評估 307 號研究（臨床試驗驗證碼：NCT00735397）Ⅲ期非盲延期階段（OLEx）聯合使用吡侖帕奈的局灶性癲癇患者的藥物安全性、耐受性及癇性發作結局。患者在完成任一 III 期雙盲試驗后均可進入非盲延期階段（Open-labelextension，OLEx）。對所有 OLEx 隊列中有同樣最小吡倫帕奈暴露劑量的局灶性癲癇和繼發全面性癲癇（Secondarily generalized seizures，SGS）的患者進行藥物安全性及耐受性和癇性發作結局（每 28 d 中位癇性發作減少率、反應率和無發作率）的分析。另外，針對 OLEx 的早期失訪進行了額外的敏感性分析。從 1 480 例雙盲試驗中隨機分組的患者共納入 1 218 例。大部分患者（65.4%～80.9%）僅用吡侖帕奈 12 mg，每日一次，進行治療，并在相同劑量下完成長期的檢測，或是相對基線聯合使用少量抗癲癇藥物（AEDs）。長期的藥物安全性及耐受性結果與雙盲研究一致。導致超過 1% 的患者研究中斷治療的緊急不良反應事件（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）包括眩暈、易激、疲勞。有臨床意義的 TEAEs 穩定期為 4 年。所有隊列中患者的癇性發作結局隨時間持續改善。對于接受 3 年（n = 436）、4 年（n = 78）藥物治療的患者 28 d 中位癇性發作減少率分別為 62%、70.6%，相應的 50% 反應率為 59.6%、67.9%。最大 28 d 中位癇性發作減少率發生于基線水平的 SGS 患者，接受 3 年（n = 190）、4 年（n = 28）藥物治療分別為 88.0% 和 100.0%。在這些隊列中分別有 40.0% 和 53.6% 的患者達到了無 SGS。排除早期失訪后的 28 d 中位癇性發作減少率結果類似。長期吡侖帕奈聯合用藥（≤4 年）不會導致新的藥物安全性及耐受性問題，并且可以很大程度地減少癇性發作，特別是基線水平的 SGS 患者。
引用本文： Gregory LKrauss, EmilioPerucca, PatrickKwan, 覃英杰 譯, 熊維希 慕潔 審. Ⅲ期臨床試驗非盲延期階段聯合使用吡侖帕奈的局灶性癲癇患者的四年藥物安全性、耐受性及發作結局：307 號研究. 癲癇雜志, 2020, 6(1): 63-69. doi: 10.7507/2096-0247.20200012 復制
吡侖帕奈在美國、歐洲及很多其他國家被批準用于≥12 歲有局灶起源癇性發作（繼發或不繼發全面性癇性發作）和原發性強直痙攣發作的癲癇患者，并在美國和菲律賓被批準用于≥12 歲局灶性癲癇患者的單藥治療，在瑞士被批準用于≥12 歲局灶性癲癇患者的（多藥）轉向單藥治療。在 3 個接受 1～3 種聯合抗癲癇藥物（AEDs）治療的雙盲Ⅲ期臨床藥物試驗中，在 19 周的評估時間內，減少吡侖帕奈癇性發作率優于安慰劑。
對于完成任一 III 期雙盲藥物實驗并進入非雙盲延期的患者，在 2 年的吡侖帕奈暴露期內顯示持續的癇性發作頻率改善并有良好的藥物耐受性。2 年隨訪后，28 d 中位癇性發作減少率為吡侖帕奈暴露前的基線的 60%，50% 反應率（28 d 中位癇性發作減少率超過 50% 患者比例）為 58%。基線水平有繼發全面癲癇發作（Secondarily generalized seizures，SGS）的患者，癇性發作頻率降低>90%。現在全球超過 100 000 的患者使用吡侖帕奈治療。
本研究致力于探究非盲延期階段（Open-labelextension，OLEx）研究中伴或不伴 SGS 的局灶性癲癇患者在聯合使用吡侖帕奈 2 年后的藥物耐受性及每日一次聯合使用吡侖帕奈治療的 3 年（n=436）和 4 年（n=78）發作結局。
1 方法
1.1 納入對象及研究設計
3 個聯合用藥雙盲Ⅲ期藥物實驗（304 號研究，NCT00699972；305 號研究，NCT00699582 及 306 號研究，NCT00700310）設計的細節已在其他文獻得到詳細描述。完成任一 III 期雙盲藥物實驗的局灶性癲癇（伴或不伴 SGS）患者（>12 歲）均可進入非雙盲延期研究（307 號研究，NCT00735397）。OLEx 研究包括一個 16 周的雙盲轉化期和一個長期的非雙盲的維持期（可達 256 周）。患者以與雙盲治療階段末尾相同的劑量進入轉化期。對于雙盲階段接受了安慰劑治療或者吡侖帕奈的劑量<12 mg/d 的患者，吡侖帕奈的劑量將被（以每兩周 2 mg 的增量）上調至 12 mg/d（或可耐受的最大的劑量）。對于之前接受安慰劑治療的患者，轉化期的起始劑量將為 2 mg。在 OLEx 維持階段，患者將保持在雙盲轉化階段的最大耐受劑量，除非因耐受性或癇性發作控制而進行必要的調整。AEDs 劑量的調整、停藥或換藥可允許研究員自行決定。然而，大部分的患者（65.4%～80.9%）都維持著基線水平時相同或者減少了一種藥物。
患者通常保留在研究中除非因藥物不良反應、個人選擇或是藥物效果不佳而退出研究。研究于 2012 年終止，緊隨歐洲藥物局批準吡侖帕奈上市。因此，患者也可能因為管理的原因或是本地國家吡侖帕奈的購買可行性問題而終止研究。
所有患者在加入研究之前均提供了知情同意書。研究計劃由國家監管部門和獨立倫理委員會或制度審查委員會審核。
1.2 藥物安全性及耐受性和發作結局
安全性和耐受性測量包括以下方面：治療緊急不良反應（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）發生率、因不良反應（Adverse events，AEs）終止研究、暴露調整治療 TEAEs 發生率（定義為每患者每年治療時發生 TEAEs 的數量）。暴露調整事件率分析使得在不同吡侖帕奈暴露階段的 TEAEs 的比較更加準確。若 AEs 發生在第一劑吡侖帕奈當時或當天、或最后一劑 30 d 后、或從吡侖帕奈暴露開始并隨治療逐漸加重，則考慮是 TEAEs。
癇性發作結局指標包括以下：相對于服用吡侖帕奈前基線的每 28 d 發作頻率中位數改變、相對于服用吡侖帕奈前基線的每年 50% 反應率（即前 12 個月）、每年的無癇性發作率。癲癇結局指標收集了 4 年，并在持續使用吡侖帕奈相同最小時間的患者隊列中進行分析。
1.3 數據分析
數據匯總為描述型數據。安全性分析包括所有提供了 OLEx 手簽的知情同意書患者，在 OLEx 中至少接受過一劑吡侖帕奈治療并至少有一次治療后的劑量安全性和耐受性評估。意向治療分析（Intent to treat，ITT）包括所有提供 OLEx 知情同意書的患者，接受至少一劑吡侖帕奈治療并在持續的吡侖帕奈治療中有有效的發作數據。
額外的敏感性分析涵括了在所有時間段退出研究的患者。最后的觀察轉結方法（即，最后一年的治療轉結到之后的時間點）被用于所有患者，無論其是否因研究員、個人選擇或者管理的原因而終止研究。
2 結果
2.1 患者處置、暴露、保留率
從 3 個雙盲 III 期實驗中的 1 480 例患者隨機抽取 1 218 例 OLEx 研究。這些患者中 380 例之前在雙盲研究中被隨機分至安慰劑組，838 例隨機分至吡侖帕奈組。安全性分析包含 1 216 例患者，ITT 分析包含 1 217 例患者。在安全性分析中，吡侖帕奈的持續治療時間對于 894 例（73.5%）患者至少為 1 年，對于 681 例（56%）患者至少為 2 年，對于 436 例（35.9%）患者至少為 3 年，對于 78 例（6.4%）患者至少為 4 年。基線的人口統計學資料（參見原文鏈接表 S1）包括平均年齡（30～34 歲）、性別比例（50%～67% 男性）、平均體重（69.5～69.9 kg）在所有隊列中均類似。
大多數患者在基線時使用 2 或 3 種 AEDs 聯合治療。在 OLEx 期間，聯合用藥可由研究員自行更改。原文鏈接表 S2 展示使用吡侖帕奈至少 1、2、3 和 4 年的患者從基線水平到治療末期所使用 AEDs 數量的變化。大部分患者在基線和治療結束時使用相同的 AEDs：對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者（比例）分別為 64.1%、 63.9%、63.5% 和 43.6%。或是相較于基線時少一種藥物：對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者（比例）分別為 16.8%、16.2%、15.4% 和 21.8%。對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者在整個 OLEx 期間添加另一種 AED 比例分別為 20.8%、21.7%、23.6% 和 37.2%。4 例（0.9%）至少使用吡侖帕奈 3 年的患者和 1 例（1.3%）至少使用吡侖帕奈 4 年的患者在治療結束時未聯合使用任何 AEDs。
整個 OLEx 期間每日吡侖帕奈劑量的平均±標準差為 10.1±2.3 mg/d。平均日用劑量在所有患者中是相似的，無論他們的吡侖帕奈最小暴露劑量多少（使用吡侖帕奈至少 1～4 年的患者的平均劑量為：10.1～10.6 mg/d）。對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者最終日劑量為 12 mg 的比例分別為 59.2%、62.1%、64.9% 和 62.8%。第 1、2、3、4 年的保留率分別為 73.5%（894/1 216）、56.4%（681/1 207）、46.2%（436/944）和 39.0%（78/200）（表 1）。大多數患者完成了安全性（耐受性）研究或被分類為因管理因素終止研究（即實驗關閉或因他們國家本地吡侖帕奈的購買可行性）。圖 1 展示了估計的實驗終止時間。因管理因素終止實驗的患者被納為刪失觀察。另一個最常見的終止原因為患者選擇。在治療的第 1 年中大多數的終止時由不充足的療效和 AEs 的發生引起（表 1）。
表1
保留率、患者處置以及終止研究的主要原因（n，%）
圖1
預計終止時間的 Kaplan-Meier 圖
因行政管理以外原因停藥的患者納入為事件；由于管理原因而中止或未完成研究的患者被納入刪失觀察（圖中以圓圈示）。該圖基于以下假設：刪失患者（即出于管理原因終止或未完成研究的患者）與隨訪至治療結束的患者相似
2.2 患者長期安全性、耐受性結局
在整個吡侖帕奈使用期間，92.9%（1 130/1 216）的患者至少報道了一次 TEAEs。對于進入 OLEx 的患者，滴定法期間（雙盲研究為 6 周，OLEx 轉化期為 16 周）TEAEs 發生在 64.7%（787/1 216）的患者中，維持期發生于 98.4%（1 002/1 018）的患者。使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者 TEAEs 的發生率類似（約 93%，表 2）。大多是 TEAEs 為輕微（25.8%）或中等（45.4%）并被研究員劃分為可能（42.0%）或很可能（41.6%）與治療相關。在>10% 的患者中報道的 TEAEs 為眩暈、易激和鼻咽炎（表 2），這與每個暴露隊列的發生率相似。除了這些 TEAEs 之外，跌倒、惡心和驚厥也位列吡侖帕奈使用期間發生 TEAEs 的前十位，發生率分別為 9.7%、9.6% 和 9.3%。OLEx 期間最常見的 TEAEs 的整體暴露調整率（治療時每患者年發生 TEAEs 的數量）為：眩暈 0.41（n=407）、嗜睡 0.46（n=452）、頭痛 0.52（n=507）、疲勞 0.29（n=282）、體重增加 0.21（n=204）、易激 0.17（n=167）和鼻咽炎 0.24（n=239）。
表2
吡侖帕奈暴露期間隊列中作總體安全分析發生率>10% 的緊急不良事件（n，%）
在 4 年吡侖帕奈暴露期，288 例患者（23.7%）在安全性分析中報導了治療緊急嚴重不良反應（Serions AEs，SAEs），包括致命性事件，且最常見的和癲癇相關。最常見的 SAEs（>10 例）的整體暴露調整率（治療時每患者年發生 TEAEs 的數量）為驚厥 0.04（n=43）、癲癇持續狀態（n=16）、癲癇 0.02（n=15）、攻擊（n=14）、氣胸（n=13）、頭部受傷 0.01（n=12）。對于至少使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者 SAEs 的發生率分別為 25.1%、 25.6%、 27.1% 和 26.9%。
總共記錄了 11 例死亡，其中 2 例被劃分為癲癇猝死（SUDEP），2 例獨立的為驚厥造成。其他死因包括呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病、直腸癌、腦出血、硬膜下出血、交通事故和心臟驟停。10 例死亡被研究員判斷與研究治療無關。1 例因驚厥死亡的患者被評估可能與研究治療有關。沒有因自殺或精神、行為不良反應而引起的死亡。
在 4 年吡侖帕奈治療中安全性分析顯示 TEAEs 導致的研究終止發生于 231 例（19%）患者中。眩暈（n=50，4.1%）、易激（n=15，1.2%）和疲勞（n=13，1.1%）是導致超過 1% 的患者研究中斷的唯一 TEAEs。因 SAEs（除死亡外）導致的研究終止發生于 57 例（4.7%）患者。導致超過 0.25% 患者終止的 SAEs 包括攻擊行為（n=7，0.58%）、驚厥（n=5，0.41%）、癲癇（n=4，0.33%）、自殺傾向（n=4，0.33%）、精神類疾病（n=3，0.25%）和癲癇持續狀態（n=3，0.25%）。
2.3 暴露調整治療時緊急不良事件發生率
原文鏈接表 S3 顯示了使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者的整體暴露調整 TEAEs 事件發生率（治療時患者每年發生 TEAEs 的數量）。眩暈是最常見的 TEAEs，其使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者的整體暴露調整事件發生率分別為 44.6、38.8、38.1 和 34.2。最常見的神經精神障礙為易激、失眠、抑郁，其在不同隊列患者中的發生率分別為 14%、8% 和 8%。在所有隊列中發生神經精神障礙的患者比例基本一致。異常的體重增加在 4 個隊列中的發生率一致（在所有隊列中發生于約 0.4% 的患者）。整體上，共有 19 例患者出現 29 次嗜酸性粒細胞增多癥，其中 10 例患者（全部來自印度）有至少 4 年的吡侖帕奈暴露史并且無哮喘或過敏史，其中 2 例患者在治療前期間就有嗜酸性粒細胞史。約半數的嗜酸性粒細胞事件被劃分為可能的或非常可能與研究員的治療相關。
2.4 所有人群中的長期癇性發作預后
在所有亞組使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的局灶性癲癇（伴或不伴 SGS）患者中的中位 28 d 發作率和每年 50% 反應率（即在過去 12 個月中）展示在圖 2a、2b 中。局灶性癲癇患者的發作改善在每個隊列的所有時間點基本穩定。
圖2
從首次接觸吡侖帕奈到不同治療持續時間隊列的所有局灶性癲癇患者的發作結局
a. 每 28 d 的癲癇發作頻率降低的年中位數；b. 50% 反應率（ITT 分析集）。吡侖帕奈的治療時間以從雙盲或 OLEx 研究中的第一劑到 OLEx 的最后一劑計算，除非患者從雙盲到 OLEx 研究過渡時>14 d 未使用吡侖帕奈，其吡侖帕奈治療持續時間僅為 OLEx 暴露階段。每個隊列中每個時間點的癲癇發作減少和反應率與之前的 12 個月一致。ITT，意向治療；OLEx，非雙盲延期
最大的發作頻率中位改善率出現在基線水平就有 SGS 的患者的 SGS 發作中（n=510）。中位每 28 d SGS 頻率減少率在 3 年組隊列的第 3 年吡侖帕奈治療患者中為 88%，在 4 年組隊列的第 4 年吡侖帕奈治療患者中為 100%，相應的 50% 反應率分別為 72.1% 和 78.6%（圖 3a、3b）。基線時有 SGS 發作的患者在所有發作類型（局灶和 SGS 合并）中均有發作頻率的改善，中位發生率減少在使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者中分別為 46.7%、57.1%、61.8% 和 68.9%，相應的 50% 反應率分別為 47.4%、54.4%、59.5% 和 64.3%。
圖3
在基線時伴 SGS 的患者從首次接觸吡侖帕奈到不同治療持續時間隊列的 SGS 結局
a. 每 28 d SGS 頻率的年中位數降低百分比；b. 50% 反應率（ITT 分析集）。吡侖帕奈的治療時間以從雙盲或 OLEx 研究中的第一劑到 OLEx 的最后一劑計算，除非患者從雙盲到 OLEx 研究過渡時>14 d 未使用吡侖帕奈，其吡侖帕奈治療持續時間僅為 OLEx 暴露階段。各隊列每個時間點的癲癇發作減少和反應率與之前 12 個月一致。ITT，意向治療；OLEx，非雙盲延期；SGS，繼發全面性癇性發作
1 217 例患者中共計 129 例，在意向治療（Intention to treat， ITT）分析中記錄了至少 1 次吡侖帕奈治療期間的 SGS，但在吡侖帕奈治療前 6 周的基線水平并沒有 SGS，包括 24 例未報告研究前或吡侖帕奈治療前 6 周的基線 SGS 時病史，但吡侖帕奈治療期間有 SGS。因為將這些患者從最初的分析排除可能會使 SGS 頻率的總體變化出現偏倚，對合并的在基線或吡侖帕奈治療期間有 SGS 的患者人群進行了額外的分析。該匯總人群的每 28 d SGS 頻率降低的中位百分比在吡侖帕奈治療至少 1、2、3 或 4 年的患者中分別達到 52.4%、83.5%、88.7% 和 100%。50% 的反應率分別為 52.0%、54.9%、55.2% 和 51.2%。
整個吡侖帕奈治療期間癲癇發作頻率的改善在從基線到治療結束使用相同的 AEDs 的患者（所有局灶性癲癇發作和 SGS 的中位 28 d 癲癇發作減少頻率分別為：37.9% 和 70.0%）和那些接受額外 AEDs 治療的患者（所有局灶性癲癇發作和 SGS 的中位 28 d 癲癇發作減少頻率分別為37.4%、56.3%）。
2.5 無任何局灶性和繼發全面性癲癇發作
每年所有隊列的無局灶性癲癇發作和無 SGS 的發生率（即前 12 個月）顯示在圖 4a、4b 中。對于 78 例至少有 4 年吡侖帕奈暴露史的患者，無患者在吡侖帕奈治療第一年免除癲癇發作，但有 10 例患者（12.8%）在治療第 4 年的無局灶性癲癇發作（圖 4a）。許多在基線時有 SGS 的患者在治療過程中無 SGS：17.0%（66/388）吡侖帕奈治療至少 1 年的患者和 53.6%（15/28）治療至少 4 年的患者 SGS 無發作（圖 4b）。
圖4
在吡侖帕奈治療期間局灶性或繼發全面性癲癇發作的 ITT 分析
a.局灶性癲癇發作；b. SGS。吡侖帕奈的治療時間以從雙盲或 OLEx 研究中的第一劑到 OLEx 的最后一劑計算，除非患者從雙盲到 OLEx 研究過渡時>14 d 未使用吡侖帕奈，其吡侖帕奈治療持續時間僅為 OLEx 暴露階段。根據有效的日記日期如果患者在感興趣的 12 個月內無癲癇發作則視為達到無癲癇發作狀態。每個隊列每個時間點的無癲癇發作率與之前的 12 個月一致。aSGS，基線時患有 SGS 的患者；ITT，意向治療；OLEx，非雙盲延期；SGS，繼發全面性癲癇發作
2.6 長期癇性發作結局包括早期的退出
所有局灶性癲癇發作減少的中位百分比在吡侖帕奈治療至少 1 年的患者的第 1、2、3、4 年治療期間分別為 42.7%、48.6%、50.8% 和 51.5%。第 1、2、3、4 年治療期間 SGS 的中位減少率分別為 65.0%、79.1%、77.8% 和 82.8%。
3 討論
本研究結果表明，長期（可達 4 年）的吡侖帕奈輔助治療未引起新的安全性和耐受性問題，并且與癲癇發作控制的持續或增加的改善有關。盡管每年隊列中剩余的患者數量減少了，這并非由 AEs 發生率隨時間增加導致，而是管理原因（即終止研究）。對于可能保留治療 3 或 4 年的患者沒有 1 或 2 年報告的數值高，但與評估保留其他 AEDs 治療 2 年或以上的研究報告的率相似。
在這 4 個年度隊列中出現至少 1 種 TEAEs 的患者比例相似，頭暈、嗜睡和頭痛最常被報道，與短期雙盲的 III 期研究一致的。某些體重增加可能是青少年生長發育的結果。之前 1 例青少年局灶性癲癇患者的研究表明體重百分位數的平均變化從基線（46.1%）到吡侖帕奈輔助性治療（≤12 mg /d）結束（48.0%）略有增加，但在安慰劑治療后略有下降（49.9%～49.1%）；但是，在接受吡侖帕奈的青少年中觀察到的平均體重的變化與一般青少年人群的一致，這種變化可以歸因于正常的青少年生長發育。
易激是安全分析中唯一發生在>10% 的患者中的精神性 TEAEs，在過去 4 個年度隊列的發生率 13.9%～15.1%。然而在整個研究期間<2% 的患者因易激而中斷。此次研究易激的發生率與最近的另一次評估相似，但應該注意在 OLEx 之前盲處理階段的初始劑量滴定法期間可能發生其他的神經精神并發癥。也有證據表明行為神經精神 TEAEs 可能與劑量有關。因此，應監測患者有無這些癥狀，尤其是在滴定過程中。整個研究期間 231 例患者因 TEAEs 終止研究，頭暈（4.1%）、易怒（1.2%）和疲勞（1.1%）是最常見的 TEAEs。驚厥是最常見的導致研究終止的 SAEs，發生在<1% 的患者中。在第 1、 2、3 年的隊列中經歷侵略或驚厥 TEAE 的患者比例較小且一致［攻擊行為分別為 46（5.1%）、40（5.9%）和 25（5.7%）；抽搐分別為：90（10.1%）、73（10.7%）和 47（10.8%）］。第 4 年中發生攻擊行為或驚厥的患者比例略高［分別為 10（12.8%）和 14（17.9%）］；但這可能是由于第 4 年的患者例數（n=78）與第 1 年（n=894）、第 2 年（n=681）和第 3 年（n=436）相比較少導致。與其他 AEDs 一樣，吡侖帕奈的處方信息包含警告自殺行為和傾向，自殺傾向行為的發生率在總體安全性分析中均<1%。
在 3 年和 4 年隊列中報告的 AE 與之前的暴露 2 年的分析中描述的相似，表明吡侖帕奈的長期安全/耐受性與在短期雙盲 III 期研究中的報道一致。至少使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年患者的暴露調整 TEAEs 發生率表明頭暈是最為普遍。這個分析還顯示了有臨床意義的 TEAEs，如神經精神障礙和體重異常增加，在所有患者隊列中保持穩定。對于 3 年和 4 年隊列中的患者，局灶性癇性發作頻率的 28 d 中位減少率分別高達 62% 和 71%，并且對于每個研究隊列，癲癇控制均沒有隨時間的延長而呈現降低的趨勢。對于基線時存在 SGS 的患者，其 SGS 改善很明顯。盡管也有一些患者在基線時無 SGS 但在吡侖帕奈治療期間出現 SGS。對任何時間出現 SGS 的所有患者進行合并研究證實，長期隨訪期間的 SGS 頻率有改善明顯。在難治性癲癇患者中，>1/3 的患者接受 3 種 AEDs 治療，而最終達到無癇性發作的原因尚不明確，但 12.8% 使用吡侖帕奈至少 4 年的患者沒有任何類型的局灶性癲癇發作，并且高達 53.6% 基線時伴 SGS 的患者達到無 SGS。解讀這些數據應該意識到從治療第 1 年到第 4 年樣本量的減少，幸存的隊列存在選擇偏倚，因為只有療效良好的患者才會繼續治療。盡管如此，如表 1 所示，任何研究隊列中<15% 的患者因為認為療效不佳而中止治療。為了解決這種潛在的偏倚，對每 28 d 發作頻率中位減少率進行了額外的靈敏度分析，其中包括在任何時間點退出研究的所有患者。這個分析顯示，所有局灶性癇性發作和 SGS 頻率的中位減少率在整個 4 年隨訪期大致穩定。
與所有長期隨訪研究一樣，解釋我們的發現應考慮研究不受控制的性質以及可能的混雜因素的影響，包括背景 AEDs 治療的變化。但是，觀察到的癲癇發作頻率的改善在整個研究保持相同 AEDs 的患者與那些在隨訪過程中添加了其他 AEDs 的患者中相似，表明該患者隊列的難治性。
綜上，本研究證實了之前在 6 個月和 2 年隨訪期的觀察結果，表明在年齡≥12 歲的伴或不伴 SGS 局灶性癲癇患者中保留吡侖帕奈聯合用藥 4 年的安全性/耐受性和療效，且在基線時伴 SGS 的患者癲癇發作控制得到最大改善。
聲明 該研究由衛材公司資助。美國紐約 IMPRINT 科技公司的 LesleyWassef-Birosik 和 CMC AFFINITY（英國 Macclesfield 醫學交流的子公司）的 RebeccaFurmston 在作者指導下根據同樣由衛材資助的良好出版規范（GPP3）指南為手稿表格和圖表制作提供了醫學寫作支持。
吡侖帕奈在美國、歐洲及很多其他國家被批準用于≥12 歲有局灶起源癇性發作（繼發或不繼發全面性癇性發作）和原發性強直痙攣發作的癲癇患者，并在美國和菲律賓被批準用于≥12 歲局灶性癲癇患者的單藥治療，在瑞士被批準用于≥12 歲局灶性癲癇患者的（多藥）轉向單藥治療。在 3 個接受 1～3 種聯合抗癲癇藥物（AEDs）治療的雙盲Ⅲ期臨床藥物試驗中，在 19 周的評估時間內，減少吡侖帕奈癇性發作率優于安慰劑。
對于完成任一 III 期雙盲藥物實驗并進入非雙盲延期的患者，在 2 年的吡侖帕奈暴露期內顯示持續的癇性發作頻率改善并有良好的藥物耐受性。2 年隨訪后，28 d 中位癇性發作減少率為吡侖帕奈暴露前的基線的 60%，50% 反應率（28 d 中位癇性發作減少率超過 50% 患者比例）為 58%。基線水平有繼發全面癲癇發作（Secondarily generalized seizures，SGS）的患者，癇性發作頻率降低>90%。現在全球超過 100 000 的患者使用吡侖帕奈治療。
本研究致力于探究非盲延期階段（Open-labelextension，OLEx）研究中伴或不伴 SGS 的局灶性癲癇患者在聯合使用吡侖帕奈 2 年后的藥物耐受性及每日一次聯合使用吡侖帕奈治療的 3 年（n=436）和 4 年（n=78）發作結局。
1 方法
1.1 納入對象及研究設計
3 個聯合用藥雙盲Ⅲ期藥物實驗（304 號研究，NCT00699972；305 號研究，NCT00699582 及 306 號研究，NCT00700310）設計的細節已在其他文獻得到詳細描述。完成任一 III 期雙盲藥物實驗的局灶性癲癇（伴或不伴 SGS）患者（>12 歲）均可進入非雙盲延期研究（307 號研究，NCT00735397）。OLEx 研究包括一個 16 周的雙盲轉化期和一個長期的非雙盲的維持期（可達 256 周）。患者以與雙盲治療階段末尾相同的劑量進入轉化期。對于雙盲階段接受了安慰劑治療或者吡侖帕奈的劑量<12 mg/d 的患者，吡侖帕奈的劑量將被（以每兩周 2 mg 的增量）上調至 12 mg/d（或可耐受的最大的劑量）。對于之前接受安慰劑治療的患者，轉化期的起始劑量將為 2 mg。在 OLEx 維持階段，患者將保持在雙盲轉化階段的最大耐受劑量，除非因耐受性或癇性發作控制而進行必要的調整。AEDs 劑量的調整、停藥或換藥可允許研究員自行決定。然而，大部分的患者（65.4%～80.9%）都維持著基線水平時相同或者減少了一種藥物。
患者通常保留在研究中除非因藥物不良反應、個人選擇或是藥物效果不佳而退出研究。研究于 2012 年終止，緊隨歐洲藥物局批準吡侖帕奈上市。因此，患者也可能因為管理的原因或是本地國家吡侖帕奈的購買可行性問題而終止研究。
所有患者在加入研究之前均提供了知情同意書。研究計劃由國家監管部門和獨立倫理委員會或制度審查委員會審核。
1.2 藥物安全性及耐受性和發作結局
安全性和耐受性測量包括以下方面：治療緊急不良反應（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）發生率、因不良反應（Adverse events，AEs）終止研究、暴露調整治療 TEAEs 發生率（定義為每患者每年治療時發生 TEAEs 的數量）。暴露調整事件率分析使得在不同吡侖帕奈暴露階段的 TEAEs 的比較更加準確。若 AEs 發生在第一劑吡侖帕奈當時或當天、或最后一劑 30 d 后、或從吡侖帕奈暴露開始并隨治療逐漸加重，則考慮是 TEAEs。
癇性發作結局指標包括以下：相對于服用吡侖帕奈前基線的每 28 d 發作頻率中位數改變、相對于服用吡侖帕奈前基線的每年 50% 反應率（即前 12 個月）、每年的無癇性發作率。癲癇結局指標收集了 4 年，并在持續使用吡侖帕奈相同最小時間的患者隊列中進行分析。
1.3 數據分析
數據匯總為描述型數據。安全性分析包括所有提供了 OLEx 手簽的知情同意書患者，在 OLEx 中至少接受過一劑吡侖帕奈治療并至少有一次治療后的劑量安全性和耐受性評估。意向治療分析（Intent to treat，ITT）包括所有提供 OLEx 知情同意書的患者，接受至少一劑吡侖帕奈治療并在持續的吡侖帕奈治療中有有效的發作數據。
額外的敏感性分析涵括了在所有時間段退出研究的患者。最后的觀察轉結方法（即，最后一年的治療轉結到之后的時間點）被用于所有患者，無論其是否因研究員、個人選擇或者管理的原因而終止研究。
2 結果
2.1 患者處置、暴露、保留率
從 3 個雙盲 III 期實驗中的 1 480 例患者隨機抽取 1 218 例 OLEx 研究。這些患者中 380 例之前在雙盲研究中被隨機分至安慰劑組，838 例隨機分至吡侖帕奈組。安全性分析包含 1 216 例患者，ITT 分析包含 1 217 例患者。在安全性分析中，吡侖帕奈的持續治療時間對于 894 例（73.5%）患者至少為 1 年，對于 681 例（56%）患者至少為 2 年，對于 436 例（35.9%）患者至少為 3 年，對于 78 例（6.4%）患者至少為 4 年。基線的人口統計學資料（參見原文鏈接表 S1）包括平均年齡（30～34 歲）、性別比例（50%～67% 男性）、平均體重（69.5～69.9 kg）在所有隊列中均類似。
大多數患者在基線時使用 2 或 3 種 AEDs 聯合治療。在 OLEx 期間，聯合用藥可由研究員自行更改。原文鏈接表 S2 展示使用吡侖帕奈至少 1、2、3 和 4 年的患者從基線水平到治療末期所使用 AEDs 數量的變化。大部分患者在基線和治療結束時使用相同的 AEDs：對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者（比例）分別為 64.1%、 63.9%、63.5% 和 43.6%。或是相較于基線時少一種藥物：對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者（比例）分別為 16.8%、16.2%、15.4% 和 21.8%。對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者在整個 OLEx 期間添加另一種 AED 比例分別為 20.8%、21.7%、23.6% 和 37.2%。4 例（0.9%）至少使用吡侖帕奈 3 年的患者和 1 例（1.3%）至少使用吡侖帕奈 4 年的患者在治療結束時未聯合使用任何 AEDs。
整個 OLEx 期間每日吡侖帕奈劑量的平均±標準差為 10.1±2.3 mg/d。平均日用劑量在所有患者中是相似的，無論他們的吡侖帕奈最小暴露劑量多少（使用吡侖帕奈至少 1～4 年的患者的平均劑量為：10.1～10.6 mg/d）。對于使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者最終日劑量為 12 mg 的比例分別為 59.2%、62.1%、64.9% 和 62.8%。第 1、2、3、4 年的保留率分別為 73.5%（894/1 216）、56.4%（681/1 207）、46.2%（436/944）和 39.0%（78/200）（表 1）。大多數患者完成了安全性（耐受性）研究或被分類為因管理因素終止研究（即實驗關閉或因他們國家本地吡侖帕奈的購買可行性）。圖 1 展示了估計的實驗終止時間。因管理因素終止實驗的患者被納為刪失觀察。另一個最常見的終止原因為患者選擇。在治療的第 1 年中大多數的終止時由不充足的療效和 AEs 的發生引起（表 1）。
表1
保留率、患者處置以及終止研究的主要原因（n，%）
圖1
預計終止時間的 Kaplan-Meier 圖
因行政管理以外原因停藥的患者納入為事件；由于管理原因而中止或未完成研究的患者被納入刪失觀察（圖中以圓圈示）。該圖基于以下假設：刪失患者（即出于管理原因終止或未完成研究的患者）與隨訪至治療結束的患者相似
2.2 患者長期安全性、耐受性結局
在整個吡侖帕奈使用期間，92.9%（1 130/1 216）的患者至少報道了一次 TEAEs。對于進入 OLEx 的患者，滴定法期間（雙盲研究為 6 周，OLEx 轉化期為 16 周）TEAEs 發生在 64.7%（787/1 216）的患者中，維持期發生于 98.4%（1 002/1 018）的患者。使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者 TEAEs 的發生率類似（約 93%，表 2）。大多是 TEAEs 為輕微（25.8%）或中等（45.4%）并被研究員劃分為可能（42.0%）或很可能（41.6%）與治療相關。在>10% 的患者中報道的 TEAEs 為眩暈、易激和鼻咽炎（表 2），這與每個暴露隊列的發生率相似。除了這些 TEAEs 之外，跌倒、惡心和驚厥也位列吡侖帕奈使用期間發生 TEAEs 的前十位，發生率分別為 9.7%、9.6% 和 9.3%。OLEx 期間最常見的 TEAEs 的整體暴露調整率（治療時每患者年發生 TEAEs 的數量）為：眩暈 0.41（n=407）、嗜睡 0.46（n=452）、頭痛 0.52（n=507）、疲勞 0.29（n=282）、體重增加 0.21（n=204）、易激 0.17（n=167）和鼻咽炎 0.24（n=239）。
表2
吡侖帕奈暴露期間隊列中作總體安全分析發生率>10% 的緊急不良事件（n，%）
在 4 年吡侖帕奈暴露期，288 例患者（23.7%）在安全性分析中報導了治療緊急嚴重不良反應（Serions AEs，SAEs），包括致命性事件，且最常見的和癲癇相關。最常見的 SAEs（>10 例）的整體暴露調整率（治療時每患者年發生 TEAEs 的數量）為驚厥 0.04（n=43）、癲癇持續狀態（n=16）、癲癇 0.02（n=15）、攻擊（n=14）、氣胸（n=13）、頭部受傷 0.01（n=12）。對于至少使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年的患者 SAEs 的發生率分別為 25.1%、 25.6%、 27.1% 和 26.9%。
總共記錄了 11 例死亡，其中 2 例被劃分為癲癇猝死（SUDEP），2 例獨立的為驚厥造成。其他死因包括呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病、直腸癌、腦出血、硬膜下出血、交通事故和心臟驟停。10 例死亡被研究員判斷與研究治療無關。1 例因驚厥死亡的患者被評估可能與研究治療有關。沒有因自殺或精神、行為不良反應而引起的死亡。
在 4 年吡侖帕奈治療中安全性分析顯示 TEAEs 導致的研究終止發生于 231 例（19%）患者中。眩暈（n=50，4.1%）、易激（n=15，1.2%）和疲勞（n=13，1.1%）是導致超過 1% 的患者研究中斷的唯一 TEAEs。因 SAEs（除死亡外）導致的研究終止發生于 57 例（4.7%）患者。導致超過 0.25% 患者終止的 SAEs 包括攻擊行為（n=7，0.58%）、驚厥（n=5，0.41%）、癲癇（n=4，0.33%）、自殺傾向（n=4，0.33%）、精神類疾病（n=3，0.25%）和癲癇持續狀態（n=3，0.25%）。
2.3 暴露調整治療時緊急不良事件發生率
原文鏈接表 S3 顯示了使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者的整體暴露調整 TEAEs 事件發生率（治療時患者每年發生 TEAEs 的數量）。眩暈是最常見的 TEAEs，其使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者的整體暴露調整事件發生率分別為 44.6、38.8、38.1 和 34.2。最常見的神經精神障礙為易激、失眠、抑郁，其在不同隊列患者中的發生率分別為 14%、8% 和 8%。在所有隊列中發生神經精神障礙的患者比例基本一致。異常的體重增加在 4 個隊列中的發生率一致（在所有隊列中發生于約 0.4% 的患者）。整體上，共有 19 例患者出現 29 次嗜酸性粒細胞增多癥，其中 10 例患者（全部來自印度）有至少 4 年的吡侖帕奈暴露史并且無哮喘或過敏史，其中 2 例患者在治療前期間就有嗜酸性粒細胞史。約半數的嗜酸性粒細胞事件被劃分為可能的或非常可能與研究員的治療相關。
2.4 所有人群中的長期癇性發作預后
在所有亞組使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的局灶性癲癇（伴或不伴 SGS）患者中的中位 28 d 發作率和每年 50% 反應率（即在過去 12 個月中）展示在圖 2a、2b 中。局灶性癲癇患者的發作改善在每個隊列的所有時間點基本穩定。
圖2
從首次接觸吡侖帕奈到不同治療持續時間隊列的所有局灶性癲癇患者的發作結局
a. 每 28 d 的癲癇發作頻率降低的年中位數；b. 50% 反應率（ITT 分析集）。吡侖帕奈的治療時間以從雙盲或 OLEx 研究中的第一劑到 OLEx 的最后一劑計算，除非患者從雙盲到 OLEx 研究過渡時>14 d 未使用吡侖帕奈，其吡侖帕奈治療持續時間僅為 OLEx 暴露階段。每個隊列中每個時間點的癲癇發作減少和反應率與之前的 12 個月一致。ITT，意向治療；OLEx，非雙盲延期
最大的發作頻率中位改善率出現在基線水平就有 SGS 的患者的 SGS 發作中（n=510）。中位每 28 d SGS 頻率減少率在 3 年組隊列的第 3 年吡侖帕奈治療患者中為 88%，在 4 年組隊列的第 4 年吡侖帕奈治療患者中為 100%，相應的 50% 反應率分別為 72.1% 和 78.6%（圖 3a、3b）。基線時有 SGS 發作的患者在所有發作類型（局灶和 SGS 合并）中均有發作頻率的改善，中位發生率減少在使用吡侖帕奈至少 1、2、3 或 4 年的患者中分別為 46.7%、57.1%、61.8% 和 68.9%，相應的 50% 反應率分別為 47.4%、54.4%、59.5% 和 64.3%。
圖3
在基線時伴 SGS 的患者從首次接觸吡侖帕奈到不同治療持續時間隊列的 SGS 結局
a. 每 28 d SGS 頻率的年中位數降低百分比；b. 50% 反應率（ITT 分析集）。吡侖帕奈的治療時間以從雙盲或 OLEx 研究中的第一劑到 OLEx 的最后一劑計算，除非患者從雙盲到 OLEx 研究過渡時>14 d 未使用吡侖帕奈，其吡侖帕奈治療持續時間僅為 OLEx 暴露階段。各隊列每個時間點的癲癇發作減少和反應率與之前 12 個月一致。ITT，意向治療；OLEx，非雙盲延期；SGS，繼發全面性癇性發作
1 217 例患者中共計 129 例，在意向治療（Intention to treat， ITT）分析中記錄了至少 1 次吡侖帕奈治療期間的 SGS，但在吡侖帕奈治療前 6 周的基線水平并沒有 SGS，包括 24 例未報告研究前或吡侖帕奈治療前 6 周的基線 SGS 時病史，但吡侖帕奈治療期間有 SGS。因為將這些患者從最初的分析排除可能會使 SGS 頻率的總體變化出現偏倚，對合并的在基線或吡侖帕奈治療期間有 SGS 的患者人群進行了額外的分析。該匯總人群的每 28 d SGS 頻率降低的中位百分比在吡侖帕奈治療至少 1、2、3 或 4 年的患者中分別達到 52.4%、83.5%、88.7% 和 100%。50% 的反應率分別為 52.0%、54.9%、55.2% 和 51.2%。
整個吡侖帕奈治療期間癲癇發作頻率的改善在從基線到治療結束使用相同的 AEDs 的患者（所有局灶性癲癇發作和 SGS 的中位 28 d 癲癇發作減少頻率分別為：37.9% 和 70.0%）和那些接受額外 AEDs 治療的患者（所有局灶性癲癇發作和 SGS 的中位 28 d 癲癇發作減少頻率分別為37.4%、56.3%）。
2.5 無任何局灶性和繼發全面性癲癇發作
每年所有隊列的無局灶性癲癇發作和無 SGS 的發生率（即前 12 個月）顯示在圖 4a、4b 中。對于 78 例至少有 4 年吡侖帕奈暴露史的患者，無患者在吡侖帕奈治療第一年免除癲癇發作，但有 10 例患者（12.8%）在治療第 4 年的無局灶性癲癇發作（圖 4a）。許多在基線時有 SGS 的患者在治療過程中無 SGS：17.0%（66/388）吡侖帕奈治療至少 1 年的患者和 53.6%（15/28）治療至少 4 年的患者 SGS 無發作（圖 4b）。
圖4
在吡侖帕奈治療期間局灶性或繼發全面性癲癇發作的 ITT 分析
a.局灶性癲癇發作；b. SGS。吡侖帕奈的治療時間以從雙盲或 OLEx 研究中的第一劑到 OLEx 的最后一劑計算，除非患者從雙盲到 OLEx 研究過渡時>14 d 未使用吡侖帕奈，其吡侖帕奈治療持續時間僅為 OLEx 暴露階段。根據有效的日記日期如果患者在感興趣的 12 個月內無癲癇發作則視為達到無癲癇發作狀態。每個隊列每個時間點的無癲癇發作率與之前的 12 個月一致。aSGS，基線時患有 SGS 的患者；ITT，意向治療；OLEx，非雙盲延期；SGS，繼發全面性癲癇發作
2.6 長期癇性發作結局包括早期的退出
所有局灶性癲癇發作減少的中位百分比在吡侖帕奈治療至少 1 年的患者的第 1、2、3、4 年治療期間分別為 42.7%、48.6%、50.8% 和 51.5%。第 1、2、3、4 年治療期間 SGS 的中位減少率分別為 65.0%、79.1%、77.8% 和 82.8%。
3 討論
本研究結果表明，長期（可達 4 年）的吡侖帕奈輔助治療未引起新的安全性和耐受性問題，并且與癲癇發作控制的持續或增加的改善有關。盡管每年隊列中剩余的患者數量減少了，這并非由 AEs 發生率隨時間增加導致，而是管理原因（即終止研究）。對于可能保留治療 3 或 4 年的患者沒有 1 或 2 年報告的數值高，但與評估保留其他 AEDs 治療 2 年或以上的研究報告的率相似。
在這 4 個年度隊列中出現至少 1 種 TEAEs 的患者比例相似，頭暈、嗜睡和頭痛最常被報道，與短期雙盲的 III 期研究一致的。某些體重增加可能是青少年生長發育的結果。之前 1 例青少年局灶性癲癇患者的研究表明體重百分位數的平均變化從基線（46.1%）到吡侖帕奈輔助性治療（≤12 mg /d）結束（48.0%）略有增加，但在安慰劑治療后略有下降（49.9%～49.1%）；但是，在接受吡侖帕奈的青少年中觀察到的平均體重的變化與一般青少年人群的一致，這種變化可以歸因于正常的青少年生長發育。
易激是安全分析中唯一發生在>10% 的患者中的精神性 TEAEs，在過去 4 個年度隊列的發生率 13.9%～15.1%。然而在整個研究期間<2% 的患者因易激而中斷。此次研究易激的發生率與最近的另一次評估相似，但應該注意在 OLEx 之前盲處理階段的初始劑量滴定法期間可能發生其他的神經精神并發癥。也有證據表明行為神經精神 TEAEs 可能與劑量有關。因此，應監測患者有無這些癥狀，尤其是在滴定過程中。整個研究期間 231 例患者因 TEAEs 終止研究，頭暈（4.1%）、易怒（1.2%）和疲勞（1.1%）是最常見的 TEAEs。驚厥是最常見的導致研究終止的 SAEs，發生在<1% 的患者中。在第 1、 2、3 年的隊列中經歷侵略或驚厥 TEAE 的患者比例較小且一致［攻擊行為分別為 46（5.1%）、40（5.9%）和 25（5.7%）；抽搐分別為：90（10.1%）、73（10.7%）和 47（10.8%）］。第 4 年中發生攻擊行為或驚厥的患者比例略高［分別為 10（12.8%）和 14（17.9%）］；但這可能是由于第 4 年的患者例數（n=78）與第 1 年（n=894）、第 2 年（n=681）和第 3 年（n=436）相比較少導致。與其他 AEDs 一樣，吡侖帕奈的處方信息包含警告自殺行為和傾向，自殺傾向行為的發生率在總體安全性分析中均<1%。
在 3 年和 4 年隊列中報告的 AE 與之前的暴露 2 年的分析中描述的相似，表明吡侖帕奈的長期安全/耐受性與在短期雙盲 III 期研究中的報道一致。至少使用吡侖帕奈 1、2、3 或 4 年患者的暴露調整 TEAEs 發生率表明頭暈是最為普遍。這個分析還顯示了有臨床意義的 TEAEs，如神經精神障礙和體重異常增加，在所有患者隊列中保持穩定。對于 3 年和 4 年隊列中的患者，局灶性癇性發作頻率的 28 d 中位減少率分別高達 62% 和 71%，并且對于每個研究隊列，癲癇控制均沒有隨時間的延長而呈現降低的趨勢。對于基線時存在 SGS 的患者，其 SGS 改善很明顯。盡管也有一些患者在基線時無 SGS 但在吡侖帕奈治療期間出現 SGS。對任何時間出現 SGS 的所有患者進行合并研究證實，長期隨訪期間的 SGS 頻率有改善明顯。在難治性癲癇患者中，>1/3 的患者接受 3 種 AEDs 治療，而最終達到無癇性發作的原因尚不明確，但 12.8% 使用吡侖帕奈至少 4 年的患者沒有任何類型的局灶性癲癇發作，并且高達 53.6% 基線時伴 SGS 的患者達到無 SGS。解讀這些數據應該意識到從治療第 1 年到第 4 年樣本量的減少，幸存的隊列存在選擇偏倚，因為只有療效良好的患者才會繼續治療。盡管如此，如表 1 所示，任何研究隊列中<15% 的患者因為認為療效不佳而中止治療。為了解決這種潛在的偏倚，對每 28 d 發作頻率中位減少率進行了額外的靈敏度分析，其中包括在任何時間點退出研究的所有患者。這個分析顯示，所有局灶性癇性發作和 SGS 頻率的中位減少率在整個 4 年隨訪期大致穩定。
與所有長期隨訪研究一樣，解釋我們的發現應考慮研究不受控制的性質以及可能的混雜因素的影響，包括背景 AEDs 治療的變化。但是，觀察到的癲癇發作頻率的改善在整個研究保持相同 AEDs 的患者與那些在隨訪過程中添加了其他 AEDs 的患者中相似，表明該患者隊列的難治性。
綜上，本研究證實了之前在 6 個月和 2 年隨訪期的觀察結果，表明在年齡≥12 歲的伴或不伴 SGS 局灶性癲癇患者中保留吡侖帕奈聯合用藥 4 年的安全性/耐受性和療效，且在基線時伴 SGS 的患者癲癇發作控制得到最大改善。
聲明 該研究由衛材公司資助。美國紐約 IMPRINT 科技公司的 LesleyWassef-Birosik 和 CMC AFFINITY（英國 Macclesfield 醫學交流的子公司）的 RebeccaFurmston 在作者指導下根據同樣由衛材資助的良好出版規范（GPP3）指南為手稿表格和圖表制作提供了醫學寫作支持。
