性癲癇患者中檢測到的神經特異性抗體的特異性存在明顯差異：在新發癲癇中檢測到抗 LGI1 抗體和 NMDAR 抗體，而慢性癲癇具有較高比例的抗 GAD65 抗體[11]。
研究表明，抗體的不同與癲癇表型密切相關。Frazzini 等[12]通過研究發現局灶性運動性癲癇持續狀態的患者腦脊液中可檢測到抗 Hu 抗體。Navarro 等[13]通過一項回顧性研究發現，34 例 LGI1 抗體陽性腦炎患者中，13 例表現為顳葉局灶性癲癇發作，并且隨著疾病進展，22 例表現為強直性癲癇發作，29 例則表現為包括癲癇持續狀態在內的頻繁發作。Lu Y 等[14]的報道指出，抗 NMDAR 腦炎患者最常見的癲癇發作類型是局灶性至雙邊性強直性陣攣性癲癇發作（FBTCS），其次為局灶性癲癇發作（FAS）；80%的抗 GABAbR 腦炎患者中未知發作性強直陣攣性癲癇發作（UTCS）類型最常見。
國內有研究發現，在免疫性癲癇自身抗體的檢測中，抗 LGI1 抗體的檢出率最高，其次為抗 NMDAR 抗體[15]。而國外一項關于單一抗體陽性的癲癇研究結果與此不同：自身抗體檢出率最高的是抗 NMDAR 抗體，其次為抗 GABABR 抗體[16]。由此可見，與免疫性癲癇相關的抗體雖然逐步被發現，但其流行病學研究還有待進一步證實。
3 癲癇發作的免疫機制
研究表明，固有免疫和后天獲得性免疫反應激活均參與了耐藥性癲癇的發病。一些癲癇和驚厥發作患者血清和腦脊液中證實存在自身免疫性抗體和炎癥細胞因子[17]。耐藥性癲癇患者腦內的小膠質細胞、星形膠質細胞、中性粒細胞等炎癥細胞和各種促炎細胞因子過表達, 表明免疫反應在其發病中發揮主要作用[18]。
IL-1R/TLR 途徑是機體炎癥反應中激活的最重要的固有免疫，通過與病原體相關分子模式分子結合，識別并清除病原體。Toll 樣受體（TLRs ）是機體固有免疫系統中宿主用以識別外來入侵抗原的一個蛋白家族,也是固有免疫和后天獲得性免疫之間的橋梁，其主要存在于腦小膠質細胞、腦脊液中的白細胞、腦室周圍、脈絡叢和腦膜內的巨噬細胞等表面，通過與微生物相關模式分子 (MAMPs) 結合發揮免疫應答作用，TLRs 缺乏或表達下降可導致不同程度的免疫缺陷[19]。后天獲得性免疫可通過繼發激活神經膠質細胞炎癥反應,導致神經元變性、細胞毒性反應或血腦屏障通透性增加[20]。
神經炎癥作為大腦固有免疫的重要組成部分，最初有助于神經組織的修復和維持。然而，腦內的慢性炎癥過程和相關的血腦屏障損傷經常引起神經毒性和過度興奮。越來越多的證據表明炎癥與癲癇之間相互促進。神經炎癥的主要特征是致癲癇灶中促炎介質的上調，如環氧合酶 2（COX-2）、前列腺素 E2、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β，TLRs、高遷移率族組蛋白 1（HMGB1）等[21]。初始腦損傷可以上調炎性信號傳導途徑中的炎癥信號分子，進一步加劇癲癇的發展。如 IL-1β、IL-6、TNF-α 可以上調并啟動許多促炎介質（如 COX-2、前列腺素 E2）依賴的核轉錄因子-κB（NF-κB）炎癥信號通路，促進神經元細胞的興奮毒性，繼而導致癲癇發作。
在免疫性癲癇發病機制中, 免疫炎癥細胞因子和免疫性自身抗體共同介導的無菌性炎癥反應導致小膠質細胞、星形膠質細胞激活,釋放促炎細胞因子，通過結合內源性損傷相關分子模式分子（DAMPs），與 HMGB1、S100 蛋白、ATP、遷移抑制因子相關蛋白 8（MRP8）、細胞外基質降解產物以及 IL-1β 一起，活化 NF-κB 炎癥信號通路，導致神經炎癥反應，促使神經細胞損傷及功能障礙、神經變性，最終導致神經元興奮毒性，間接誘發癲癇發作[22]。
4 免疫調節治療
不同于一般的AEDs治療，免疫性癲癇的治療主要采用免疫療法。Dubey 等[23]在其研究中指出血清抗體陽性與癲癇發作頻率降低和免疫治療之間存在關聯，且免疫性癲癇的預后與初次確診及開始免疫治療的時間密切相關。因此，臨床上早期識別癲癇患者潛在的免疫性病因并及時給予免疫治療十分關鍵。但由于免疫性癲癇與非免疫性癲癇在臨床表現甚至腦脊液等生化檢查及影像學表現上差異不明顯，臨床上免疫性癲癇仍未引起足夠的重視。由此，對于成年期新發癲癇或病因不明的癲癇，免疫性癲癇的診斷可能必須囊括在內。對于這些病例，輔助免疫療法或特異性免疫療法可有效緩解癲癇癥狀，從而使患者從中受益[24]。
Toledano 等[25]對臨床上懷疑為自身免疫性癲癇的患者試行經驗性免疫治療，結果顯示：62% 的患者對免疫治療敏感，尤其是細胞膜抗體陽性患者，癲癇發作癥狀的控制率可達 93%。對于診斷明確的自身免疫性癲癇，早期抗炎或免疫調節治療可有效地緩解一些癲癇綜合征的發展。一線治療中類固醇具有和靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換同樣重要的地位。二線治療主要針對一些病情嚴重者，通常采用環磷酰胺和/或利妥昔單抗[10]。曾暢等[26]對 40 例抗體陽性的癲癇患者進行研究后發現，接受免疫聯合激素治療的 34 例癲癇患者好轉率高達 90.5%。Seo 等[27]對 1 例免疫性癲癇患者予以皮質類固醇激素+免疫球蛋白+利妥昔單抗靜脈注射治療后發現，患者的神經癥狀和行為異常明顯改善，在后續 12 個月的隨訪中，患者癲癇無發作。Hakamifard 等[28]的研究同樣發現血漿置換對免疫性癲癇患者癥狀緩解療效顯著。Gaspard 等[29]對 110 例免疫性癲癇患者治療后發現，至少 53% 的患者在經免疫治療后癲癇癥狀得以控制。Lu Y 等[14]研究也進一步表明，不同抗體介導的癲癇對免疫治療有所差異：抗 NMDAR 腦炎、LGI1 抗體腦炎、Caspr2 抗體腦炎經過免疫治療后均實現了有效的發作控制；相反，抗 GABAbR 腦炎患者的癲癇發作控制率較低，聯合 AEDs 治療優于單純免疫治療。
綜上，免疫機制在癲癇（尤其是耐藥性癲癇）的發病中扮演重要角色，對于臨床上懷疑或診斷明確的免疫性癲癇，早期開始抗炎或免疫調節治療對于癲癇癥狀緩解療效顯著，聚焦免疫靶標治療可能是未來治療免疫性癲癇的重中之重。