顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）是最常見的限局性癲癇，也是癲癇外科治療的主要類型^[1]。1950 年 Penfield 和 Fanigin 首次對藥物難治性 TLE 行手術外科治療^[2]。TLE 發作起始于一側顳葉且無明顯記憶力及語言受損者行一側顳葉切除發作消失的可能性大，有效率高達 80%～90%，術后 1～2 年無發作率約為 65%^[3]。但對術后無發作患者隨訪發現每年有 3.25% 復發，60% 術后 10 年至少有一次發作^[3]，隨訪≥5 年僅 65% 無發作，可以停藥者很少^[4]，隨訪 10 年仍為 EngelⅠ 級者為 41～81%^[5]。術后復發的原因尚有不同意見：① 未完全切除癲癇源性組織^[4]二次手術僅有 17%～63% 達到 EngelⅠ 級^[6]；② 手術側的對側有獨立的癲癇源區，即雙側顳葉癲癇（Bilateral temporal lobe epilepsy，BTLE）^[7]。Hennessy 等^[8]報道 282 例顳葉切除患者，術后 44 例仍有發作，其中 9 例（20%）至少一次發作起于手術對側。Kahane 等^[9]通過深部電極研究發現，在 18%～21% 手術無效的 TLE 患者中，<20% 對側有獨立的癲癇源區；③ 癲癇發作起始在顳葉以外，但其癥狀似顳葉發作，稱之為假性顳葉發作（Pseudtemporal Seizure）^[10]；④ 顳葉發作為包括顳葉在內的多腦葉發作，Ryvlin 和 Kahane（2005）稱之為“Temporal Plaus Epilepsy”^[11]；⑤ 雙側內側顳葉結構的異常發放有相互抑制作用，切除一側后會使對側休眠（dormant）的癲癇源區失去抑制因而產生發作^[11]；⑥ 術后發現新癲癇源區，但 TLE 可能性不大^[5]。

在這些 TLE 手術治療未能達到癲癇無發作或復發的因素中 BTLE 最為常見，多為藥物治療無效者，在術前定側及選擇手術治療方面均有很大困難^[7]。本文對 BTLE 的相關文獻進行綜述，以期為相關疾病的臨床診斷和治療提供一定的參考。

1   雙側顳葉癲癇的定義

BTLE 的定義尚無統一意見，對 BTLE 的臨床癥狀研究尚不充分，難以確切區分 BTLE 和一側顳葉癲癇（Unilateral temporal lobe epilepsy，UTLE）^[12]。UTLE 為一個動態過程，在動物實驗一側發作的同時在對側相同區產生鏡灶，在人類尚有不同意見^[1]。長期隨訪 UTLE 一年以上，47% 對側顳葉出現腦電圖（EEG）異常^[13]。BTLE 與 UTLE 可能為不同的實體，有不同的電-臨床表型^[14]，BTLE 本身有不同的機制，不同的病因以及不同的臨床表型^[15]。

BTLE 的臨床定義為：① 至少有一次獨立的發作起源于另一側顳葉^[2]；② 在兩側顳葉中一側發作起源<80%^[16]；③ 基于頭皮記錄臨床發作起源于雙側顳葉^[17]；④ 頭皮電極 EEG 加蝶骨電極記錄，以及核磁共振（MRI）、神經心理學檢查多種指標結合確定發作起源于雙側顳葉^[18]。

適用于癲癇內、外科的定義：視頻腦電圖（VEEG）及/或立體定向腦電圖（SEEG）至少一次發作同時或繼之涉及雙側顳葉，其開始及發展過程均無定側的可能（不能定側的 BTLE），及/或至少兩次不同的發作分別起源于兩側顳葉（獨立的雙側顳葉發作），從一側擴步至對側或終止于對側^[14]。

2   雙側顳葉癲癇的發生率

由于 BTLE 的定義尚無統一標準，所以確切發生率尚不了解。Gollwitzer 等^[1]報道在 TLE 中 40%～60% 有獨立的雙側發作間發放（IEDs）。Janszky 等^[19]的報道為 35%～61%。Okujava 等^[13]用深部電極記錄，UTLE 在病程中 47% 發展為 BTLE。在外科治療后仍有發作的患者中 12%（Salanova 等，2005）^[6]、20%（Harroud 等，2012）^[20]、30%（Jehi 等，2010）^[21]或 38%（Ramos，等 2009）^[22]為 BTLE。

3   雙側顳葉癲癇的病因

以海馬硬化（HS）最為常見。Miro 等^[23]報道 TLE 中 14%～23% 有雙側 HS。此外尚有雙側顳葉多小腦回^[24]，抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體邊緣葉腦炎^[25]，雙側海馬畸形（異常旋轉、CA1 及下托神經元排列旋轉、齒狀回顆粒細胞突出至周圍區）^[26]。雙側顳葉發作尚可見于單純皰疹病毒腦炎、2 歲以下感染人類單純腦炎病毒 6（HH-6）、邊緣葉腦炎^[27]。腦外傷、腦炎、一側顳葉腫瘤可導致雙側顳葉功能障礙^[28]。

4   雙側顳葉癲癇的病理

有研究在慢性癲癇患者病理組織中發現 56% 有雙側海馬損傷^[29]，以顳葉內側硬化最常見^{[7, 30]}。也可見于灰質異位、限局性皮質發育障礙（Focal cortical dysplasia，FCD），但亦有正常組織學的報道^{[14, 30]}。

5   雙側顳葉癲癇的產生機制

5.1   相關的結構

雙側顳葉間通過前聯合、胼胝體及海馬前后聯合相互密切聯系^{[13, 27, 31, 32]}。在人類海馬前聯合不完全或無，雙側海馬的聯系不需要通過顳葉新皮質、額葉眶額區、皮質下結構，如乳頭體或中腦網狀結構^[22]，而是直接聯系^[23]。海馬的血液供應來自大腦前和后循環，大腦中動脈供應顳葉外側，前脈絡膜動脈供應鉤回、梨狀回，大腦后動脈供應顳葉內側面及海馬趾（Pes hippocampi）。因此，基底動脈病變可損傷雙側顳葉內側面結構^[27]。

5.1.1   內側顳葉硬化

一側內側顳葉硬化（Medial temporal lobe sclerosis，MTS）可侵犯同側穹隆，因其中包括傳出、傳入海馬的纖維，10% 產生對側海馬繼發損傷^[27]。

5.1.2   一側海馬病變

一側海馬病變（如硬化或萎縮），神經元減少和聯系纖維變性，導致苔蘚纖維發芽形成異常突觸，成為新的興奮性環路，為對側海馬功能損傷的基礎。門控神經元（hilar neurons）喪失，影響中間神經元的休眠（dormant），使其下游眾多神經元失去抑制，甚至影響遠隔部位神經元，在對側海馬形成繼發性癲癇源區^[19]。

5.2   雙側顳葉內側的功能聯系

雙側顳葉在生理框架內有非常密切的耦合關系如記憶功能，在癲癇源區亦如此，42% UTLE 癲癇源區對側也有異常，而顳葉外側僅為 14%^{[19, 28]}。但兒童閾值高，所以 BTLE 起病均較晚^[19]。雙側顳葉內側尤其是海馬和杏仁核在正常狀態下是主動的共同工作，神經活動從一側傳至對側<30 s^[28]。

5.2.1   雙側顳葉內側相互抑制

對 BTLE 的研究證明：① 一側顳葉發作性活動可以抑制對側發作間活動；② 一側發作終止可誘發對側發作性活動；③ 切除一側發作起始區可以誘發對側休眠（dormant）的癲癇源區出現發作間及發作時活動^{[27, 31, 32]}。這是 UTLE 手術切除后出現對側發作的機制之一，稱之為“脫抑制發作”^[32]。

動物實驗發現，一側海馬反復發放時，對側后發放閾值增高，點燃 UTLE 對側杏仁核可以抑制原始癲癇源區的發作^[32]。但也存在興奮性聯系，一側發作可迅速擴布至對側產生發作^[28]。因此，在雙側海馬間有抑制性及興奮性聯系以及釋放性作用^[11]。

5.2.2   雙側顳葉功能結構性聯系

用影像學后處理技術，如彌散張量圖（Diffusion tensor imaging，DTI）的以纖維束為基礎形態和以纖維束為基礎的空間統計處理，MRI 的以像素為基礎的形態研究雙側海馬硬化的難治性癲癇并與健康人對比。發現顳葉內的下縱束，下額枕束、前連合、海馬聯合、扣帶束、鉤束以及穹隆、白質體積下降，以及白質纖維的節段異向性（Fraction anisotrophy，FA）下降，平均彌散（Mean diffusivity，MD）增高，在胼胝體膝及前部也有同樣異常。表明雙側傳導束功能異常，說明：① 細胞內外液交換屏障受損；② 軸突脫髓鞘；③ 神經元消失^[23]。

5.3   內側顳葉癲癇的進行過程

外科切除標本有突觸重組。MRI、磁共振波譜（MR spectroscopy，MRS）發現內側顳葉癲癇（Medial temporal lobe epilepsy，MTLE）有進行性變性，病程與顳葉萎縮的程度相關。發作間期電生理變化呈進行性惡化，認知功能也隨病程而逐漸下降^[28]。UTLE 病程長，可發展成為 BTLE^[32]。

6   雙側顳葉癲癇的癥狀學

6.1   病史

Didato 等^[14]比較 48 例 BTLE 及術后無發作的 UTLE：中樞神經系統感染史為 10.4% 及 0（P=0.018），發作開始年齡中位值 12.5 歲（范圍 8～24.5 歲）及 7.5 歲（2～17 歲）（P=0.018），癲癇家族史 8.3% 及 28.9%（P=0.051）。其他如熱性驚厥史，性別、評估時年齡、病程、月發作頻率，發作于清醒或睡眠期、一年無發作的比例，是否繼發全面強直陣攣發作兩組均無差異。但也有報道 UTLE（n=162）月發作次數為（7.7±6.7）次，BTLE（n=81）為（13±3.5）次（P=0.01）^[19]。

6.2   先兆

BTLE 先兆少于 UTLE^[31]，據報道，TLE 中一側顳葉低代謝（59 例，58% 有先兆，而雙側顳葉低代謝 36 例，38% 有先兆（P=0.04）。其原因可能為無先兆或發作后遺忘先兆，因雙側顳葉功能障礙不能編碼先兆^[33]。Schulz 等^[31]報道 58 例 TLE 的 347 次發作，發作后自述無先兆者最常見于無一側顳葉海馬硬化者（P=0.004），雙側顳葉有發作間發放者（P=0.008），以及發作時發放擴布至對側顳葉者（P=0.001）。但聽覺先兆 BTLE 多于 UTLE，Didato 等^[14]報道的 BTLE 病例 12.5% 有聽覺先兆，而 UTLE 為 2.6%（P=0.027）。

6.3   發作時癥狀

Loesch 等^[34]通過比較 17 例 BTLE 的 407 次發作及 40 例 UTLE 時發現，BTLE 100% 有獨立的不同側別的發作，而 UTLE 為 40%（P<0.001）。雙側性發作癥狀的特異性為 94%，敏感性為 59%。顱內電極描記 EEG 17 例 BTLE 中 13 例發作起始于左或右側，UTLE 中發作起始均在一側（敏感性及特異性均為 100%）。

6.3.1   雙側與一側顳葉癲癇癥狀差異性

Didato 等^[14]對 BTLE（n=48）與 UTLE（術后無發作）（n=38）發作時癥狀進行了對比，總結見表1。

Rehalka 等^[12]比較 BTLE（n=13）86 次發作與 UTLE（n=13）78 次發作發作時的運動癥狀：發作時有多種運動癥狀 BTLE 為 18 次（20%）UTLE 為 47 次（61.0%）（P<0.001）；早期輕度轉動分別為 BTLE 5 次其中 4 次（80%）與發作源區一致，UTLE31 次，27 次（87.1%）與發作源區一致；發作性肌張力障礙分別為 1 次及 16 次均與發作源區一致；一側性上肢不動分別為 18 次，15 次（83.3%）與發作源區相符，30 次，28 次（93.3%）相符；節律性非陣攣性上肢動作（RINCH）分別為 1 次（不相符），4 次均相符。

6.3.2   雙側與一側顳葉癲癇癥狀無差別

意識障礙，一側上肢肌張力障礙、側別變動的肌張力障礙，姿勢性自動癥（gestural automatism）^[34]以及記憶力、早期消化道自動癥、圍發作期自主神經癥狀、圍發作期運動癥狀等^[12]兩組出現率無差別。

6.4   發作后癥狀

6.4.1   發作后癥狀

Rehalka 等^[12]報道發作后無反應<3 min 在 BTLE 為 63 次發作中 18 次（28.6%）、UTLE 為 34/59 次（57.6%）；無反應 3～5 min BTLE 為 18 次（28.6%）、UTLE 為 14 次（23.7%），無反應>5 min 分別為 BTLE 27 次（42.9%）、UTLE 為 11 次（18.6%）（P=0.02）.

6.4.2   發作后遺忘

發作后不能回憶發作者在 BTLE 為 54.5%（11 例中 6 例）、UTLE 為 4.8%（21 例中 1 例）。發作后順行性遺忘的發生機制：雙側顳葉有發作發放或發放從一側迅速擴布至對側，或雙側 MRI 異常均表明雙側顳葉功能障礙^[35]。

7   雙側顳葉癲癇的神經電生理

7.1   頭皮腦電圖

EEG 難以記錄顳葉內側電位，因此很難定位^[36]，很難反映發作空間和時間的動態變化^{[28, 35, 37]}。EEG 有雙側顳葉發作間期癇樣放電（IEDs）者，顱內電極記錄 73% 僅為一側 IEDs^{[7, 25]}，僅 11.5% 為肯定的 BTLE^[38]。Gllwitzer 等^[1]在 100 例 TLE 中患者中發現，EEG 25% 為雙側異常，而 Ergene 等^[37]報道為 61%。是否記錄到雙側 IEDs 與記錄時間有關，Ergene 等^[37]記錄 28 例 TLE 患者 24 h EEG 發現，26 例有 IEDs，其中 17 例（61%）獨立出現于雙顳。發現雙側 IEDs 所需時間為 1 min～18 h 23 min（平均 2 h 52 min），發現另一側的 IEDs 需時間 3 h 3 min（1 min～14 h 52 min），平均 5 h 5 min 持續記錄（3 min～18 h 7 min）可以發現雙側 IEDs^[39]。

TLE 的 EEG 記錄 IEDs 有三種情況：① 位于一側；② 首次記錄即為雙側；③ 首次記錄為一側以后或多次記錄為雙側^[1]。如為雙側 IEDs 兩側不同步最常見，也可以是兩側同步的^{[27, 40]}。

7.2   雙側與一側顳葉癲癇頭皮腦電圖比較

兩者發作間及發作時 EEG 不同：BTLE 常有雙側不同步的發作間異常（清醒及睡眠），因在網絡中雙顳葉受累。BTLE 很少可以辨認出發作的開始（如限局性低波幅快活動）。BTLE 發作開始有兩種表現：不能定側（66.7%）及雙側獨立的起始（33.3%）^{[14, 40]}。Didato 等^[14]對比了 BTLE（n=48）與 UTLE（術后無發作）（n=38）的 EEG（表 2）。

以顳葉 PET 低代謝為標準， Joo 等^[33]對雙顳低代謝（BTH）（n=36）及一側低代謝（UTH）（n=59）的 EEG：發作間兩組總計 85%IED 在顳區，15% 在額顳或額。雙側發作間棘波 BTH 組為 85%，UTH 組為 25%（P=0.02）。發作時：BTH 組 11% 有雙側 EEG 異常，UTH 組為 2%（P=0.02）。

7.3   特殊電極

Halász 等^[28]用卵園孔電極監測 11 例 MTLE，測定兩側發作的傳導時間。6.1 s 傳至對側卵園孔電極，8.3 s 傳至對側頭部，8.9 s 傳至同側頭部。

7.4   顱內電極

Spencer 等^[39]于 1992 年首先用深部電極研究 MTLE 發作擴布方式，有三種形式：① 海馬至同側新皮質；② 首先擴布至對側海馬；③ 同時擴布至對側海馬及同側新皮質。對 MTLE 而言顱內電極最理想^[40]。可以發現發作確切的起源，如 Smart 等^[32]報道一例 MRI、PET、wada 試驗均為左側異常。頭皮 VEEG 5 次發作 1 次起于左顳，4 次起于雙側，左側著。深部電極監測到 3 次發作均起源于右顳。

7.4.1   立體定向腦電圖

目前認為，SEEG 對發現 TLE 發作的起始點、鑒別 BTLE 和 UTLE 以及對外科治療預后的預估均非常重要^[7]。Di Vito 等^[15]報道 14 例 BTLE 的 SEEG 監測（平均 18 d，不停藥）：發作的擴布有兩種情況：第一種 8 例 65 次發作，發作由一側開始，發作發放起于前內側顳葉，位于邊緣系統（海馬或杏仁核），或副邊緣系統（內側顳極，內嗅皮質）擴布至同側扣帶回、眶額皮質或至對側顳葉內側；第二種 6 例（原文無發作次數）發作獨立起源于雙側顳葉，其中 4 例起源于多個區域，2 例起源于一側顳葉外側或同時起源于雙側。SEEG 至少應記錄 10 次發作，才能真正明確發作主要起源側別^[11]。但 SEEG 每一觸點的記錄空間范圍有限，如電極數過少，或部位不準確，也可能無法得到準確信息^[41]。

7.4.2   立體定向腦電圖與頭皮電極的比較

Meta 分析發現頭皮 EEG 為雙顳發放者，顱內電極 73% 為一側發放^[7]。Zhou 等^[38]報道為 66.7%。Ding 等^[42]報道僅 11.5% 為真正 BTLE。Gollwitzer 等^[1]100 例 TLE 中 25% 經SEEG 證明為 BTLE。

7.4.3   慢性植入重復神經電刺激系統

美國多中心研究報道^[3]83 例 TLE 于雙側內側顳植入重復神經電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）電極，在不減少 AEDs 的情況下長期記錄雙顳皮質腦電圖（ECoG）平均隨訪 4.7 年（中位值 4.9 年，范圍 1.2 月～7.1 年）。13 例（16%）僅有一側電發作，69 例（84%）雙側發放。平均 41.6 d（中位值 13 d，范圍 0～376 d）發現雙側放電。68%（47/69）在 1 個月內發現雙側發作，32%（22/69）長于 1 個月。71 例植入前假定為雙側獨立電發放，其中 9 例隨訪 5 年（中位值 4.8 年，范圍 2.6～5.6 年）僅為一側發放。71 例中 62 例（87%）為雙側發放，發現雙側發放平均 38 d（中位值 11 d，范圍 0～376 d），其中 24/62（38.7%）在第 1 周，11/62（17.1%）在第 2 周，4/62（6.5%）在第 3 周，6/62（6.9%）在第 4 周，17/62（27.4%）>第 4 周。82 例中 11 例植入前假定一側發作，其中 7 例（60%）有獨立的雙側發放。RNS 的缺點為電極數目少，因此不能代替顱內電極監測。

7.4.4   皮質間誘發電位

Lacuey 等^[43]對 7 例難治性 TLE患者，雙側植入 SEEG，觀察皮質間誘發電位（Cortical evoked potential，CCEP）。7 例同側均有反應，潛伏期 4.6 ms（范圍 2～7 ms）；2 例（29%）對側海馬也有反應，潛伏期 7.5 ms（范圍 5～12 ms），但對側新皮質無反應。證明雙顳內側結構有密切關系，不涉及新皮質。但 Enatsu 等^[44]對 28 例難治性限局性癲癇患者于手術中行 CCEP 刺激海馬、杏仁核，同側其他腦區有反應，未發現涉及對側顳葉者。

8   雙側顳葉癲癇的影像學

8.1   核磁共振

下列異常應考慮為 BTLE：① 雙側 HS；② 一側顳葉信號異常，對側顳葉萎縮；③ 一側 HS，對側杏仁核增大；④ 一側 HS，對側 FCD^[38]。雙側嚴重 HS 罕見^[45]。Didto 等^[14]比較 BTLE 與 UTLE，前者 48 例中 20 例（41.7%）MRI 異常，后者為 92.1%（35/38）（P<0.001）。Loesch 等^[34]報道 17 例 BTLE 中 13 例的 MRI 僅 3 例雙側顳葉異常，10 例 MRI 無異常；40 例 UTLE 均有一側 MRI 異常（P<0.001）。在難治性 TLE 中 14%－23% 雙側 MRI 異常^[23]。Seidenberg 等^[46]報道 34 例 TLE 白質變化：同側海馬白質減少，對側海馬及雙側顳、頂白質也減少，同側顯著。

8.2   磁共振波譜

Zhang 等^[41]報道 12 例 BTLE 及 12 例 UTLE 的¹H-MRS。UTLE 中 MRI 異常者占 7 例，MRI 與¹H-MRS 定側 100% 一致。BTLE 中雙側 MRI 異常者 4 例，其中 3 例¹H-MRS 定側與 EEG 及 iEEG 定側一致；MRI 無異常，UTLE 5 例中 3 例¹H-MRS 定側與 EEG 相符（60%），4 例 iEEG 中 3 例定側與¹H-MRS 相符（75%）。在 BTLE 而 MRI 無異常 8 例中 4 例¹H-MRS 定側與 iEEG 相符（50%）。上述結果表明：H¹-MRS 與 EEG 及/或 iEEG 在 MRI 異常的 UTLE 病例中定側高度一致，在 BTLE MRI 異常者中 75% 定側一致；在 MRI 無異常的 UTLE ¹H-MRS 定側與 EEG 60% 相同，在 iEEG 為 75% 相同，BTLE 為 50%。Eberhardt 等^[47]對 26 例圍手術期 TLE 患者行化學變化圖譜（CSI，NAA 下降及 Cho 增高）發現，92.3% 可以正常預測手術預后：18 例一側 CSI 異常或雙側輕度異常者手術后 17 例發作消失；8 例雙側顯著異常者僅 1 例發作消失。

8.3   彌散張量圖

Liacu 等^[48]對比 TLE 有 HS 與無 HS 病例發現，前者在癲癇源區對側 DTI 異常（λ₂ 及 λ₃ 增強，FA 下降）表明穹窿及扣帶束有軸突變性。而 TLE 無 HS 者則否。Nilsson 等^[49]報道 TLE 患兒與 10 例健康對照組相比，兩側顳及扣帶回 DTI 的 FA（部分異向性 fractional anisotropy）與對照組比無變化，λ₁₁ 及 λ_┴ 均增加。

8.4   功能磁共振

Piffau 等^[50]報道 33 例 UTLE 的 EEG-fMRI 與 23 例健康人靜息態默認網絡比，UTLE 病側杏仁核及海馬與對側顳葉、邊緣葉前部及額葉腹內側聯系減少。Eran 等^[27]報道 1 例 BTLE 雙顳內側發放時代謝增高，而丘腦及扣帶回代謝降低。Ives-Deliperi 等^[35]發現，健康人觀看恐懼面孔時 fMRI 表現為雙側杏仁核激活，研究 60 例 TLE（UTLE 54 例、BTLE 6 例）的 85 次 fMRI，UTLE 中 4 例雙側信號增強（1 例 MRI 無異常，2 例左側海馬硬化，1 例雙側海馬硬化），BTLE 6 例中 3 例信號變化低于有意義的閾值。Avesani 等^[51]報道 4 例 MTS 的 EEG-fMRI，其中 1 例對側顳葉內側有激惹區。

8.5   磁共振的后處理

8.5.1   海馬體積

可以發現雙側海馬萎縮（比健康對照組<2 SD，即右側海馬<1.9 cm³，左側<1.7 cm³）^{[52, 53]}。Araújo 等^[54]報道 40 例 TLE 手術，手術對側海馬、海馬旁回體積均小于對照組，認為 MTS 的 TLE 是雙側病變。放射學萎縮圖（Radial atrophy mapping，RAM）可以測定從結構到重建的解剖表面的距離及表面解剖的形態，發作起始區對側海馬 CA₁ 及 CA₃ 表面萎縮。可以預測 TLE 手術預后^[55]。兩側明顯不對稱者手術預后好^[56]。絕對海馬體積可以提高雙海馬萎縮定量 MRI 的敏感性，與健康人比<1 SD 即為萎縮^[57]。

8.5.2   T₁ 相豫馳時間測定（T₁ relaxometry）

為海馬結構真實客觀的測定，可以發現雙側顳葉內側異常^{[13, 25, 58]}。T₂ 豫馳時間變慢的側別與發作起始區有較好的一致性，如 Okujava 等^[13]報道 49 例難治性 MTLE，其中 34 例一側 T₂ 豫馳時間變慢，其中 26 例（76.5%）與發作時發放在同一側；12 例雙側變慢，其中 9 例（75%）有雙側發作時發放。

8.5.3   以像素為基礎的形態學（VBM）

Keller 等^[57]總結文獻報道：在 TLE 于癲癇源區同側海馬（83.35%）、海馬旁回（47.06%）、內嗅皮質（23.52%）；對側海馬（17.65%）、顳外丘腦（同側 61.11%，對側 50%）、頂葉（同側 47.06%，對側 52.94%）低于健康對照組。但用于臨床個體患者尚缺乏有力的意義，多用于群體研究^{[57, 58]}。

8.6   正電子斷層掃描

Chassoux等^[59]報道 4 例 BTLE 均有雙側顳葉、島葉及丘腦代謝低下。Kim 等^[60]發現 29 例 MTLE 中雙側顳葉代謝低下者雙側 IEDs 多于一側代謝低下者（66.7% vs. 22.2%），一側發作起始者雙顳代謝低下少于一側代謝低下者（44.4% vs. 83.3%）。Guedj 等^[61]用全腦以像素為基的代謝型式（Whole-brain voxel-based metabolic pattern）研究 54 例 TLE 亞型。BTLE 有雙側顳葉內側及皮質下包括紋狀體及丘腦受累。

9   雙側顳葉癲癇的診斷

9.1   診斷

BTLE 的臨床診斷仍有不同意見，與所用的評估項目有關^[38]。腦電圖不是診斷 BTLE 的唯一標準，神經影像、錄像、顱內電極腦電圖監測（VEEG）、代謝影像學［PET，發作時 SPECT（單光子斷層掃描）］等有至關重要的價值^{[31, 38]}，神經心理學及 Wada 試驗有重要參考價值^[33]。

9.2   診斷標準

不同文獻報道的標準亦不盡相同。Joo 等^[33]認為，雙側均有 IDEs 一側顳葉 IDEs≤74% 或雙側 IDEs 均不占優勢。Zhou^[38]等認為：① 發作時癥狀不衡定；② 發作時 EEG 同時涉及雙側顳葉，無某一側開始的表現；③ 至少兩次發作分別起源于兩側。Waseem 等^[40]報道認為：① 雙顳各有獨立的發作的起源（頭皮或顱內電極）；② 雙側顳葉發作的起源同步，即不能定側（頭皮或顱內電極）。

9.3   雙側顳葉癲癇與一側顳葉癲癇的不同

發作時癥狀非常相似，以下區別有參考價值：

病史：① 癲癇家族史少；② 起病年齡大^[14]；③ 月發作次數多^[32]；④ 中樞神經系統感染史多^[32]。

先兆：① 先兆少^{[31, 33]}；② 聽覺先兆多^[14]。

發作時癥狀^{[12, 14]}：① 雙上肢肌張力障礙明顯多；② 口-消化道癥狀少。

發作后：① 可以回憶或部分回憶發作時癥狀多^[14]；② 發作無無反應時間長（>5 min）^[12]。

確定發作起源的主要側別是外科治療的主要前題，也是巨大的挑戰^[7]。用某一個單一指標，如 EEG（包括 iEEG）、MRI 或 PET 定側是不可取的，錯誤率很高。應多種參數共同對比分析，不一致的情況并非少見^{[35, 41]}。其中關鍵檢查為顱內深部電極（尤其是 SEEG）做雙側顳葉內側及錄像監測，至少應記錄 10 次慣常的臨床發作，才能判斷主要的起源側^{[41, 43]}，如 IEDs>80%～90% 位于一側有確定主要側的價值^{[2, 40]}。也有以>75%^[17]、>60%^[2]為標準者。

10   雙側顳葉癲癇的治療

TLE 是人類最常見的藥物難治性部分性發作^[1]，如發作均起源于一側，EEG、MRI 及神經心理學變化也均在同一側最合適用外科切除治療^[17]，術后 60% 可達長期無發作^[1]。但對 BTLE 可否外科治療尚有不同意見^[14]。近 20 年來，由于定側技術的進步，BTLE 行一側顳葉切除術取得一定療效，有 Meta 分析報道，171 例確診的 BTLE 患者中 132 例（77%）行一側顳葉切除，38% 預后好^[7]。

10.1   雙側顳葉癲癇外科治療標準

目前，BTLE 行外科手術治療的標準主要有以下兩種。

Sirven 等^[30]的標準：① 50% 復雜部分性發作（CPS）起源于切除側；② 無顳外棘波；③ 無開始于顳外的發作，≤1 次不能定位的發作；④ MRI 無顳外病變；⑤ Wada 試驗對側功能適當（adequate）或優于手術側。

Hirsch 等的標準^[36]：① 所有發作至少 50% 起源于手術側；② Wada 試驗對側記憶力適當；③ 無下列顳外癥狀：發作起始癥狀為顳外發作（軀體感覺、軀體運動或視覺）；斷層掃描（CT）或 MRI 有顳外病變；發作起始于顳外或不能定位，以及 Wada 試驗雙顳記憶功能均適當。

10.2   一側顳葉切除術

20 世紀 90 年代以來，BTLE 行外科治療主要是一側顳葉切除療效較好；正確選定側別是最重要的前題。若>80% 的發作位于手術側，術后 42% 無發作，<80% 則僅 14% 無發作^[62]。Olivier 等^[63]首先證明 BTLE 80% 的發作位于一側，手術治療可達 46% 發作消失。

10.2.1   一側顳葉切除預后好

So 等^[64]報道 48 例行一側顳葉切除術后隨訪 2～14 年（平均 6.1 年）：用立體定向深部電極 EEG（Stereotactic depth EEG，SDEEG）確定發作起始部位，其中 UTLE 23 例術后 Engel Ⅰ 級 6 例，Ⅱ 級 3 例，Ⅲ 級 13 例，Ⅳ 級 1 例；BTLE≥80% 的發作源于一側 15 例，Ⅰ 級 8 例，Ⅱ 級 1 例，Ⅲ 級 Ⅳ 級各 3 例；BTLE 難以確定側別 10 例；Ⅱ 級 1 例，Ⅲ 級 6 例，Ⅳ 級 3 例。Sirver 等^[30]對 15 例 MTLE 術后隨訪 2～10 年，10 例發作消失，4 例極少發作，1 例明顯改善。Boling 等^[2]發現 11 例 BTLE 術后 60%（7/11）發作消失或近消失，4 例預后差但 3 例發作減少生活質量提高。Hirsch 等^[36]報道 11 例手術后 9 例預后好（5 例無發作，4 例偶有發作）1 例減少>75%，另一例減少>50%。Waseem 等^[40]發現 23 例 BTLE 術后隨訪 4 年 14（45%）Ⅰ 級其他均為 Ⅱ 級。Vogt 等^[65]發現 11 例雙側海馬硬化術后 9 例（82%）發作消失。Cukiert 等^[45]發現 9 例雙側嚴重海馬硬化術后 6 例 Engel ⅠA，1 例 ⅠB，2 例 Ⅱ 級。

10.2.2   內側顳葉癲癇與一側顳葉癲癇預后的比較

周曉霞等^[66]報道 UTLE 68 例，BTLE 25 例（11 例雙側獨立發作起源，一側>80%；14 例（難以確定主要起源側）一側顳葉切除后隨訪 3 年，療效無差別。第三年 69.6% 有效。Jansky 等^[19]報道 BTLE（81 例）和UTLE（162 例）術后 EngetⅠ 級分別為 65% 及 72%。Joo 等^[33]報道 BTH 28 例術后 25 例無發作，UTH 59 例術后 56 例無發作。Zhang 等^[41]發現 BTLE 12 例手術后 EngelⅠ 級為 5 例（41.7%），UTLE 12 例為 90.9%（11 例）。Massot-Tarrus 等^[67]報道 BTLE 24 例，UTLE 68 例，術后隨訪 3 年無發作率 BTLE 為 36.0%，UTLE 為 71.3%（P=0.001）。

10.3   影響預后的因素

發作起始的側別優勢僅為決定預后的因素之一，還有很多其他因素影響預后，如發作間發放及高頻振蕩成分。發作中顱內電極記錄的動態表現，發作終止的側向性、有否病變及其性質等^[28]。多項術前評估有一致性者預后好，否則預后差^[17]。

10.3.1   病史

3 歲以前有抽搐史，預后好。So 等^[64]報道 48 例 BTLE 17 例有早期抽搐史術后 11 例（65%）發作明顯減少，31 例無此病史僅 8% 發作明顯減少。有頭外傷及腦炎史及頻繁繼發性全面發作預后不好^[68]。手術時平均年齡及病程與預后無關^[7]。

10.3.2   腦電圖

發作間發放>75% 在一側^[17]。So 等^[64]報道頭皮 EEG 發放主要在一側者，64% 明顯改善，在雙側者僅為 24%。顱內電極發作始于一側或主要在一側（≥80%），預后好^[64]。術后 ECoG 發放消失者預后好，如 So 等^[64]報道 60% 明顯改善，仍有發放者僅 21% 明顯改善。頭皮 EEG 發放側別與 HS 明顯不符者預后不好^[69]。

10.3.3   神經心理學

手術側記憶力顯著低下^[17]，Wada 試驗手術側有功能障礙^{[2, 30, 41]}，預后好。

10.3.4   影像學

MRI 一側異常且與發作起始側一致者預后好^{[2, 17]}，否則預后差^[70]。MRI 無異常者，預后差^[47]。

10.4   雙側顳葉外科干預

雙側顳葉切除出現嚴重記憶力障礙及情感障礙，因此均認為不應考慮^{[20, 71]}。但有少量報道：Luo 等^[70]報道一例 BTLE 行雙側立體定向射頻海馬杏仁核切除（SAHE）術后 18 個月無發作，3 年后先兆復發，使用 AEDs 后消失。Ding 等^[42]報道 5 例一側前顳葉切除無效后行對側海馬電刺激后發作消失。Chkhenkeli 等^[11]報道 14 例一側顳葉切除后出現起源于對側的發作，8 例行對側杏仁核冷凍切除（Cryoamygdatomy）5 例發作消失。該團隊進一步研究發現，21 例 BTLE 其中 5 例行一側顳葉切除后，出現起源于對側的發作，第二次行對側立體定向杏仁核及海馬前部切除，其他 16 例根據電生理擴布的特點及神經心理學做立體定向雙側杏仁核切除，5 例同時行雙側扣帶回切除背內側及中央內側丘腦切除（thalamotomies）。術后 52%（11/21）EngelⅠ 級，6 例（6/21）Ⅱ 級，4 例（4/21）Ⅳ （5 例過去做過一側顳葉切除，術后 Ⅰ 級 4 例，Ⅱ 級 1 例）。IQ 于手術后 2 周下降 5～7 點（Points），4～6 個月恢復至基礎期，EngelⅠ 級者改善更為明顯，并正常化，但術后發作減少<75% 及無效者無改善。術前后記憶力評分無差別。5 例既往行一側前顳切除者 4 例術后有行為問題及短時記憶缺失，長期記憶未受影響，術后 2～6 個月仍有輕度記憶力障礙，對生活質量無影響^[72]。

11   小結與展望

BTLE 在臨床工作中并非少見，但診斷標準尚不統一，藥物治療困難。外科治療最大的困難在于確定發作起源的主要側別，雙側顳葉切除仍為禁忌。部分學者嘗試采用一些其他外科治療手段，如一側顳葉切除，對側杏仁核冷凍或對側海馬杏仁核電刺激，以及對側射頻治療等，也有報道在精準定位后做雙側杏仁核及海馬前部切除取得很好的療效，而且對生活質量影響較輕。但均為少量個案報道。今后應加強開展多中心的診斷標準、治療方法以及生活質量的大樣本研究。

顳葉癲癇（Temporal lobe epilepsy，TLE）是最常見的限局性癲癇，也是癲癇外科治療的主要類型^[1]。1950 年 Penfield 和 Fanigin 首次對藥物難治性 TLE 行手術外科治療^[2]。TLE 發作起始于一側顳葉且無明顯記憶力及語言受損者行一側顳葉切除發作消失的可能性大，有效率高達 80%～90%，術后 1～2 年無發作率約為 65%^[3]。但對術后無發作患者隨訪發現每年有 3.25% 復發，60% 術后 10 年至少有一次發作^[3]，隨訪≥5 年僅 65% 無發作，可以停藥者很少^[4]，隨訪 10 年仍為 EngelⅠ 級者為 41～81%^[5]。術后復發的原因尚有不同意見：① 未完全切除癲癇源性組織^[4]二次手術僅有 17%～63% 達到 EngelⅠ 級^[6]；② 手術側的對側有獨立的癲癇源區，即雙側顳葉癲癇（Bilateral temporal lobe epilepsy，BTLE）^[7]。Hennessy 等^[8]報道 282 例顳葉切除患者，術后 44 例仍有發作，其中 9 例（20%）至少一次發作起于手術對側。Kahane 等^[9]通過深部電極研究發現，在 18%～21% 手術無效的 TLE 患者中，<20% 對側有獨立的癲癇源區；③ 癲癇發作起始在顳葉以外，但其癥狀似顳葉發作，稱之為假性顳葉發作（Pseudtemporal Seizure）^[10]；④ 顳葉發作為包括顳葉在內的多腦葉發作，Ryvlin 和 Kahane（2005）稱之為“Temporal Plaus Epilepsy”^[11]；⑤ 雙側內側顳葉結構的異常發放有相互抑制作用，切除一側后會使對側休眠（dormant）的癲癇源區失去抑制因而產生發作^[11]；⑥ 術后發現新癲癇源區，但 TLE 可能性不大^[5]。

在這些 TLE 手術治療未能達到癲癇無發作或復發的因素中 BTLE 最為常見，多為藥物治療無效者，在術前定側及選擇手術治療方面均有很大困難^[7]。本文對 BTLE 的相關文獻進行綜述，以期為相關疾病的臨床診斷和治療提供一定的參考。

1   雙側顳葉癲癇的定義

BTLE 的定義尚無統一意見，對 BTLE 的臨床癥狀研究尚不充分，難以確切區分 BTLE 和一側顳葉癲癇（Unilateral temporal lobe epilepsy，UTLE）^[12]。UTLE 為一個動態過程，在動物實驗一側發作的同時在對側相同區產生鏡灶，在人類尚有不同意見^[1]。長期隨訪 UTLE 一年以上，47% 對側顳葉出現腦電圖（EEG）異常^[13]。BTLE 與 UTLE 可能為不同的實體，有不同的電-臨床表型^[14]，BTLE 本身有不同的機制，不同的病因以及不同的臨床表型^[15]。

BTLE 的臨床定義為：① 至少有一次獨立的發作起源于另一側顳葉^[2]；② 在兩側顳葉中一側發作起源<80%^[16]；③ 基于頭皮記錄臨床發作起源于雙側顳葉^[17]；④ 頭皮電極 EEG 加蝶骨電極記錄，以及核磁共振（MRI）、神經心理學檢查多種指標結合確定發作起源于雙側顳葉^[18]。

適用于癲癇內、外科的定義：視頻腦電圖（VEEG）及/或立體定向腦電圖（SEEG）至少一次發作同時或繼之涉及雙側顳葉，其開始及發展過程均無定側的可能（不能定側的 BTLE），及/或至少兩次不同的發作分別起源于兩側顳葉（獨立的雙側顳葉發作），從一側擴步至對側或終止于對側^[14]。

2   雙側顳葉癲癇的發生率

由于 BTLE 的定義尚無統一標準，所以確切發生率尚不了解。Gollwitzer 等^[1]報道在 TLE 中 40%～60% 有獨立的雙側發作間發放（IEDs）。Janszky 等^[19]的報道為 35%～61%。Okujava 等^[13]用深部電極記錄，UTLE 在病程中 47% 發展為 BTLE。在外科治療后仍有發作的患者中 12%（Salanova 等，2005）^[6]、20%（Harroud 等，2012）^[20]、30%（Jehi 等，2010）^[21]或 38%（Ramos，等 2009）^[22]為 BTLE。

3   雙側顳葉癲癇的病因

以海馬硬化（HS）最為常見。Miro 等^[23]報道 TLE 中 14%～23% 有雙側 HS。此外尚有雙側顳葉多小腦回^[24]，抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體邊緣葉腦炎^[25]，雙側海馬畸形（異常旋轉、CA1 及下托神經元排列旋轉、齒狀回顆粒細胞突出至周圍區）^[26]。雙側顳葉發作尚可見于單純皰疹病毒腦炎、2 歲以下感染人類單純腦炎病毒 6（HH-6）、邊緣葉腦炎^[27]。腦外傷、腦炎、一側顳葉腫瘤可導致雙側顳葉功能障礙^[28]。

4   雙側顳葉癲癇的病理

有研究在慢性癲癇患者病理組織中發現 56% 有雙側海馬損傷^[29]，以顳葉內側硬化最常見^{[7, 30]}。也可見于灰質異位、限局性皮質發育障礙（Focal cortical dysplasia，FCD），但亦有正常組織學的報道^{[14, 30]}。

5   雙側顳葉癲癇的產生機制

5.1   相關的結構

雙側顳葉間通過前聯合、胼胝體及海馬前后聯合相互密切聯系^{[13, 27, 31, 32]}。在人類海馬前聯合不完全或無，雙側海馬的聯系不需要通過顳葉新皮質、額葉眶額區、皮質下結構，如乳頭體或中腦網狀結構^[22]，而是直接聯系^[23]。海馬的血液供應來自大腦前和后循環，大腦中動脈供應顳葉外側，前脈絡膜動脈供應鉤回、梨狀回，大腦后動脈供應顳葉內側面及海馬趾（Pes hippocampi）。因此，基底動脈病變可損傷雙側顳葉內側面結構^[27]。

5.1.1   內側顳葉硬化

一側內側顳葉硬化（Medial temporal lobe sclerosis，MTS）可侵犯同側穹隆，因其中包括傳出、傳入海馬的纖維，10% 產生對側海馬繼發損傷^[27]。

5.1.2   一側海馬病變

一側海馬病變（如硬化或萎縮），神經元減少和聯系纖維變性，導致苔蘚纖維發芽形成異常突觸，成為新的興奮性環路，為對側海馬功能損傷的基礎。門控神經元（hilar neurons）喪失，影響中間神經元的休眠（dormant），使其下游眾多神經元失去抑制，甚至影響遠隔部位神經元，在對側海馬形成繼發性癲癇源區^[19]。

5.2   雙側顳葉內側的功能聯系

雙側顳葉在生理框架內有非常密切的耦合關系如記憶功能，在癲癇源區亦如此，42% UTLE 癲癇源區對側也有異常，而顳葉外側僅為 14%^{[19, 28]}。但兒童閾值高，所以 BTLE 起病均較晚^[19]。雙側顳葉內側尤其是海馬和杏仁核在正常狀態下是主動的共同工作，神經活動從一側傳至對側<30 s^[28]。

5.2.1   雙側顳葉內側相互抑制

對 BTLE 的研究證明：① 一側顳葉發作性活動可以抑制對側發作間活動；② 一側發作終止可誘發對側發作性活動；③ 切除一側發作起始區可以誘發對側休眠（dormant）的癲癇源區出現發作間及發作時活動^{[27, 31, 32]}。這是 UTLE 手術切除后出現對側發作的機制之一，稱之為“脫抑制發作”^[32]。

動物實驗發現，一側海馬反復發放時，對側后發放閾值增高，點燃 UTLE 對側杏仁核可以抑制原始癲癇源區的發作^[32]。但也存在興奮性聯系，一側發作可迅速擴布至對側產生發作^[28]。因此，在雙側海馬間有抑制性及興奮性聯系以及釋放性作用^[11]。

5.2.2   雙側顳葉功能結構性聯系

用影像學后處理技術，如彌散張量圖（Diffusion tensor imaging，DTI）的以纖維束為基礎形態和以纖維束為基礎的空間統計處理，MRI 的以像素為基礎的形態研究雙側海馬硬化的難治性癲癇并與健康人對比。發現顳葉內的下縱束，下額枕束、前連合、海馬聯合、扣帶束、鉤束以及穹隆、白質體積下降，以及白質纖維的節段異向性（Fraction anisotrophy，FA）下降，平均彌散（Mean diffusivity，MD）增高，在胼胝體膝及前部也有同樣異常。表明雙側傳導束功能異常，說明：① 細胞內外液交換屏障受損；② 軸突脫髓鞘；③ 神經元消失^[23]。

5.3   內側顳葉癲癇的進行過程

外科切除標本有突觸重組。MRI、磁共振波譜（MR spectroscopy，MRS）發現內側顳葉癲癇（Medial temporal lobe epilepsy，MTLE）有進行性變性，病程與顳葉萎縮的程度相關。發作間期電生理變化呈進行性惡化，認知功能也隨病程而逐漸下降^[28]。UTLE 病程長，可發展成為 BTLE^[32]。

6   雙側顳葉癲癇的癥狀學

6.1   病史

Didato 等^[14]比較 48 例 BTLE 及術后無發作的 UTLE：中樞神經系統感染史為 10.4% 及 0（P=0.018），發作開始年齡中位值 12.5 歲（范圍 8～24.5 歲）及 7.5 歲（2～17 歲）（P=0.018），癲癇家族史 8.3% 及 28.9%（P=0.051）。其他如熱性驚厥史，性別、評估時年齡、病程、月發作頻率，發作于清醒或睡眠期、一年無發作的比例，是否繼發全面強直陣攣發作兩組均無差異。但也有報道 UTLE（n=162）月發作次數為（7.7±6.7）次，BTLE（n=81）為（13±3.5）次（P=0.01）^[19]。

6.2   先兆

BTLE 先兆少于 UTLE^[31]，據報道，TLE 中一側顳葉低代謝（59 例，58% 有先兆，而雙側顳葉低代謝 36 例，38% 有先兆（P=0.04）。其原因可能為無先兆或發作后遺忘先兆，因雙側顳葉功能障礙不能編碼先兆^[33]。Schulz 等^[31]報道 58 例 TLE 的 347 次發作，發作后自述無先兆者最常見于無一側顳葉海馬硬化者（P=0.004），雙側顳葉有發作間發放者（P=0.008），以及發作時發放擴布至對側顳葉者（P=0.001）。但聽覺先兆 BTLE 多于 UTLE，Didato 等^[14]報道的 BTLE 病例 12.5% 有聽覺先兆，而 UTLE 為 2.6%（P=0.027）。

6.3   發作時癥狀

Loesch 等^[34]通過比較 17 例 BTLE 的 407 次發作及 40 例 UTLE 時發現，BTLE 100% 有獨立的不同側別的發作，而 UTLE 為 40%（P<0.001）。雙側性發作癥狀的特異性為 94%，敏感性為 59%。顱內電極描記 EEG 17 例 BTLE 中 13 例發作起始于左或右側，UTLE 中發作起始均在一側（敏感性及特異性均為 100%）。

6.3.1   雙側與一側顳葉癲癇癥狀差異性

Didato 等^[14]對 BTLE（n=48）與 UTLE（術后無發作）（n=38）發作時癥狀進行了對比，總結見表1。

Rehalka 等^[12]比較 BTLE（n=13）86 次發作與 UTLE（n=13）78 次發作發作時的運動癥狀：發作時有多種運動癥狀 BTLE 為 18 次（20%）UTLE 為 47 次（61.0%）（P<0.001）；早期輕度轉動分別為 BTLE 5 次其中 4 次（80%）與發作源區一致，UTLE31 次，27 次（87.1%）與發作源區一致；發作性肌張力障礙分別為 1 次及 16 次均與發作源區一致；一側性上肢不動分別為 18 次，15 次（83.3%）與發作源區相符，30 次，28 次（93.3%）相符；節律性非陣攣性上肢動作（RINCH）分別為 1 次（不相符），4 次均相符。

6.3.2   雙側與一側顳葉癲癇癥狀無差別

意識障礙，一側上肢肌張力障礙、側別變動的肌張力障礙，姿勢性自動癥（gestural automatism）^[34]以及記憶力、早期消化道自動癥、圍發作期自主神經癥狀、圍發作期運動癥狀等^[12]兩組出現率無差別。

6.4   發作后癥狀

6.4.1   發作后癥狀

Rehalka 等^[12]報道發作后無反應<3 min 在 BTLE 為 63 次發作中 18 次（28.6%）、UTLE 為 34/59 次（57.6%）；無反應 3～5 min BTLE 為 18 次（28.6%）、UTLE 為 14 次（23.7%），無反應>5 min 分別為 BTLE 27 次（42.9%）、UTLE 為 11 次（18.6%）（P=0.02）.

6.4.2   發作后遺忘

發作后不能回憶發作者在 BTLE 為 54.5%（11 例中 6 例）、UTLE 為 4.8%（21 例中 1 例）。發作后順行性遺忘的發生機制：雙側顳葉有發作發放或發放從一側迅速擴布至對側，或雙側 MRI 異常均表明雙側顳葉功能障礙^[35]。

7   雙側顳葉癲癇的神經電生理

7.1   頭皮腦電圖

EEG 難以記錄顳葉內側電位，因此很難定位^[36]，很難反映發作空間和時間的動態變化^{[28, 35, 37]}。EEG 有雙側顳葉發作間期癇樣放電（IEDs）者，顱內電極記錄 73% 僅為一側 IEDs^{[7, 25]}，僅 11.5% 為肯定的 BTLE^[38]。Gllwitzer 等^[1]在 100 例 TLE 中患者中發現，EEG 25% 為雙側異常，而 Ergene 等^[37]報道為 61%。是否記錄到雙側 IEDs 與記錄時間有關，Ergene 等^[37]記錄 28 例 TLE 患者 24 h EEG 發現，26 例有 IEDs，其中 17 例（61%）獨立出現于雙顳。發現雙側 IEDs 所需時間為 1 min～18 h 23 min（平均 2 h 52 min），發現另一側的 IEDs 需時間 3 h 3 min（1 min～14 h 52 min），平均 5 h 5 min 持續記錄（3 min～18 h 7 min）可以發現雙側 IEDs^[39]。

TLE 的 EEG 記錄 IEDs 有三種情況：① 位于一側；② 首次記錄即為雙側；③ 首次記錄為一側以后或多次記錄為雙側^[1]。如為雙側 IEDs 兩側不同步最常見，也可以是兩側同步的^{[27, 40]}。

7.2   雙側與一側顳葉癲癇頭皮腦電圖比較

兩者發作間及發作時 EEG 不同：BTLE 常有雙側不同步的發作間異常（清醒及睡眠），因在網絡中雙顳葉受累。BTLE 很少可以辨認出發作的開始（如限局性低波幅快活動）。BTLE 發作開始有兩種表現：不能定側（66.7%）及雙側獨立的起始（33.3%）^{[14, 40]}。Didato 等^[14]對比了 BTLE（n=48）與 UTLE（術后無發作）（n=38）的 EEG（表 2）。

以顳葉 PET 低代謝為標準， Joo 等^[33]對雙顳低代謝（BTH）（n=36）及一側低代謝（UTH）（n=59）的 EEG：發作間兩組總計 85%IED 在顳區，15% 在額顳或額。雙側發作間棘波 BTH 組為 85%，UTH 組為 25%（P=0.02）。發作時：BTH 組 11% 有雙側 EEG 異常，UTH 組為 2%（P=0.02）。

7.3   特殊電極

Halász 等^[28]用卵園孔電極監測 11 例 MTLE，測定兩側發作的傳導時間。6.1 s 傳至對側卵園孔電極，8.3 s 傳至對側頭部，8.9 s 傳至同側頭部。

7.4   顱內電極

Spencer 等^[39]于 1992 年首先用深部電極研究 MTLE 發作擴布方式，有三種形式：① 海馬至同側新皮質；② 首先擴布至對側海馬；③ 同時擴布至對側海馬及同側新皮質。對 MTLE 而言顱內電極最理想^[40]。可以發現發作確切的起源，如 Smart 等^[32]報道一例 MRI、PET、wada 試驗均為左側異常。頭皮 VEEG 5 次發作 1 次起于左顳，4 次起于雙側，左側著。深部電極監測到 3 次發作均起源于右顳。

7.4.1   立體定向腦電圖

目前認為，SEEG 對發現 TLE 發作的起始點、鑒別 BTLE 和 UTLE 以及對外科治療預后的預估均非常重要^[7]。Di Vito 等^[15]報道 14 例 BTLE 的 SEEG 監測（平均 18 d，不停藥）：發作的擴布有兩種情況：第一種 8 例 65 次發作，發作由一側開始，發作發放起于前內側顳葉，位于邊緣系統（海馬或杏仁核），或副邊緣系統（內側顳極，內嗅皮質）擴布至同側扣帶回、眶額皮質或至對側顳葉內側；第二種 6 例（原文無發作次數）發作獨立起源于雙側顳葉，其中 4 例起源于多個區域，2 例起源于一側顳葉外側或同時起源于雙側。SEEG 至少應記錄 10 次發作，才能真正明確發作主要起源側別^[11]。但 SEEG 每一觸點的記錄空間范圍有限，如電極數過少，或部位不準確，也可能無法得到準確信息^[41]。

7.4.2   立體定向腦電圖與頭皮電極的比較

Meta 分析發現頭皮 EEG 為雙顳發放者，顱內電極 73% 為一側發放^[7]。Zhou 等^[38]報道為 66.7%。Ding 等^[42]報道僅 11.5% 為真正 BTLE。Gollwitzer 等^[1]100 例 TLE 中 25% 經SEEG 證明為 BTLE。

7.4.3   慢性植入重復神經電刺激系統

美國多中心研究報道^[3]83 例 TLE 于雙側內側顳植入重復神經電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）電極，在不減少 AEDs 的情況下長期記錄雙顳皮質腦電圖（ECoG）平均隨訪 4.7 年（中位值 4.9 年，范圍 1.2 月～7.1 年）。13 例（16%）僅有一側電發作，69 例（84%）雙側發放。平均 41.6 d（中位值 13 d，范圍 0～376 d）發現雙側放電。68%（47/69）在 1 個月內發現雙側發作，32%（22/69）長于 1 個月。71 例植入前假定為雙側獨立電發放，其中 9 例隨訪 5 年（中位值 4.8 年，范圍 2.6～5.6 年）僅為一側發放。71 例中 62 例（87%）為雙側發放，發現雙側發放平均 38 d（中位值 11 d，范圍 0～376 d），其中 24/62（38.7%）在第 1 周，11/62（17.1%）在第 2 周，4/62（6.5%）在第 3 周，6/62（6.9%）在第 4 周，17/62（27.4%）>第 4 周。82 例中 11 例植入前假定一側發作，其中 7 例（60%）有獨立的雙側發放。RNS 的缺點為電極數目少，因此不能代替顱內電極監測。

7.4.4   皮質間誘發電位

Lacuey 等^[43]對 7 例難治性 TLE患者，雙側植入 SEEG，觀察皮質間誘發電位（Cortical evoked potential，CCEP）。7 例同側均有反應，潛伏期 4.6 ms（范圍 2～7 ms）；2 例（29%）對側海馬也有反應，潛伏期 7.5 ms（范圍 5～12 ms），但對側新皮質無反應。證明雙顳內側結構有密切關系，不涉及新皮質。但 Enatsu 等^[44]對 28 例難治性限局性癲癇患者于手術中行 CCEP 刺激海馬、杏仁核，同側其他腦區有反應，未發現涉及對側顳葉者。

8   雙側顳葉癲癇的影像學

8.1   核磁共振

下列異常應考慮為 BTLE：① 雙側 HS；② 一側顳葉信號異常，對側顳葉萎縮；③ 一側 HS，對側杏仁核增大；④ 一側 HS，對側 FCD^[38]。雙側嚴重 HS 罕見^[45]。Didto 等^[14]比較 BTLE 與 UTLE，前者 48 例中 20 例（41.7%）MRI 異常，后者為 92.1%（35/38）（P<0.001）。Loesch 等^[34]報道 17 例 BTLE 中 13 例的 MRI 僅 3 例雙側顳葉異常，10 例 MRI 無異常；40 例 UTLE 均有一側 MRI 異常（P<0.001）。在難治性 TLE 中 14%－23% 雙側 MRI 異常^[23]。Seidenberg 等^[46]報道 34 例 TLE 白質變化：同側海馬白質減少，對側海馬及雙側顳、頂白質也減少，同側顯著。

8.2   磁共振波譜

Zhang 等^[41]報道 12 例 BTLE 及 12 例 UTLE 的¹H-MRS。UTLE 中 MRI 異常者占 7 例，MRI 與¹H-MRS 定側 100% 一致。BTLE 中雙側 MRI 異常者 4 例，其中 3 例¹H-MRS 定側與 EEG 及 iEEG 定側一致；MRI 無異常，UTLE 5 例中 3 例¹H-MRS 定側與 EEG 相符（60%），4 例 iEEG 中 3 例定側與¹H-MRS 相符（75%）。在 BTLE 而 MRI 無異常 8 例中 4 例¹H-MRS 定側與 iEEG 相符（50%）。上述結果表明：H¹-MRS 與 EEG 及/或 iEEG 在 MRI 異常的 UTLE 病例中定側高度一致，在 BTLE MRI 異常者中 75% 定側一致；在 MRI 無異常的 UTLE ¹H-MRS 定側與 EEG 60% 相同，在 iEEG 為 75% 相同，BTLE 為 50%。Eberhardt 等^[47]對 26 例圍手術期 TLE 患者行化學變化圖譜（CSI，NAA 下降及 Cho 增高）發現，92.3% 可以正常預測手術預后：18 例一側 CSI 異常或雙側輕度異常者手術后 17 例發作消失；8 例雙側顯著異常者僅 1 例發作消失。

8.3   彌散張量圖

Liacu 等^[48]對比 TLE 有 HS 與無 HS 病例發現，前者在癲癇源區對側 DTI 異常（λ₂ 及 λ₃ 增強，FA 下降）表明穹窿及扣帶束有軸突變性。而 TLE 無 HS 者則否。Nilsson 等^[49]報道 TLE 患兒與 10 例健康對照組相比，兩側顳及扣帶回 DTI 的 FA（部分異向性 fractional anisotropy）與對照組比無變化，λ₁₁ 及 λ_┴ 均增加。

8.4   功能磁共振

Piffau 等^[50]報道 33 例 UTLE 的 EEG-fMRI 與 23 例健康人靜息態默認網絡比，UTLE 病側杏仁核及海馬與對側顳葉、邊緣葉前部及額葉腹內側聯系減少。Eran 等^[27]報道 1 例 BTLE 雙顳內側發放時代謝增高，而丘腦及扣帶回代謝降低。Ives-Deliperi 等^[35]發現，健康人觀看恐懼面孔時 fMRI 表現為雙側杏仁核激活，研究 60 例 TLE（UTLE 54 例、BTLE 6 例）的 85 次 fMRI，UTLE 中 4 例雙側信號增強（1 例 MRI 無異常，2 例左側海馬硬化，1 例雙側海馬硬化），BTLE 6 例中 3 例信號變化低于有意義的閾值。Avesani 等^[51]報道 4 例 MTS 的 EEG-fMRI，其中 1 例對側顳葉內側有激惹區。

8.5   磁共振的后處理

8.5.1   海馬體積

可以發現雙側海馬萎縮（比健康對照組<2 SD，即右側海馬<1.9 cm³，左側<1.7 cm³）^{[52, 53]}。Araújo 等^[54]報道 40 例 TLE 手術，手術對側海馬、海馬旁回體積均小于對照組，認為 MTS 的 TLE 是雙側病變。放射學萎縮圖（Radial atrophy mapping，RAM）可以測定從結構到重建的解剖表面的距離及表面解剖的形態，發作起始區對側海馬 CA₁ 及 CA₃ 表面萎縮。可以預測 TLE 手術預后^[55]。兩側明顯不對稱者手術預后好^[56]。絕對海馬體積可以提高雙海馬萎縮定量 MRI 的敏感性，與健康人比<1 SD 即為萎縮^[57]。

8.5.2   T₁ 相豫馳時間測定（T₁ relaxometry）

為海馬結構真實客觀的測定，可以發現雙側顳葉內側異常^{[13, 25, 58]}。T₂ 豫馳時間變慢的側別與發作起始區有較好的一致性，如 Okujava 等^[13]報道 49 例難治性 MTLE，其中 34 例一側 T₂ 豫馳時間變慢，其中 26 例（76.5%）與發作時發放在同一側；12 例雙側變慢，其中 9 例（75%）有雙側發作時發放。

8.5.3   以像素為基礎的形態學（VBM）

Keller 等^[57]總結文獻報道：在 TLE 于癲癇源區同側海馬（83.35%）、海馬旁回（47.06%）、內嗅皮質（23.52%）；對側海馬（17.65%）、顳外丘腦（同側 61.11%，對側 50%）、頂葉（同側 47.06%，對側 52.94%）低于健康對照組。但用于臨床個體患者尚缺乏有力的意義，多用于群體研究^{[57, 58]}。

8.6   正電子斷層掃描

Chassoux等^[59]報道 4 例 BTLE 均有雙側顳葉、島葉及丘腦代謝低下。Kim 等^[60]發現 29 例 MTLE 中雙側顳葉代謝低下者雙側 IEDs 多于一側代謝低下者（66.7% vs. 22.2%），一側發作起始者雙顳代謝低下少于一側代謝低下者（44.4% vs. 83.3%）。Guedj 等^[61]用全腦以像素為基的代謝型式（Whole-brain voxel-based metabolic pattern）研究 54 例 TLE 亞型。BTLE 有雙側顳葉內側及皮質下包括紋狀體及丘腦受累。

9   雙側顳葉癲癇的診斷

9.1   診斷

BTLE 的臨床診斷仍有不同意見，與所用的評估項目有關^[38]。腦電圖不是診斷 BTLE 的唯一標準，神經影像、錄像、顱內電極腦電圖監測（VEEG）、代謝影像學［PET，發作時 SPECT（單光子斷層掃描）］等有至關重要的價值^{[31, 38]}，神經心理學及 Wada 試驗有重要參考價值^[33]。

9.2   診斷標準

不同文獻報道的標準亦不盡相同。Joo 等^[33]認為，雙側均有 IDEs 一側顳葉 IDEs≤74% 或雙側 IDEs 均不占優勢。Zhou^[38]等認為：① 發作時癥狀不衡定；② 發作時 EEG 同時涉及雙側顳葉，無某一側開始的表現；③ 至少兩次發作分別起源于兩側。Waseem 等^[40]報道認為：① 雙顳各有獨立的發作的起源（頭皮或顱內電極）；② 雙側顳葉發作的起源同步，即不能定側（頭皮或顱內電極）。

9.3   雙側顳葉癲癇與一側顳葉癲癇的不同

發作時癥狀非常相似，以下區別有參考價值：

病史：① 癲癇家族史少；② 起病年齡大^[14]；③ 月發作次數多^[32]；④ 中樞神經系統感染史多^[32]。

先兆：① 先兆少^{[31, 33]}；② 聽覺先兆多^[14]。

發作時癥狀^{[12, 14]}：① 雙上肢肌張力障礙明顯多；② 口-消化道癥狀少。

發作后：① 可以回憶或部分回憶發作時癥狀多^[14]；② 發作無無反應時間長（>5 min）^[12]。

確定發作起源的主要側別是外科治療的主要前題，也是巨大的挑戰^[7]。用某一個單一指標，如 EEG（包括 iEEG）、MRI 或 PET 定側是不可取的，錯誤率很高。應多種參數共同對比分析，不一致的情況并非少見^{[35, 41]}。其中關鍵檢查為顱內深部電極（尤其是 SEEG）做雙側顳葉內側及錄像監測，至少應記錄 10 次慣常的臨床發作，才能判斷主要的起源側^{[41, 43]}，如 IEDs>80%～90% 位于一側有確定主要側的價值^{[2, 40]}。也有以>75%^[17]、>60%^[2]為標準者。

10   雙側顳葉癲癇的治療

TLE 是人類最常見的藥物難治性部分性發作^[1]，如發作均起源于一側，EEG、MRI 及神經心理學變化也均在同一側最合適用外科切除治療^[17]，術后 60% 可達長期無發作^[1]。但對 BTLE 可否外科治療尚有不同意見^[14]。近 20 年來，由于定側技術的進步，BTLE 行一側顳葉切除術取得一定療效，有 Meta 分析報道，171 例確診的 BTLE 患者中 132 例（77%）行一側顳葉切除，38% 預后好^[7]。

10.1   雙側顳葉癲癇外科治療標準

目前，BTLE 行外科手術治療的標準主要有以下兩種。

Sirven 等^[30]的標準：① 50% 復雜部分性發作（CPS）起源于切除側；② 無顳外棘波；③ 無開始于顳外的發作，≤1 次不能定位的發作；④ MRI 無顳外病變；⑤ Wada 試驗對側功能適當（adequate）或優于手術側。

Hirsch 等的標準^[36]：① 所有發作至少 50% 起源于手術側；② Wada 試驗對側記憶力適當；③ 無下列顳外癥狀：發作起始癥狀為顳外發作（軀體感覺、軀體運動或視覺）；斷層掃描（CT）或 MRI 有顳外病變；發作起始于顳外或不能定位，以及 Wada 試驗雙顳記憶功能均適當。

10.2   一側顳葉切除術

20 世紀 90 年代以來，BTLE 行外科治療主要是一側顳葉切除療效較好；正確選定側別是最重要的前題。若>80% 的發作位于手術側，術后 42% 無發作，<80% 則僅 14% 無發作^[62]。Olivier 等^[63]首先證明 BTLE 80% 的發作位于一側，手術治療可達 46% 發作消失。

10.2.1   一側顳葉切除預后好

So 等^[64]報道 48 例行一側顳葉切除術后隨訪 2～14 年（平均 6.1 年）：用立體定向深部電極 EEG（Stereotactic depth EEG，SDEEG）確定發作起始部位，其中 UTLE 23 例術后 Engel Ⅰ 級 6 例，Ⅱ 級 3 例，Ⅲ 級 13 例，Ⅳ 級 1 例；BTLE≥80% 的發作源于一側 15 例，Ⅰ 級 8 例，Ⅱ 級 1 例，Ⅲ 級 Ⅳ 級各 3 例；BTLE 難以確定側別 10 例；Ⅱ 級 1 例，Ⅲ 級 6 例，Ⅳ 級 3 例。Sirver 等^[30]對 15 例 MTLE 術后隨訪 2～10 年，10 例發作消失，4 例極少發作，1 例明顯改善。Boling 等^[2]發現 11 例 BTLE 術后 60%（7/11）發作消失或近消失，4 例預后差但 3 例發作減少生活質量提高。Hirsch 等^[36]報道 11 例手術后 9 例預后好（5 例無發作，4 例偶有發作）1 例減少>75%，另一例減少>50%。Waseem 等^[40]發現 23 例 BTLE 術后隨訪 4 年 14（45%）Ⅰ 級其他均為 Ⅱ 級。Vogt 等^[65]發現 11 例雙側海馬硬化術后 9 例（82%）發作消失。Cukiert 等^[45]發現 9 例雙側嚴重海馬硬化術后 6 例 Engel ⅠA，1 例 ⅠB，2 例 Ⅱ 級。

10.2.2   內側顳葉癲癇與一側顳葉癲癇預后的比較

周曉霞等^[66]報道 UTLE 68 例，BTLE 25 例（11 例雙側獨立發作起源，一側>80%；14 例（難以確定主要起源側）一側顳葉切除后隨訪 3 年，療效無差別。第三年 69.6% 有效。Jansky 等^[19]報道 BTLE（81 例）和UTLE（162 例）術后 EngetⅠ 級分別為 65% 及 72%。Joo 等^[33]報道 BTH 28 例術后 25 例無發作，UTH 59 例術后 56 例無發作。Zhang 等^[41]發現 BTLE 12 例手術后 EngelⅠ 級為 5 例（41.7%），UTLE 12 例為 90.9%（11 例）。Massot-Tarrus 等^[67]報道 BTLE 24 例，UTLE 68 例，術后隨訪 3 年無發作率 BTLE 為 36.0%，UTLE 為 71.3%（P=0.001）。

10.3   影響預后的因素

發作起始的側別優勢僅為決定預后的因素之一，還有很多其他因素影響預后，如發作間發放及高頻振蕩成分。發作中顱內電極記錄的動態表現，發作終止的側向性、有否病變及其性質等^[28]。多項術前評估有一致性者預后好，否則預后差^[17]。

10.3.1   病史

3 歲以前有抽搐史，預后好。So 等^[64]報道 48 例 BTLE 17 例有早期抽搐史術后 11 例（65%）發作明顯減少，31 例無此病史僅 8% 發作明顯減少。有頭外傷及腦炎史及頻繁繼發性全面發作預后不好^[68]。手術時平均年齡及病程與預后無關^[7]。

10.3.2   腦電圖

發作間發放>75% 在一側^[17]。So 等^[64]報道頭皮 EEG 發放主要在一側者，64% 明顯改善，在雙側者僅為 24%。顱內電極發作始于一側或主要在一側（≥80%），預后好^[64]。術后 ECoG 發放消失者預后好，如 So 等^[64]報道 60% 明顯改善，仍有發放者僅 21% 明顯改善。頭皮 EEG 發放側別與 HS 明顯不符者預后不好^[69]。

10.3.3   神經心理學

手術側記憶力顯著低下^[17]，Wada 試驗手術側有功能障礙^{[2, 30, 41]}，預后好。

10.3.4   影像學

MRI 一側異常且與發作起始側一致者預后好^{[2, 17]}，否則預后差^[70]。MRI 無異常者，預后差^[47]。

10.4   雙側顳葉外科干預

雙側顳葉切除出現嚴重記憶力障礙及情感障礙，因此均認為不應考慮^{[20, 71]}。但有少量報道：Luo 等^[70]報道一例 BTLE 行雙側立體定向射頻海馬杏仁核切除（SAHE）術后 18 個月無發作，3 年后先兆復發，使用 AEDs 后消失。Ding 等^[42]報道 5 例一側前顳葉切除無效后行對側海馬電刺激后發作消失。Chkhenkeli 等^[11]報道 14 例一側顳葉切除后出現起源于對側的發作，8 例行對側杏仁核冷凍切除（Cryoamygdatomy）5 例發作消失。該團隊進一步研究發現，21 例 BTLE 其中 5 例行一側顳葉切除后，出現起源于對側的發作，第二次行對側立體定向杏仁核及海馬前部切除，其他 16 例根據電生理擴布的特點及神經心理學做立體定向雙側杏仁核切除，5 例同時行雙側扣帶回切除背內側及中央內側丘腦切除（thalamotomies）。術后 52%（11/21）EngelⅠ 級，6 例（6/21）Ⅱ 級，4 例（4/21）Ⅳ （5 例過去做過一側顳葉切除，術后 Ⅰ 級 4 例，Ⅱ 級 1 例）。IQ 于手術后 2 周下降 5～7 點（Points），4～6 個月恢復至基礎期，EngelⅠ 級者改善更為明顯，并正常化，但術后發作減少<75% 及無效者無改善。術前后記憶力評分無差別。5 例既往行一側前顳切除者 4 例術后有行為問題及短時記憶缺失，長期記憶未受影響，術后 2～6 個月仍有輕度記憶力障礙，對生活質量無影響^[72]。

11   小結與展望

BTLE 在臨床工作中并非少見，但診斷標準尚不統一，藥物治療困難。外科治療最大的困難在于確定發作起源的主要側別，雙側顳葉切除仍為禁忌。部分學者嘗試采用一些其他外科治療手段，如一側顳葉切除，對側杏仁核冷凍或對側海馬杏仁核電刺激，以及對側射頻治療等，也有報道在精準定位后做雙側杏仁核及海馬前部切除取得很好的療效，而且對生活質量影響較輕。但均為少量個案報道。今后應加強開展多中心的診斷標準、治療方法以及生活質量的大樣本研究。