結節性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳疾病，已被證實與兒童局灶性腦皮質發育（Focal cortical dysplasia，FCD）和孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）的發病機理有關。作為研究 FCD 以及 ASD 的模型，許多文獻中都提到了 TSC，但目前尚不清楚具體機制。文章對 TSC 與 FCD 和 TSC與 ASD 患兒之間的關系，以及FCD與 ASD 之間的聯系，提出新的想法。
引用本文： 胡俊杰, 廖建湘. 局灶性皮質發育不良與兒童孤獨癥譜系障礙的相關性研究進展. 癲癇雜志, 2020, 6(2): 127-132. doi: 10.7507/2096-0247.20200022 復制
結節性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是常染色體顯性遺傳病，又稱 Bourneville 病，最主要的癥狀是癲癇，在流行病學中罕見，2018 年 5 月 11 日被收錄于國家衛生健康委員會等 5 部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》中。局灶性腦皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）是由腦皮質神經元移行障礙或細胞增殖障礙所導致的一種疾病，屬于一種皮質發育畸形，通常導致藥物難治性癲癇，目前手術為其主要治療手段。孤獨癥譜系障礙（Autism spectrumdisorder，ASD），被視作較為嚴重的發育障礙性疾病，現在被定義為包括典型和非典型自閉癥的先天性精神障礙，它還包括阿斯伯格綜合癥、自閉癥邊緣和自閉癥等癥狀。研究表明，這三種病因可能相似，下面將描述具體的病理生理機制。
1 共同的病理生理機制
越來越多的研究表明 TSC、FCD 及 ASD 具有共同病理生理機制—哺乳動物雷帕霉素（mTOR）信號轉導途徑，本文對其途徑進行簡要綜述。
mTOR 信號傳導途徑是常見的細胞內生化途徑，可調節 mRNA 翻譯、自噬、應激途徑和其他與細胞生長及人體內環境穩態有關的功能[1-4]。mTOR 蛋白是一種絲-蘇氨酸激酶，是 mTOR 復合物 1 和 2（mTORC1 和 mTORC2）的重要組成部分。其中，mTORC1 分別受TSC1和TSC2，Hamartin 和 Tuberin 的產物調節。它們與 TBC1D7 結合形成異質復合物，該復合物起 GTPase 激活蛋白的作用，并且可以使富含腦的 Ras 同源物（Rheb）失活。當 Rheb 失活時，mTORC1 復合物的功能被抑制。因此，mTORC1 充當主要的調控復合物，并受到用于 mRNA 翻譯的細胞外信號控制的影響。在正常功能的細胞中，mTORC1 依賴于低能量水平的單磷酸腺苷（增加的單磷酸腺苷/三磷酸腺苷比例）來抑制細胞生長。mTORC1 還可通過 TSC 復合物中某些上游生長因子（包括胰島素和類胰島素生長因子 1（Insulin-like growth factors，IGF-1））的活性來激活，該因子刺激磷酸化的 3 激酶和 Ras 途徑刺激細胞生長[1, 5]。TSC1 或 TSC2 基因突變導致細胞原始的有絲分裂周期失去控制，mTORC1 通過 eIF4E 結合蛋白 1 和 p70 S6 激酶 1 的磷酸化激活，從而啟動 mRNA 翻譯，進而導致過度的細胞生長及細胞新陳代謝活性增強。
在神經元中，這些變化可導致其功能和信號傳導相關的許多重要功能失衡，包括軸突的調節和引導，樹突棘的形態發生，以及突觸的形成和適應。這些基本功能的缺陷會導致異常的神經回路形成和肢體活動依賴的可塑性。此外，mTOR 通路功能異常會引起細胞自噬和細胞應激反應缺陷[1, 6-8]，提高對外部因素（例如癲癇、缺氧、炎癥和毒素）的敏感性。膠質祖細胞中不受調節的 mTOR 途徑可能導致大腦發育異常，包括細胞生長、遷移、分層和髓鞘形成方面的缺陷[1, 9]。
2 結節性硬化癥與局部腦皮質發育不良的相關性
TSC 和 FCD 是 mTOR 途徑基因靶標的一系列致病變異引起的 mTOR 信號的差異激活[10]。FCD 和其他局部皮質發育不良是嬰幼兒難治性癲癇的主要原因，分為兩種主要亞型：I 型主要表現為正常皮質的局部層流和柱狀組織；II 型包括皮質疾病和異常細胞特征，尤其是修飾的神經元[11, 12]。FCD II 型分為非類型（IIa）和帶狀（IIb）球囊細胞。此外，最近還提出了另一種 III 型，用于確定其他類型的病變（例如海馬硬化、腫瘤或血管畸形）引起的 FCD 的病例[11, 13]。
研究表明，TSC 中的多灶性皮質病變（結節）與 FCDIIb 型非常相似，這兩者都是由異常的細胞增殖引起的大腦皮層畸形[11, 14]。兩種畸形均顯示局部皮質病變和轉化后的異常神經元，以及獨特的巨細胞（IIb 型皮質外皮質發育異常的類子彈細胞、結節性硬化的巨細胞）。兩種神經元的異常發育都可能包括定向不良的神經元，發育異常的神經元和其他異常細胞過程，其中包括神經膠質細胞和反應性星形膠質細胞。兩種異常增殖細胞的發育機制的主要假設是，若這兩種類型的發育異常是由異常的細胞增殖引起，則它們可以來源于胚胎膠質祖細胞。因此，氣球樣細胞和巨細胞可以代表源自這些胚胎干細胞未成熟和未分化的細胞[11, 15]。在分子水平上支持該假說的研究源于對 FCD 和 TSC（如 CD34 和 bicortin）的皮質發育未成熟標志物的研究[11, 16-20]。
盡管在 FCD 的情況下，尚未發現因果基因，但一些研究表明 FCD 和 TSC 基因之間存在潛在的遺傳關聯。TSC1 或 TSC2 基因的等位基因突變或多態性已在部分 FCD 患者中發現[11, 21, 22]，但在其他學術研究中未發現[11, 23]。還有其他證據表 FCD 中的 mTOR 信號分子異常。在患有 FCDIIb 型區域皮質發育異常患者的樣本中，發現了 TSC 基因產物（Hamartin 和 Tuberlin）的蛋白質表達或亞細胞分布變化[11, 24, 25]。盡管其他 mTOR 調節因子的特異性激活模式與 TSC 巨細胞相比顯示出細微差異，但是 mTOR 通路的下游介質（如核糖體 S6 和 eIF43）在巨細胞神經元或組織球囊細胞中被異常激活[11, 26-29]。最有力的證據支持在動物模型中 mTOR 信號在局部皮質發育異常中的因果作用。涉及神經元磷酸酶和張力蛋白同源物（gene of Phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）基因失活導致神經元肥大和顱骨修飾的小鼠模型被認為是皮質發育異常的模型[11, 30]。PTEN 通常會抑制 PI3K-Akt 途徑，即 mTORC1 的上游激活劑。因此，PTEN 的失活將導致 mTOR 通路的去抑制或過度活化，已有相關研究顯示 MTOR 抑制劑可逆轉 PTEN 基因敲除小鼠的神經元肥大和顱骨發育異常[11, 31, 32]，證明了 mTOR 通路在皮質發育異常模型中的重要性。
由于兩者之間的病理生理學相似，TSC 常被用作局部皮質發育異常的研究模型，作為 mTOR 途徑抑制劑對疾病的治療作用研究。
3 結節性硬化癥與兒童孤獨癥譜系障礙的相關性
兒童孤獨癥譜系障礙（Autistic spectrum disorder，ASD），也稱為自閉癥，最初的定義由精神疾病醫生 Leo Kanner 教授提出， 1943 年發表論文《情感交流的自閉性障礙》指出，ASD 患兒具有獨特的特征，例如極度自閉癥的隔離、出色的機械記憶、對刺激的過度敏感度以及出色的潛在感知能力。他還指出，ASD 患兒的父母在個人溝通和人格特征方面存在某些問題，這可能是 ASD 的繼發癥狀，并將這種現象解釋為遺傳性 ASD[33]，揭示 ASD 具有遺傳學意義，而現在更傾向于將其歸類為先天性精神疾患。EPISTOP［間質性結節性硬化綜合征模型項目（NCT 02098759）的長期、臨床和分子生物標志物的前瞻性研究］中運用貝利量表（BSID）和自閉癥診斷觀察表（ADOS）評估嬰兒發育狀況，發現嬰兒發育的正常認知發展指數為 12 個月，同時排除了 ASD（陰性預測值為 100%），并且在 12 個月時，ADOS 的總評分清楚地區分了將來出現 ASD 的患兒和沒有 ASD 的兒童。ASD 患兒在 24 個月時的非典型社交互動（如刻板印象/重復性行為）發生率高，且 BSID 和 ADOS 的結合能夠可靠地識別出 6～12 個月 ASD 高風險的 TSC 嬰兒[34]。
最近研究表明，在許多與 ASD 有關的病例中突觸水平是異常的[1, 35-38]。mTOR 通路機制靶點的失衡將導致未經調定點停止的細胞生長周期循環反復，且神經元的過度生長會導致突觸的異常興奮性和器官易位、樹突棘形態、神經元結構和皮質層合，從而導致內部細胞或異常遷移導致結節形成，白質髓鞘形成和連接異常以及小腦異常，進展為各種神經系統異常，最終造成癲癇發作、認知異常、炎癥和 ASD。長期白質纖維束在顱腦核磁共振（MRI）彌散加權成像中信號降低，結構完整性降低，功能性重復性低，進一步提示 ASD 患者兒童期的連接性低[39-41]。在患有 TSC 兒童和青少年中，伴 ASD 與不伴 ASD 相比，cal 體胰島的精細結構完整性降低，是一種在功能上經一側大腦半球跨越一系列不同大腦區域的介質[39, 42, 43]中，拱形束是社交交流的主要白質途徑[39, 44]。TSC 和 ASD 的其他白質結構有待進一步研究。
mTOR 途徑導致異常的樹突狀蛋白質合成，樹突狀細胞的還原或修飾，以及對突觸后谷氨酸受體介導的神經元的長期抑制作用的改變[1, 45-47]。細胞突觸或細胞電學特性的變化可引起異常的神經元興奮性，但已證明在 TSC 基因突變小鼠的浦肯野細胞和海馬錐體神經元中減少[1, 48, 49]。此外，抑制神經元的 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的減少和谷氨酸興奮性神經元的增加與對 TSC 并發的癲癇的敏感性增加有關，也可能導致認知功能障礙[1, 50, 51]。在胚胎腦發育過程中，異常的腦發育和神經連接歸因于活躍的 mTOR 通路，這會影響神經元和神經膠質細胞的初始生長和發育。除引起單個細胞出現異常和過度增殖外，mTOR 通路的失調還導致神經元遷移和皮質發育異常，這似乎是各種以結節為特征的腦結構異常的原因，包括結節、異位白質、放射狀遷移線和室管膜下結節[1, 52]。TSC 的表型多樣性可能與結節位置的改變和其他宏觀結構異常有關，尤其是顳葉及小腦結節[1, 41, 53-55]。除了神經膠質和神經的異常遷移外，髓鞘的形成似乎受到影響，導致 TSC 患者在彌散加權成像中呈白質異常。這些患者白質區域的各向異性降低表明白質微觀結構出現異常[1, 43, 56]。
在 ASD 表型的 TSC 患者中，這種減少更為嚴重，特別是在與語言相關的途徑中[1, 57, 58]。異常的神經元形成，遷移和 TSC 的連接可導致功能性神經連接的缺陷，被認為是兒童 ASD 的根本原因[1, 59, 60]。由于細胞簇的不適當移動和堆疊，局部超鏈接可能導致過多的軸突和樹突狀鏈接。髓鞘形成障礙、軸突途徑缺陷和異常大的神經元遷移可能導致長距離連接不足。
一組嚴重智力障礙的患者和另一組智商范圍正常的患者，TSC 的智商得分幾乎相似，但平均值下降[1, 60]。對 TSC 患兒早期發展軌跡的研究表明，認知障礙與 ASD 之間存在相關性，因此，最嚴重的 ASD 患兒也具有最大的智力障礙，甚至沒有被診斷出患有 ASD 的 TSC 患兒也缺乏游戲行為[1, 61]。此外，即使在調整癲癇發作持續時間的情況下，被診斷患有 TSC 和 ASD 的兒童在 2～3 年內非語言智商，語言智商和發育指數也會降低[1, 62]。在 TSC 中，認知與 ASD 之間的關系可能是最常見的潛在神經發育障礙，由于社會障礙引起的學習困難增加或兩者兼而有之。TSC 的一個研究領域表明，自身免疫功能變化，特別是與 ASD 有關的是 mTOR 通路障礙，存在密切相關性[1, 63]。其他研究集中在胎兒炎癥與 TSC 遺傳學之間的相互作用上，包括發現 TSC2 基因單倍體不足和子宮內免疫激活的小鼠更有可能表現出社交行為缺陷。
Chevere Torres 等研究[44]表明，長期代謝性谷氨酸鈉異常會引起伴有細胞外調節激酶依賴性和雷帕霉素敏感性 TSC2（在 TSC 的 DeltaRG 小鼠模型中）功能性損傷和損傷，產生抑郁癥表現。認為這種高興奮性會導致癲癇和學習問題，在 TSC 中顯示出另一種機制，即 mTOR 抑制劑可能對 ASD 的治療有益[1, 45]。
與海馬神經元相比，TSC1 或 TSC2 的缺失會引起過度的興奮性，而小鼠小腦浦肯野細胞 TSC1 的缺失會降低神經元的興奮性[1, 48]，這將更有利于 ASD 證明。TSC2 基因敲除的浦肯野神經元也獲得了相似的結果[1, 64]。Talos 等[65]報告了一種新生兒癲癇模型，由于 mTORC1 過度活躍引起的癲癇發作可導致突觸形成高峰期間的社會功能喪失。雷帕霉素治療新生兒缺氧性癲癇對癲癇的發展具有保護作用，并減少了社會功能障礙的發生率。對其他在前腦神經元中條件性敲除 TSC1 基因的小鼠模型的研究進一步將 mTOR 途徑與癲癇發作和 ASD 樣行為聯系在一起[1, 66]。在這些突變小鼠中，觀察到種族和社交行為的減少以及個體重復行為的增加。隨著反復癲癇發作擴散到腦干，并認為血清素神經元參與了自閉癥等中介行為。通過條件性 TSC1 基因敲除 5-羥色胺能神經元，ASD 樣行為在沒有自發性發作的小鼠中持續存在。研究還表明，使用 mTOR 抑制劑治療 ASD 是使引起行為跡象的潛在機制趨于正常的一種最有效的方法。TSC 患者中大量共患 ASD（占 26%～50%），被認為是研究 ASD 患兒的理想模型。
4 局部腦皮質發育不良與兒童孤獨癥譜系障礙的聯系
對于這方面的研究，國外 Casanova 等[67]發現，在皮質生成過程中，放射狀遷移的神經母細胞（未來的錐體細胞）在發育過程中與那些遵循切線路徑的神經母細胞（中間神經元）失去同步。在表達自閉癥樣表型的不同病癥中，可能存在共同的病理機制，這有利于將 ASD 視為一種“序列”，而不是一種綜合征。伴 ASD 的 FCD 可以解釋該患者群體癲癇發作和感覺異常的高患病率。
5 展望
目前研究表明，TSC 患兒中普遍存在 ASD 的表型，我們是否可以在此基礎上，基于三者的共同病理生理機制，運用顱腦 MRI 及腦電圖的輔助檢查手段來研究 FCDⅡb 型與 ASD 是否具有相關性？這將是未來研究需要深入探討的問題。
綜上，FCD、ASD 與 TSC 具有高度相關性，同時具有共同的病理生理機制—mTOR 信號傳導通路，進而為治療 FCD 及 ASD 提供了新的方向和思路。TSC 目前的治療藥物基本明確，雷帕霉素對于治療 TSC 的良好效果也逐漸得到肯定，但對于其共患病的療效評估仍不明確，希望后續的臨床研究能進一步驗證雷帕霉素及其類似物對 TSC 中共病 FCD 及 ASD 的治療效果，進而為 TSC 的治療方案帶來啟示。
結節性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是常染色體顯性遺傳病，又稱 Bourneville 病，最主要的癥狀是癲癇，在流行病學中罕見，2018 年 5 月 11 日被收錄于國家衛生健康委員會等 5 部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》中。局灶性腦皮質發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）是由腦皮質神經元移行障礙或細胞增殖障礙所導致的一種疾病，屬于一種皮質發育畸形，通常導致藥物難治性癲癇，目前手術為其主要治療手段。孤獨癥譜系障礙（Autism spectrumdisorder，ASD），被視作較為嚴重的發育障礙性疾病，現在被定義為包括典型和非典型自閉癥的先天性精神障礙，它還包括阿斯伯格綜合癥、自閉癥邊緣和自閉癥等癥狀。研究表明，這三種病因可能相似，下面將描述具體的病理生理機制。
1 共同的病理生理機制
越來越多的研究表明 TSC、FCD 及 ASD 具有共同病理生理機制—哺乳動物雷帕霉素（mTOR）信號轉導途徑，本文對其途徑進行簡要綜述。
mTOR 信號傳導途徑是常見的細胞內生化途徑，可調節 mRNA 翻譯、自噬、應激途徑和其他與細胞生長及人體內環境穩態有關的功能[1-4]。mTOR 蛋白是一種絲-蘇氨酸激酶，是 mTOR 復合物 1 和 2（mTORC1 和 mTORC2）的重要組成部分。其中，mTORC1 分別受TSC1和TSC2，Hamartin 和 Tuberin 的產物調節。它們與 TBC1D7 結合形成異質復合物，該復合物起 GTPase 激活蛋白的作用，并且可以使富含腦的 Ras 同源物（Rheb）失活。當 Rheb 失活時，mTORC1 復合物的功能被抑制。因此，mTORC1 充當主要的調控復合物，并受到用于 mRNA 翻譯的細胞外信號控制的影響。在正常功能的細胞中，mTORC1 依賴于低能量水平的單磷酸腺苷（增加的單磷酸腺苷/三磷酸腺苷比例）來抑制細胞生長。mTORC1 還可通過 TSC 復合物中某些上游生長因子（包括胰島素和類胰島素生長因子 1（Insulin-like growth factors，IGF-1））的活性來激活，該因子刺激磷酸化的 3 激酶和 Ras 途徑刺激細胞生長[1, 5]。TSC1 或 TSC2 基因突變導致細胞原始的有絲分裂周期失去控制，mTORC1 通過 eIF4E 結合蛋白 1 和 p70 S6 激酶 1 的磷酸化激活，從而啟動 mRNA 翻譯，進而導致過度的細胞生長及細胞新陳代謝活性增強。
在神經元中，這些變化可導致其功能和信號傳導相關的許多重要功能失衡，包括軸突的調節和引導，樹突棘的形態發生，以及突觸的形成和適應。這些基本功能的缺陷會導致異常的神經回路形成和肢體活動依賴的可塑性。此外，mTOR 通路功能異常會引起細胞自噬和細胞應激反應缺陷[1, 6-8]，提高對外部因素（例如癲癇、缺氧、炎癥和毒素）的敏感性。膠質祖細胞中不受調節的 mTOR 途徑可能導致大腦發育異常，包括細胞生長、遷移、分層和髓鞘形成方面的缺陷[1, 9]。
2 結節性硬化癥與局部腦皮質發育不良的相關性
TSC 和 FCD 是 mTOR 途徑基因靶標的一系列致病變異引起的 mTOR 信號的差異激活[10]。FCD 和其他局部皮質發育不良是嬰幼兒難治性癲癇的主要原因，分為兩種主要亞型：I 型主要表現為正常皮質的局部層流和柱狀組織；II 型包括皮質疾病和異常細胞特征，尤其是修飾的神經元[11, 12]。FCD II 型分為非類型（IIa）和帶狀（IIb）球囊細胞。此外，最近還提出了另一種 III 型，用于確定其他類型的病變（例如海馬硬化、腫瘤或血管畸形）引起的 FCD 的病例[11, 13]。
研究表明，TSC 中的多灶性皮質病變（結節）與 FCDIIb 型非常相似，這兩者都是由異常的細胞增殖引起的大腦皮層畸形[11, 14]。兩種畸形均顯示局部皮質病變和轉化后的異常神經元，以及獨特的巨細胞（IIb 型皮質外皮質發育異常的類子彈細胞、結節性硬化的巨細胞）。兩種神經元的異常發育都可能包括定向不良的神經元，發育異常的神經元和其他異常細胞過程，其中包括神經膠質細胞和反應性星形膠質細胞。兩種異常增殖細胞的發育機制的主要假設是，若這兩種類型的發育異常是由異常的細胞增殖引起，則它們可以來源于胚胎膠質祖細胞。因此，氣球樣細胞和巨細胞可以代表源自這些胚胎干細胞未成熟和未分化的細胞[11, 15]。在分子水平上支持該假說的研究源于對 FCD 和 TSC（如 CD34 和 bicortin）的皮質發育未成熟標志物的研究[11, 16-20]。
盡管在 FCD 的情況下，尚未發現因果基因，但一些研究表明 FCD 和 TSC 基因之間存在潛在的遺傳關聯。TSC1 或 TSC2 基因的等位基因突變或多態性已在部分 FCD 患者中發現[11, 21, 22]，但在其他學術研究中未發現[11, 23]。還有其他證據表 FCD 中的 mTOR 信號分子異常。在患有 FCDIIb 型區域皮質發育異常患者的樣本中，發現了 TSC 基因產物（Hamartin 和 Tuberlin）的蛋白質表達或亞細胞分布變化[11, 24, 25]。盡管其他 mTOR 調節因子的特異性激活模式與 TSC 巨細胞相比顯示出細微差異，但是 mTOR 通路的下游介質（如核糖體 S6 和 eIF43）在巨細胞神經元或組織球囊細胞中被異常激活[11, 26-29]。最有力的證據支持在動物模型中 mTOR 信號在局部皮質發育異常中的因果作用。涉及神經元磷酸酶和張力蛋白同源物（gene of Phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）基因失活導致神經元肥大和顱骨修飾的小鼠模型被認為是皮質發育異常的模型[11, 30]。PTEN 通常會抑制 PI3K-Akt 途徑，即 mTORC1 的上游激活劑。因此，PTEN 的失活將導致 mTOR 通路的去抑制或過度活化，已有相關研究顯示 MTOR 抑制劑可逆轉 PTEN 基因敲除小鼠的神經元肥大和顱骨發育異常[11, 31, 32]，證明了 mTOR 通路在皮質發育異常模型中的重要性。
由于兩者之間的病理生理學相似，TSC 常被用作局部皮質發育異常的研究模型，作為 mTOR 途徑抑制劑對疾病的治療作用研究。
3 結節性硬化癥與兒童孤獨癥譜系障礙的相關性
兒童孤獨癥譜系障礙（Autistic spectrum disorder，ASD），也稱為自閉癥，最初的定義由精神疾病醫生 Leo Kanner 教授提出， 1943 年發表論文《情感交流的自閉性障礙》指出，ASD 患兒具有獨特的特征，例如極度自閉癥的隔離、出色的機械記憶、對刺激的過度敏感度以及出色的潛在感知能力。他還指出，ASD 患兒的父母在個人溝通和人格特征方面存在某些問題，這可能是 ASD 的繼發癥狀，并將這種現象解釋為遺傳性 ASD[33]，揭示 ASD 具有遺傳學意義，而現在更傾向于將其歸類為先天性精神疾患。EPISTOP［間質性結節性硬化綜合征模型項目（NCT 02098759）的長期、臨床和分子生物標志物的前瞻性研究］中運用貝利量表（BSID）和自閉癥診斷觀察表（ADOS）評估嬰兒發育狀況，發現嬰兒發育的正常認知發展指數為 12 個月，同時排除了 ASD（陰性預測值為 100%），并且在 12 個月時，ADOS 的總評分清楚地區分了將來出現 ASD 的患兒和沒有 ASD 的兒童。ASD 患兒在 24 個月時的非典型社交互動（如刻板印象/重復性行為）發生率高，且 BSID 和 ADOS 的結合能夠可靠地識別出 6～12 個月 ASD 高風險的 TSC 嬰兒[34]。
最近研究表明，在許多與 ASD 有關的病例中突觸水平是異常的[1, 35-38]。mTOR 通路機制靶點的失衡將導致未經調定點停止的細胞生長周期循環反復，且神經元的過度生長會導致突觸的異常興奮性和器官易位、樹突棘形態、神經元結構和皮質層合，從而導致內部細胞或異常遷移導致結節形成，白質髓鞘形成和連接異常以及小腦異常，進展為各種神經系統異常，最終造成癲癇發作、認知異常、炎癥和 ASD。長期白質纖維束在顱腦核磁共振（MRI）彌散加權成像中信號降低，結構完整性降低，功能性重復性低，進一步提示 ASD 患者兒童期的連接性低[39-41]。在患有 TSC 兒童和青少年中，伴 ASD 與不伴 ASD 相比，cal 體胰島的精細結構完整性降低，是一種在功能上經一側大腦半球跨越一系列不同大腦區域的介質[39, 42, 43]中，拱形束是社交交流的主要白質途徑[39, 44]。TSC 和 ASD 的其他白質結構有待進一步研究。
mTOR 途徑導致異常的樹突狀蛋白質合成，樹突狀細胞的還原或修飾，以及對突觸后谷氨酸受體介導的神經元的長期抑制作用的改變[1, 45-47]。細胞突觸或細胞電學特性的變化可引起異常的神經元興奮性，但已證明在 TSC 基因突變小鼠的浦肯野細胞和海馬錐體神經元中減少[1, 48, 49]。此外，抑制神經元的 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的減少和谷氨酸興奮性神經元的增加與對 TSC 并發的癲癇的敏感性增加有關，也可能導致認知功能障礙[1, 50, 51]。在胚胎腦發育過程中，異常的腦發育和神經連接歸因于活躍的 mTOR 通路，這會影響神經元和神經膠質細胞的初始生長和發育。除引起單個細胞出現異常和過度增殖外，mTOR 通路的失調還導致神經元遷移和皮質發育異常，這似乎是各種以結節為特征的腦結構異常的原因，包括結節、異位白質、放射狀遷移線和室管膜下結節[1, 52]。TSC 的表型多樣性可能與結節位置的改變和其他宏觀結構異常有關，尤其是顳葉及小腦結節[1, 41, 53-55]。除了神經膠質和神經的異常遷移外，髓鞘的形成似乎受到影響，導致 TSC 患者在彌散加權成像中呈白質異常。這些患者白質區域的各向異性降低表明白質微觀結構出現異常[1, 43, 56]。
在 ASD 表型的 TSC 患者中，這種減少更為嚴重，特別是在與語言相關的途徑中[1, 57, 58]。異常的神經元形成，遷移和 TSC 的連接可導致功能性神經連接的缺陷，被認為是兒童 ASD 的根本原因[1, 59, 60]。由于細胞簇的不適當移動和堆疊，局部超鏈接可能導致過多的軸突和樹突狀鏈接。髓鞘形成障礙、軸突途徑缺陷和異常大的神經元遷移可能導致長距離連接不足。
一組嚴重智力障礙的患者和另一組智商范圍正常的患者，TSC 的智商得分幾乎相似，但平均值下降[1, 60]。對 TSC 患兒早期發展軌跡的研究表明，認知障礙與 ASD 之間存在相關性，因此，最嚴重的 ASD 患兒也具有最大的智力障礙，甚至沒有被診斷出患有 ASD 的 TSC 患兒也缺乏游戲行為[1, 61]。此外，即使在調整癲癇發作持續時間的情況下，被診斷患有 TSC 和 ASD 的兒童在 2～3 年內非語言智商，語言智商和發育指數也會降低[1, 62]。在 TSC 中，認知與 ASD 之間的關系可能是最常見的潛在神經發育障礙，由于社會障礙引起的學習困難增加或兩者兼而有之。TSC 的一個研究領域表明，自身免疫功能變化，特別是與 ASD 有關的是 mTOR 通路障礙，存在密切相關性[1, 63]。其他研究集中在胎兒炎癥與 TSC 遺傳學之間的相互作用上，包括發現 TSC2 基因單倍體不足和子宮內免疫激活的小鼠更有可能表現出社交行為缺陷。
Chevere Torres 等研究[44]表明，長期代謝性谷氨酸鈉異常會引起伴有細胞外調節激酶依賴性和雷帕霉素敏感性 TSC2（在 TSC 的 DeltaRG 小鼠模型中）功能性損傷和損傷，產生抑郁癥表現。認為這種高興奮性會導致癲癇和學習問題，在 TSC 中顯示出另一種機制，即 mTOR 抑制劑可能對 ASD 的治療有益[1, 45]。
與海馬神經元相比，TSC1 或 TSC2 的缺失會引起過度的興奮性，而小鼠小腦浦肯野細胞 TSC1 的缺失會降低神經元的興奮性[1, 48]，這將更有利于 ASD 證明。TSC2 基因敲除的浦肯野神經元也獲得了相似的結果[1, 64]。Talos 等[65]報告了一種新生兒癲癇模型，由于 mTORC1 過度活躍引起的癲癇發作可導致突觸形成高峰期間的社會功能喪失。雷帕霉素治療新生兒缺氧性癲癇對癲癇的發展具有保護作用，并減少了社會功能障礙的發生率。對其他在前腦神經元中條件性敲除 TSC1 基因的小鼠模型的研究進一步將 mTOR 途徑與癲癇發作和 ASD 樣行為聯系在一起[1, 66]。在這些突變小鼠中，觀察到種族和社交行為的減少以及個體重復行為的增加。隨著反復癲癇發作擴散到腦干，并認為血清素神經元參與了自閉癥等中介行為。通過條件性 TSC1 基因敲除 5-羥色胺能神經元，ASD 樣行為在沒有自發性發作的小鼠中持續存在。研究還表明，使用 mTOR 抑制劑治療 ASD 是使引起行為跡象的潛在機制趨于正常的一種最有效的方法。TSC 患者中大量共患 ASD（占 26%～50%），被認為是研究 ASD 患兒的理想模型。
4 局部腦皮質發育不良與兒童孤獨癥譜系障礙的聯系
對于這方面的研究，國外 Casanova 等[67]發現，在皮質生成過程中，放射狀遷移的神經母細胞（未來的錐體細胞）在發育過程中與那些遵循切線路徑的神經母細胞（中間神經元）失去同步。在表達自閉癥樣表型的不同病癥中，可能存在共同的病理機制，這有利于將 ASD 視為一種“序列”，而不是一種綜合征。伴 ASD 的 FCD 可以解釋該患者群體癲癇發作和感覺異常的高患病率。
5 展望
目前研究表明，TSC 患兒中普遍存在 ASD 的表型，我們是否可以在此基礎上，基于三者的共同病理生理機制，運用顱腦 MRI 及腦電圖的輔助檢查手段來研究 FCDⅡb 型與 ASD 是否具有相關性？這將是未來研究需要深入探討的問題。
綜上，FCD、ASD 與 TSC 具有高度相關性，同時具有共同的病理生理機制—mTOR 信號傳導通路，進而為治療 FCD 及 ASD 提供了新的方向和思路。TSC 目前的治療藥物基本明確，雷帕霉素對于治療 TSC 的良好效果也逐漸得到肯定，但對于其共患病的療效評估仍不明確，希望后續的臨床研究能進一步驗證雷帕霉素及其類似物對 TSC 中共病 FCD 及 ASD 的治療效果，進而為 TSC 的治療方案帶來啟示。