癲癇作為神經系統的常見慢性疾病已經成為一個全球健康問題，癲癇共患病的存在進一步惡化了癲癇的結局，加劇了不良社會后果。抑郁障礙是癲癇最常見共患病，并導致癲癇患者對抗癲癇藥物的耐受性低、服藥依從性低、治療效果差、生活質量下降、認知障礙增加、其他慢性疾病和自殺的風險增加等一系列不良后果，進一步惡化了癲癇的結局。目前，癲癇共患抑郁存在著高發病率、低診斷率、低治療率的現狀，癲癇共患抑郁的篩查、評估和管理應成為癲癇臨床不可或缺的組成部分。
引用本文： 陳艷艷, 桑紅, 林衛紅. 成人癲癇與抑郁. 癲癇雜志, 2020, 6(1): 26-33. doi: 10.7507/2096-0247.20200006 復制
癲癇與抑郁之間存在雙向聯系，二者互為危險因素[1, 2]。癲癇伴抑郁降低患者的治療依從性，影響患者的生活質量，同時增加了癲癇患者的自殺率。目前，癲癇伴抑郁的診斷及治療均不樂觀，重視對癲癇伴抑郁的早期診斷與治療，有利于癲癇的控制及患者生活質量的提高。現對成人癲癇合并抑郁的研究進展做一綜述，旨在提高抑郁在癲癇中的篩查、評估和管理。
1 癲癇伴抑郁的現狀
1.1 流行病學
抑郁影響著約 11%～62% 的成人癲癇患者[3]，各研究報道癲癇共患抑郁的發病率差異較大，因研究類型不同（人口研究、實踐研究、調查研究等）、對抑郁的觀察期不同（點患病率、期患病率、終生患病率）、調查對象（住院患者、術前患者、門診患者）不同、樣本量不同、抑郁的輕重程度不同［經診斷的嚴重抑郁障礙（Major depressive disorder，MDD）、非特異性抑郁狀態、患者自述抑郁］以及采用的診斷評分標準不同等均影響了發病率的統計。即便是 Meta 分析也因篩選標準不同而得出不同結果。Fiest 等[4]的 Meta 分析報道了活動性抑郁的總發生率為 23.1% ［95%CI（20.6%，28.31%）］，其篩選時包括了自我報告的抑郁和非特異性的抑郁狀態。Scott 等[5]研究發現，癲癇患者抑郁的總發生率為 22.9% ［95%CI（18.2%，28.4%）］，其篩選時包括了在特定群體中進行的研究［術前評估期間的患者、顳葉癲癇（TLE）患者等］。最近，Kim 等[6]分析了在臨床管理的癲癇患者 MDD 的點發病率為 21.9%［95%CI（20.8%，23.0%）］，且有性別差異（女性為 26.4%，男性為 16.7%，OR=1.805），并統計了全球不同地區癲癇共患抑郁的患病率，非洲為 25.6%［95%CI(21.6，30.2］，亞洲為 21.4%［95%CI（19.5，23.5］，澳大利亞為 23.1%［95%CI（18.5，28.4）］，歐洲為 22.7%［95%CI（20.7，24）］，北美為 15.9%［95%CI（13.5，18.6）］，南美洲為 24.9%［95%CI（21.3，28.8）］。在所有的癲癇類型中，TLE 的抑郁發病率最高[7]。藥物難治性癲癇患者中抑郁的發生率更高，一項韓國的調查研究發現，在未控制癲癇組、控制不良癲癇組、控制良好癲癇組和健康對照組，抑郁的發生率分別為 54.3%、23.8%、14.0% 和 8.8%[8]。在我國，癲癇共患抑郁的發病率為 16.5%～43.4%[9-13]，終生患病率為 3.6%[14]，明顯低于西方國家。一方面可能反映了國內從業人員對于癲癇共患抑郁的認識或重視不夠，使得診斷率偏低，需要進一步的加強臨床醫生的重視度；另一方面，文化差異對抑郁表達的影響是公認的[15]，文化背景使部分人群對于抑郁的表達更為隱晦，把抑郁視為精神問題而不單純是醫學問題，從而不愿咨詢醫生、報告癥狀或遵循醫療建議，這可能導致調查中抑郁發生率被低估。雖然對于發病率的調查研究結果不盡相同，但均明顯高于普通人群（美國共病調查顯示，普通人群中抑郁的點患病率為 4.9%，12 個月患病率 6.6%）[16]。
1.2 危害
抑郁的存在與癲癇患者服藥依從性、抗癲癇藥物（AEDs）治療不良反應的發生率、癲癇手術的不良結局、生活質量下降、認知功能障礙、自殺行為風險的增加和醫療費用的增加均密切相關[17]。抑郁被認為是評價生活質量的一個獨立變量[18]，而且是生活質量差的最強預測因子[19]。來自歐洲和美國的研究均發現癲癇患者的病恥感常常與抑郁相關，導致生活質量下降[20, 21]。病恥感也是癲癇患者抑郁的重要決定因素[22]，甚至可以影響癲癇患者的婚姻[23]，而獨居的成人癲癇患者又可能會因與社會隔離相關的精神健康問題導致自殺。事實上，癲癇共患抑郁的患者面臨著雙重病恥感問題（與精神健康問題和癲癇相關的病恥感），但至今尚無一項研究調查癲癇中的雙重病恥感問題。一項對美國五家醫院癲癇門診的研究發現，患有抑郁的癲癇患者的利物浦不良事件概況（Liverpool adverse event profile，LAEP）總分更低[24]。韓國一項針對拉莫三嗪誘導的新診斷癲癇患者皮疹相關危險因素的研究發現，有抑郁癥狀的患者發生皮疹的概率是無抑郁癥狀患者的 9 倍，并且未發現其他危險因素[25]。來自丹麥的大樣本調查，癲癇患者的自殺率為 2.32%，明顯高于一般人群的 0.74%［風險比（RR）3.17；95%CI（2.88，3.50）］，癲癇共患精神疾病的患者自殺率最高，可達到 21.4%［RR 13.7；95%CI（11.8，16.0）］[26]。英國的一項以人群為基礎的研究表明，25% 的癲癇患者有過自殺念頭，超過 10% 的癲癇患者有過自殺未遂的經歷[27]。癲癇發作的嚴重程度似乎不是自殺的相關因素，而抑郁則是最主要的危險因素[28]。哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（Columbia suicide severity rating scale，CSSRS）目前被推薦用于 AEDs 臨床試驗中的高自殺風險患者的識別和監測，并發表了一項關于癲癇的有效性研究[29]。最近研究表明，癲癇共患抑郁甚至會增加癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的風險[30]。
1.3 癲癇伴抑郁的危險因素
癲癇伴抑郁在本質上是多因素的，目前對于危險因素的研究涉及到社會人口學因素、疾病因素、心理因素、治療因素、遺傳因素等多個方面，研究結果不盡相同。在人口學因素方面，女性、發病年齡小、教育落后、就業率低和收入低都有可能是危險因素，但報道的這些因素與抑郁的關聯并不一致，甚至反差很大[31]。最常見的與疾病相關的因素是癲癇發作的頻率，癲癇患者抑郁癥狀評分與發作頻率呈雙向關系，每月每增加一次癲癇發作，抑郁發作的可能性就會增加 38%[32]。在心理因素方面，癲癇發作恢復后的精神心理狀態（使用癲癇嚴重程度量表）、癲癇發作時對傷害的恐懼、對活動受限的感知以及對癲癇發作的尷尬感覺、抑郁病史等均是癲癇患者中抑郁發生的危險因素[33]。治療方面，AEDs 的不良反應、使用或停止使用特定 AEDs、外科手術均可能引起抑郁發作[34]。僅一項研究探討了遺傳因素的潛在作用，但尚不清楚抑郁與“家族史”之間的聯系[35]。
2 癲癇伴抑郁的病因及發病機制
癲癇與抑郁共病的病因及具體機制尚不明確，目前的研究主要涉及以下幾個學說：神經生物學機制學說、神經遞質機制學說、免疫和炎性機制學說、腦網絡機制學說、遺傳機制學說。實際上，這些學說間縱橫交叉，可能在共病的發病機制中均起到一定作用。
2.1 神經生物學機制學說
有大量研究探討了癲癇與抑郁之間的神經生物學聯系，但兩者之間的機制尚未完全闡明。用皮質酮預處理會加速大鼠的點燃過程，不僅是一種誘發因素，也是一種潛在的致病因素[36]。皮質醇可以調節 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體的表達和組成，從而促進癲癇的發生并增加大腦的興奮性[37]。皮質酮水平升高和下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸過度活躍在 TLE 共患抑郁的大鼠模型中被證實，HPA 軸過度活動的程度與反復發作無關，但與抑郁情緒的嚴重程度呈正相關[38]。慢性癲癇激活白細胞介素 1β（IL-1β）信號通路，導致 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）傳遞減少，從而導致 HPA 軸過度活動和 5-HT1A 受體上調，可用于解釋 TLE 共患抑郁的發病機制[39]。有研究表明，共患癲癇和抑郁的患者可能會出現結構或神經病理異常，海馬萎縮可能先于原發性抑郁癥的發病[40]，伴有抑郁障礙的 TLE 患者雙側顳葉和額葉以及左側丘腦的灰質體積丟失區域數高于無抑郁的患者[41]。
2.2 神經遞質機制學說
抑郁癥與多種神經遞質的紊亂有關，特別是 5-HT、谷氨酸（Glutamic acid，Glu）和 GABA[42]。多項臨床和基礎研究顯示，抑郁癥患者 5-HT 的傳遞障礙，包括 5-HT 合成、代謝、釋放以及 5-HT 受體的可塑性。5-HT 在癲癇中的作用在動物模型和 TLE 患者的研究中也同樣得到證實[43]。正電子發射型計算機斷層顯像（PET）研究發現 TLE 患者的顳葉、海馬、杏仁核、扣帶回前回、島狀回、中縫核、丘腦等腦區的 5-HT1A 受體結合電位降低，且與癲癇病灶同側，尤其在癲癇發作和傳播區，還發現抑郁癥狀的嚴重程度與 5-HT 效應呈負相關[42]。Glu 和 GABA 作為興奮性和抑制性神經遞質，在癲癇發病中有重要作用。在對抑郁患者和動物模型進行的研究中發現，Glu 和 GABA 對抑郁也有致病作用[37]，GLu 活性增加、Glu 轉運體蛋白功能障礙、皮質 Glu 濃度異常等可能導致抑郁的發生，且與抑郁的嚴重程度相關。Glu 在抑郁癥中的致病作用被發現后，其在抑郁的治療方面也有了一些陽性結果，如 N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）拮抗劑[44]，因其同時在癲癇中的治療作用，NMDA 拮抗劑將來對治療癲癇伴抑郁可能具有更大的意義。GABA 合成減少、抑制 5-HT 的分泌等對抑郁的發作起到一定的作用，但與調節 Glu 傳遞的藥物表現出抗抑郁的作用相反，未發現 GABA 具有抗抑郁作用，而具有 GABA 效應的 AEDs 可能與抑郁發作有關，相關機制需要進一步研究[42]。
2.3 免疫和炎癥機制學說
炎癥在癲癇中的重要作用已被公認，血腦屏障的通透性增加、炎性介質激活、促炎性細胞因子產生、趨化因子的釋放等均在癲癇的產生、發展過程中起到重要作用[45]。同樣，以負性免疫調節過程為特征的炎癥過程、細胞介導的免疫激活和代償性抗炎反射系統（Compensatory inflammatory response syndrome，CIRS）的激活都與抑郁密切相關[46]。促炎性細胞因子，如 IL-1β、IL-2、IL-6、干擾素 γ （Interferon-α，IFN-α）和腫瘤壞死因子 α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）可能通過影響 HPA 軸、神經遞質的代謝和傳遞等機制引起抑郁[47]。抗炎類藥物被認為可以防止或改變癲癇的進展、改善抑郁行為，而抗抑郁藥具有抗炎的作用，基于此，抗炎類藥物可能是癲癇及抑郁合并癥的潛在候選藥物[48]。
2.4 腦網絡機制學說
癲癇被認為是一種腦網絡疾病，初步證據表明抑郁癥狀和癲癇發作可能獨立于同一潛在的網絡，抑郁有關的網絡節點可能在癲癇樣放電期間協同激活，這種解釋增加了抑郁是癲癇的一個疾病特征的可能性[49]。雖然癲癇的主要特征仍然是癲癇發作，但一個共同的網絡機制可以解釋癲癇發作之前出現行為癥狀和發作間期的行為障礙。
2.5 遺傳機制學說
抑郁和癲癇分別都有較高的遺傳傾向，但很少有研究調查抑郁和癲癇的遺傳關聯。一項小樣本量的病例對照研究發現精神分裂癥、癲癇和認知障礙的組合病例中，基因有類似的突變[50]；另一項研究是在一組確診為遺傳性癲癇的患者及其家族中發現了一種與抑郁癥有關的基因[51]。迄今為止，在大樣本量研究中尚未發現任何關于基因的明確的陽性結果[52]。
3 癲癇伴抑郁的臨床表現、篩查與診斷
3.1 臨床表現
癲癇伴抑郁可根據抑郁與癲癇發作的時間關系分為癲癇發作前、發作中、發作后和發作間期抑郁：① 發作前抑郁：前驅抑郁情緒或易激惹可在癲癇發作前數小時至數天發生，情緒低落被認為是亞臨床發作的癥狀，或參與抑郁和癲癇發作的生物學過程；② 發作中抑郁：抑郁癥狀作為癲癇發作本身的一部分發生，表現為突發性的不受環境因素的影響的抑郁癥狀，嚴重程度可以是輕微的悲傷，也可以說極度的無助和絕望，癥狀可單獨存在，也可以是伴意識障礙的局灶性發作和/或局灶進展為雙側強直陣攣發作的先兆表現；③ 發作后抑郁：在癲癇發作后持續數小時至數天的抑郁。通常是持續時間短暫，可自行緩解；④ 發作間期抑郁：發作間期出現的抑郁癥狀，與癲癇發作無關，臨床表現多樣，可以是抑郁不同癥狀的組合在不同的時間間隔出現，并往往持續數小時至數天，甚至不能自行緩解[53]。
癲癇伴抑郁的臨床癥狀與原發性抑郁并不相同：25% 的癲癇先兆可以是精神癥狀，其中約 15% 涉及到情緒變化，發作前和發作中抑郁癥狀最常表現為快感缺失、負罪感和自殺意念，持續時間短、癥狀刻板、與周圍環境不符，并與其他癲癇發作性癥狀相關聯；發作后抑郁癥狀中位持續時間為 24 h，表現為沮喪、失去興趣、無助、易怒、自嘲的感覺；發作間期抑郁癥狀臨床表現多樣，輕重不等，其臨床癥狀常常不符合 DSM-IV 的診斷標準，更像是心境惡劣障礙的臨床特點，包括失去興趣、負罪感、疲勞、焦慮、易怒、對挫折耐受性差和情緒不穩定等，與原發性抑郁相比，神經質特征（即軀體化、焦慮、沉思、內疚、自憐、絕望和無助）明顯減少[54]。
3.2 抑郁癥狀的篩查
癲癇伴抑郁的篩查量表不能做到 100% 準確，但最好能最大限度地識別抑郁。2011 年 11 月，國際抗癲癇聯盟（ILAE）發布了癲癇相關性神經精神疾病的治療共識，建議使用 NDDI-E 用于癲癇伴抑郁的評估，且每年對所有新診斷的癲癇患者進行篩查[55]。2017 年，Gill 等[56]對癲癇患者的抑郁篩查工具進行了系統評價，總結了關于癲癇患者中抑郁篩查工具有效性的文獻。目前最常用的篩查工具是 NDDI-E，最常用的參考標準是簡明國際神經精神訪談（MINI-international neuropsychiatric interview，MINI）。NDDI-E 是專門為快速檢測癲癇患者的抑郁癥狀而開發的篩查工具，簡短、直接的特點使其可用于神經科門診作為癲癇患者抑郁篩查的手段。NDDI-E 最常見的截點是> 15（靈敏度為 80.5%，特異性為 86.2%），但靈敏度和特異性曲線在 13 的截點處匯合，似乎>13 的截點對于檢測癲癇患者中的抑郁也可能是最佳的。HAMD 推薦用于檢測一般人群抑郁最有效的截點是>8。雖然在癲癇患者中驗證 HAMD 的研究較少，但理論上可作為檢測癲癇患者抑郁的有益工具，因為 HAMD 不包括可能與疾病本身或藥物的副作用重疊的抑郁的軀體癥狀。貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）作用更大，但其需要時間長，限制了臨床應用[57]。迷你國際神經精神病學訪談（Mini-Plus）是一種使用經典的精神障礙診斷與統計手冊第 4 版（Diagnostic and statistical manual of mental disorders-fourth edition，DSM-IV）和國際疾病分類標準編碼第 10 版（International slassification of diseases-10，ICD-10）標準來診斷抑郁癥的工具，通常由經驗豐富的專業人員使用[58]。在國內，周東和丁美萍團隊分別對中國西部地區和東部地區進行了 NDDI-E 中文版（C-NDDI-E）的驗證，雖然兩項研究的截點不同（分別是>12 和>13），但均證明 C-NDDI-E 是一種可靠的篩查工具[10, 59]。
3.3 診斷
對于癲癇患者，若在過去的一個月里經常感到沮喪或絕望，或者缺少愉悅感，均需進行 NDDI-E 初篩，評分>13 分的患者再進一步明確診斷。
癲癇伴抑郁的診斷應各自符合癲癇和抑郁的診斷標準。癲癇按照 2014 年 ILAE 的定義[60]：① 至少兩次間隔>24 h 的非誘發性（或反射性）發作；② 一次非誘發性（或反射性）發作，并且在未來 10 年內，再次發作風險與兩次非誘發性發作后的再發風險相當時（≥60%）；③ 診斷某種癲癇綜合征。抑郁診斷標準：符合世界衛生組織 ICD-10 或 DSM-IV 標準。
4 癲癇伴抑郁的治療
癲癇伴抑郁的治療應以癥狀完全緩解為目標，強調治療所有的抑郁癥狀，因為輕微的抑郁癥狀或者治療后的殘余癥狀會增加抑郁發展或復發的風險。治療選擇與臨床分類密切相關，發作前、發作中和發作后抑郁均與癲癇發作密切相關，治療應以調整 AEDs、控制癲癇發作為主；而發作間期的抑郁則需要用抗抑郁藥物治療和/或心理治療［認知行為療法（Cognitive behavioral therapy，CBT）］。治療原則是做好預防、減少醫源性抑郁，早期識別、優化 AEDs 治療并選擇合適的抗抑郁藥物，必要時心理治療。為了促進對癲癇共患各種神經精神障礙的適當管理，ILAE 發布了癲癇相關性神經精神疾病的治療共識[55]。本綜述從共識中摘取與抑郁相關的部分并結合最新文獻資料，給出癲癇伴抑郁的治療建議，其流程見圖 1。
圖1
癲癇伴抑郁的治療流程圖
4.1 預防
建議由受過訓練的專業人員或專家向新診斷的癲癇患者及其家人提供支持性心理治療，以預防抑郁的發生[55]。如前所述，抑郁發作可能與 AEDs 或癲癇手術治療有關，故應預防或減少醫源性抑郁的發生[34]：① 詳細詢問病史，盡量避免在有抑郁高發風險的患者中使用有可能引起抑郁發作的 AEDs（如苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺和左乙拉西坦等）；② 終止使用情緒穩定特性的 AEDs（如丙戊酸鹽、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪）時，建議監測患者情緒的變化和/或抑郁癥狀的發展；③ 在服用抗抑郁藥物的患者中使用酶誘導 AEDs（如苯巴比妥、普米酮、苯妥英鈉、卡馬西平、大劑量托吡酯和奧卡西平）時，應調整抗抑郁藥物的用量，以免產生抗抑郁藥物的血藥濃度降低；④ 20%～30% 的癲癇患者在術后 6 個月內出現抑郁癥狀，這些患者大多有術前情緒障礙的病史。因此，術前對這種共病的認識和處理可以避免其發生和/或減輕其術后的嚴重程度。
4.2 藥物治療
在開始抗抑郁藥物治療之前，臨床醫生必須確保患者未患有雙相情感障礙（雙相情感障礙使用抗抑郁藥物可能會導致躁狂發作），考慮到雙相情感障礙的嚴重程度和更嚴重的病程，建議轉至精神科治療。
抗抑郁藥治療主要涉及三個問題：對癲癇發作閾值的影響、與 AEDs 的相互作用、在癲癇患者中的療效。目前抗抑郁藥物主要有 6 類：三環類抗抑郁藥（Tricyclic antidepressant，TCA）、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）、5-羥色胺/拮抗劑再吸收抑制劑（如曲唑酮、奈法唑酮）、多巴胺和去甲腎上腺素激動劑（安非他酮）和 α-2 受體拮抗劑（米氮平）。癲癇伴抑郁的治療證據較少，主要涉及 SSRIs、SNRIs 和 TCAs。較低的引起癲癇發作的可能性、較少的副作用、良好的耐受性使 SSRIs 和 SNRIs 被認為是癲癇伴抑郁治療的一線藥物[61]，見表 1。在 SSRIs 中，舍曲林和西酞普蘭與 AEDs 的藥代動力學相互作用較少，舍曲林可以優先選擇用于癲癇伴抑郁的治療，但舍曲林的耐受性可能會隨著時間下降并影響其治療效果，此時可考慮西酞普蘭替代。據報道，給予西酞普蘭 20 mg/d，4 個月治療抑郁癥并不會增加發作頻率[62]；20 mg/d 西酞普蘭作為 AEDs 的補充劑甚至可以減少控制不良的非抑郁癥癲癇患者的發作頻率[63]。文拉法辛是一種 SNRI，有研究報道文拉法辛可在不加重癲癇發作的情況下改善部分癲癇患者的抑郁癥狀[64]。TCAs 是第一類抗抑郁藥物，在發展中國家，由于經濟原因 TCAs 仍然是一線治療。值得注意的是，SSRIs、SNRIs 和 TCAs 在療效上沒有差異，但前兩者由于毒性風險較低（特別是在過量使用的情況下）和更好的總體耐受性而優于 TCAs。此外，對于癲癇伴抑郁的患者，需考慮高濃度 TCAs 的鈉通道阻滯效應所介導的心律失常的可能性，可能導致 SUDEP 風險增加。在沒有 SSRIs 和 SNRIs 的情況下，TCAs 也可選擇性用于治療癲癇伴抑郁，建議在使用 TCAs 時監測血漿藥物水平并考慮與其他藥物的相互作用[3]。
表1
癲癇伴抑郁的藥物治療選擇
臨床醫生會擔心抗抑郁藥物誘發癲癇，從而影響了對癲癇患者處方抗抑郁藥物。血漿藥物水平高或者加量太快可能會增加抗抑郁藥出現驚厥的可能性，除氯米帕明、馬普替林、阿莫沙平和安非他酮外（可在治療劑量下引起癲癇發作，應避免使用），尚無證據表明其他抗抑郁藥血漿藥物水平處于或低于正常范圍會引起驚厥[65]。癲癇患者抗抑郁治療時出現癲癇發作必須要考慮癲癇與抑郁之間的雙向關系，可能并非藥物的不良反應[66]。為了防止不良反應，抗抑郁藥物應該從低劑量開始、小劑量遞增，直到達到預期的臨床效果[64]（表 2）。無論有無癲癇，抗抑郁藥物的治療都需要足夠的劑量和療程，建議抗抑郁治療在第一次抑郁發作恢復后持續治療 6 個月，第二次和/或隨后的發作中恢復后要持續治療≥2 年[65]。
表2
常見抗抑郁藥用量
抗抑郁藥物可影響 AEDs 的藥代動力學。SSRIs 家族藥物是一種或多種細胞色素 P450（Cytochrome P450 proteins, CYP450）同工酶的抑制劑，可能導致 AEDs 血漿藥物水平升高，抑制作用從小到大依次是西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟西汀。有研究表明，文拉法辛和杜洛西汀不太可能引起與現有 AEDs 的顯著相互作用[34]。相反，AEDs 也會影響抗抑郁藥物藥代動力學[67]。第一代 AEDs，如苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥是 CYP 酶系統的強誘導劑，大劑量托吡酯和奧卡西平是 CYP 較弱的誘導劑，新一代 AEDs 包括加巴噴丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、左乙拉西坦、替加賓、唑尼沙胺等不影響 CYP 活性。由于大多數 SSRIs、SNRIs 和 TCAs 是一個或多個 CYP 同工酶的底物，與酶誘導的 AEDs 的結合可降低其血漿藥物濃度水平，這種作用已在舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭等抗抑郁藥物以及大多數 TCAs 中得到證實，合用時需要增加劑量（25～30%）以避免精神癥狀的復發；而丙戊酸能抑制某些 CYP 和 UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶，可引起阿米替林血清濃度顯著升高（50～60%）[68]。抗抑郁藥的不良反應在原發性抑郁的患者中并不少見，如治療開始時出現煩躁不安和輕度焦慮、胃腸癥狀（如惡心、腹部抽筋和腹瀉）、頭暈、記憶下降、體重變化、性障礙等。需要注意的是，抗抑郁藥潛在副作用可能加重 AEDs 引起的不良事件，如體重增加和性功能障礙。此外，SSRIs、SNRIs 和 TCAs 停藥過快，患者可能會出現戒斷癥狀（如感覺障礙和共濟失調）[69]。
如果一種抗抑郁藥在最大劑量時患者仍有癥狀，建議改用另一種抗抑郁藥（如先使用 SSRIs，則改用 SNRIs）。經過兩種藥物最佳劑量的治療癥狀未能完全緩解的患者，應轉診至精神科醫生[34]。應注意使用 SSRIs 和 SNRIs 時，在開始用藥后的前 3～6 周內，療效可能不明顯。
4.3 心理治療
在各種形式的心理治療中，CBT 已被證明能有效地治療癲癇患者的抑郁，對于拒絕服用 AEDs 或不能耐受 AEDs 副作用的患者應考慮 CBT 治療[34]。CBT 可減輕癲癇患者的抑郁癥狀[70]，心理治療和藥物治療相結合對抑郁的治療效果比單用藥物治療更為有效[71]。一項 Meta 分析顯示，使用抗抑郁藥或某些 AEDs 與 CBT 同時治療可改善癲癇患者的抑郁和癲癇發作[72]。
自殺風險增加的抑郁發作、出現精神癥狀、雙相情感障礙的抑郁發作以及經兩次最佳劑量的不同類別的抗抑郁藥物治療后癥狀未能完全緩解的患者，應將患者轉診至經驗豐富的精神科醫生[34]。
4.4 神經刺激療法
對于標準的抗抑郁藥物治療無效的抑郁癥患者，神經刺激可以提供一種安全有效的治療方法。電休克治療（Electro-convulsive therapy，ECT）仍然是治療急性重度難治性抑郁癥的首選方法，并已被證明在癲癇患者中是安全有效的。迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）被批準用于難治性抑郁癥和藥物難治性癲癇，可為癲癇合并抑郁患者提供雙重益處。重復經顱磁刺激是一種非侵入性的神經刺激技術，雖然沒有充分的療效證據，但似乎對于癲癇患者的抑郁治療是安全的[73]。
5 結語
抑郁作為癲癇最常見共患病，嚴重影響患者的生活質量。癲癇共患抑郁的篩查、評估和管理應成為癲癇臨床不可或缺的組成部分。臨床醫生應該重視使用簡單的篩查量表，評估癲癇患者的抑郁狀況，在繁忙的臨床環境中迅速發現抑郁癥狀，以便早期識別與治療癲癇共患抑郁，改善患者預后和生活質量。
癲癇與抑郁之間存在雙向聯系，二者互為危險因素[1, 2]。癲癇伴抑郁降低患者的治療依從性，影響患者的生活質量，同時增加了癲癇患者的自殺率。目前，癲癇伴抑郁的診斷及治療均不樂觀，重視對癲癇伴抑郁的早期診斷與治療，有利于癲癇的控制及患者生活質量的提高。現對成人癲癇合并抑郁的研究進展做一綜述，旨在提高抑郁在癲癇中的篩查、評估和管理。
1 癲癇伴抑郁的現狀
1.1 流行病學
抑郁影響著約 11%～62% 的成人癲癇患者[3]，各研究報道癲癇共患抑郁的發病率差異較大，因研究類型不同（人口研究、實踐研究、調查研究等）、對抑郁的觀察期不同（點患病率、期患病率、終生患病率）、調查對象（住院患者、術前患者、門診患者）不同、樣本量不同、抑郁的輕重程度不同［經診斷的嚴重抑郁障礙（Major depressive disorder，MDD）、非特異性抑郁狀態、患者自述抑郁］以及采用的診斷評分標準不同等均影響了發病率的統計。即便是 Meta 分析也因篩選標準不同而得出不同結果。Fiest 等[4]的 Meta 分析報道了活動性抑郁的總發生率為 23.1% ［95%CI（20.6%，28.31%）］，其篩選時包括了自我報告的抑郁和非特異性的抑郁狀態。Scott 等[5]研究發現，癲癇患者抑郁的總發生率為 22.9% ［95%CI（18.2%，28.4%）］，其篩選時包括了在特定群體中進行的研究［術前評估期間的患者、顳葉癲癇（TLE）患者等］。最近，Kim 等[6]分析了在臨床管理的癲癇患者 MDD 的點發病率為 21.9%［95%CI（20.8%，23.0%）］，且有性別差異（女性為 26.4%，男性為 16.7%，OR=1.805），并統計了全球不同地區癲癇共患抑郁的患病率，非洲為 25.6%［95%CI(21.6，30.2］，亞洲為 21.4%［95%CI（19.5，23.5］，澳大利亞為 23.1%［95%CI（18.5，28.4）］，歐洲為 22.7%［95%CI（20.7，24）］，北美為 15.9%［95%CI（13.5，18.6）］，南美洲為 24.9%［95%CI（21.3，28.8）］。在所有的癲癇類型中，TLE 的抑郁發病率最高[7]。藥物難治性癲癇患者中抑郁的發生率更高，一項韓國的調查研究發現，在未控制癲癇組、控制不良癲癇組、控制良好癲癇組和健康對照組，抑郁的發生率分別為 54.3%、23.8%、14.0% 和 8.8%[8]。在我國，癲癇共患抑郁的發病率為 16.5%～43.4%[9-13]，終生患病率為 3.6%[14]，明顯低于西方國家。一方面可能反映了國內從業人員對于癲癇共患抑郁的認識或重視不夠，使得診斷率偏低，需要進一步的加強臨床醫生的重視度；另一方面，文化差異對抑郁表達的影響是公認的[15]，文化背景使部分人群對于抑郁的表達更為隱晦，把抑郁視為精神問題而不單純是醫學問題，從而不愿咨詢醫生、報告癥狀或遵循醫療建議，這可能導致調查中抑郁發生率被低估。雖然對于發病率的調查研究結果不盡相同，但均明顯高于普通人群（美國共病調查顯示，普通人群中抑郁的點患病率為 4.9%，12 個月患病率 6.6%）[16]。
1.2 危害
抑郁的存在與癲癇患者服藥依從性、抗癲癇藥物（AEDs）治療不良反應的發生率、癲癇手術的不良結局、生活質量下降、認知功能障礙、自殺行為風險的增加和醫療費用的增加均密切相關[17]。抑郁被認為是評價生活質量的一個獨立變量[18]，而且是生活質量差的最強預測因子[19]。來自歐洲和美國的研究均發現癲癇患者的病恥感常常與抑郁相關，導致生活質量下降[20, 21]。病恥感也是癲癇患者抑郁的重要決定因素[22]，甚至可以影響癲癇患者的婚姻[23]，而獨居的成人癲癇患者又可能會因與社會隔離相關的精神健康問題導致自殺。事實上，癲癇共患抑郁的患者面臨著雙重病恥感問題（與精神健康問題和癲癇相關的病恥感），但至今尚無一項研究調查癲癇中的雙重病恥感問題。一項對美國五家醫院癲癇門診的研究發現，患有抑郁的癲癇患者的利物浦不良事件概況（Liverpool adverse event profile，LAEP）總分更低[24]。韓國一項針對拉莫三嗪誘導的新診斷癲癇患者皮疹相關危險因素的研究發現，有抑郁癥狀的患者發生皮疹的概率是無抑郁癥狀患者的 9 倍，并且未發現其他危險因素[25]。來自丹麥的大樣本調查，癲癇患者的自殺率為 2.32%，明顯高于一般人群的 0.74%［風險比（RR）3.17；95%CI（2.88，3.50）］，癲癇共患精神疾病的患者自殺率最高，可達到 21.4%［RR 13.7；95%CI（11.8，16.0）］[26]。英國的一項以人群為基礎的研究表明，25% 的癲癇患者有過自殺念頭，超過 10% 的癲癇患者有過自殺未遂的經歷[27]。癲癇發作的嚴重程度似乎不是自殺的相關因素，而抑郁則是最主要的危險因素[28]。哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（Columbia suicide severity rating scale，CSSRS）目前被推薦用于 AEDs 臨床試驗中的高自殺風險患者的識別和監測，并發表了一項關于癲癇的有效性研究[29]。最近研究表明，癲癇共患抑郁甚至會增加癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的風險[30]。
1.3 癲癇伴抑郁的危險因素
癲癇伴抑郁在本質上是多因素的，目前對于危險因素的研究涉及到社會人口學因素、疾病因素、心理因素、治療因素、遺傳因素等多個方面，研究結果不盡相同。在人口學因素方面，女性、發病年齡小、教育落后、就業率低和收入低都有可能是危險因素，但報道的這些因素與抑郁的關聯并不一致，甚至反差很大[31]。最常見的與疾病相關的因素是癲癇發作的頻率，癲癇患者抑郁癥狀評分與發作頻率呈雙向關系，每月每增加一次癲癇發作，抑郁發作的可能性就會增加 38%[32]。在心理因素方面，癲癇發作恢復后的精神心理狀態（使用癲癇嚴重程度量表）、癲癇發作時對傷害的恐懼、對活動受限的感知以及對癲癇發作的尷尬感覺、抑郁病史等均是癲癇患者中抑郁發生的危險因素[33]。治療方面，AEDs 的不良反應、使用或停止使用特定 AEDs、外科手術均可能引起抑郁發作[34]。僅一項研究探討了遺傳因素的潛在作用，但尚不清楚抑郁與“家族史”之間的聯系[35]。
2 癲癇伴抑郁的病因及發病機制
癲癇與抑郁共病的病因及具體機制尚不明確，目前的研究主要涉及以下幾個學說：神經生物學機制學說、神經遞質機制學說、免疫和炎性機制學說、腦網絡機制學說、遺傳機制學說。實際上，這些學說間縱橫交叉，可能在共病的發病機制中均起到一定作用。
2.1 神經生物學機制學說
有大量研究探討了癲癇與抑郁之間的神經生物學聯系，但兩者之間的機制尚未完全闡明。用皮質酮預處理會加速大鼠的點燃過程，不僅是一種誘發因素，也是一種潛在的致病因素[36]。皮質醇可以調節 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體的表達和組成，從而促進癲癇的發生并增加大腦的興奮性[37]。皮質酮水平升高和下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸過度活躍在 TLE 共患抑郁的大鼠模型中被證實，HPA 軸過度活動的程度與反復發作無關，但與抑郁情緒的嚴重程度呈正相關[38]。慢性癲癇激活白細胞介素 1β（IL-1β）信號通路，導致 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）傳遞減少，從而導致 HPA 軸過度活動和 5-HT1A 受體上調，可用于解釋 TLE 共患抑郁的發病機制[39]。有研究表明，共患癲癇和抑郁的患者可能會出現結構或神經病理異常，海馬萎縮可能先于原發性抑郁癥的發病[40]，伴有抑郁障礙的 TLE 患者雙側顳葉和額葉以及左側丘腦的灰質體積丟失區域數高于無抑郁的患者[41]。
2.2 神經遞質機制學說
抑郁癥與多種神經遞質的紊亂有關，特別是 5-HT、谷氨酸（Glutamic acid，Glu）和 GABA[42]。多項臨床和基礎研究顯示，抑郁癥患者 5-HT 的傳遞障礙，包括 5-HT 合成、代謝、釋放以及 5-HT 受體的可塑性。5-HT 在癲癇中的作用在動物模型和 TLE 患者的研究中也同樣得到證實[43]。正電子發射型計算機斷層顯像（PET）研究發現 TLE 患者的顳葉、海馬、杏仁核、扣帶回前回、島狀回、中縫核、丘腦等腦區的 5-HT1A 受體結合電位降低，且與癲癇病灶同側，尤其在癲癇發作和傳播區，還發現抑郁癥狀的嚴重程度與 5-HT 效應呈負相關[42]。Glu 和 GABA 作為興奮性和抑制性神經遞質，在癲癇發病中有重要作用。在對抑郁患者和動物模型進行的研究中發現，Glu 和 GABA 對抑郁也有致病作用[37]，GLu 活性增加、Glu 轉運體蛋白功能障礙、皮質 Glu 濃度異常等可能導致抑郁的發生，且與抑郁的嚴重程度相關。Glu 在抑郁癥中的致病作用被發現后，其在抑郁的治療方面也有了一些陽性結果，如 N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）拮抗劑[44]，因其同時在癲癇中的治療作用，NMDA 拮抗劑將來對治療癲癇伴抑郁可能具有更大的意義。GABA 合成減少、抑制 5-HT 的分泌等對抑郁的發作起到一定的作用，但與調節 Glu 傳遞的藥物表現出抗抑郁的作用相反，未發現 GABA 具有抗抑郁作用，而具有 GABA 效應的 AEDs 可能與抑郁發作有關，相關機制需要進一步研究[42]。
2.3 免疫和炎癥機制學說
炎癥在癲癇中的重要作用已被公認，血腦屏障的通透性增加、炎性介質激活、促炎性細胞因子產生、趨化因子的釋放等均在癲癇的產生、發展過程中起到重要作用[45]。同樣，以負性免疫調節過程為特征的炎癥過程、細胞介導的免疫激活和代償性抗炎反射系統（Compensatory inflammatory response syndrome，CIRS）的激活都與抑郁密切相關[46]。促炎性細胞因子，如 IL-1β、IL-2、IL-6、干擾素 γ （Interferon-α，IFN-α）和腫瘤壞死因子 α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）可能通過影響 HPA 軸、神經遞質的代謝和傳遞等機制引起抑郁[47]。抗炎類藥物被認為可以防止或改變癲癇的進展、改善抑郁行為，而抗抑郁藥具有抗炎的作用，基于此，抗炎類藥物可能是癲癇及抑郁合并癥的潛在候選藥物[48]。
2.4 腦網絡機制學說
癲癇被認為是一種腦網絡疾病，初步證據表明抑郁癥狀和癲癇發作可能獨立于同一潛在的網絡，抑郁有關的網絡節點可能在癲癇樣放電期間協同激活，這種解釋增加了抑郁是癲癇的一個疾病特征的可能性[49]。雖然癲癇的主要特征仍然是癲癇發作，但一個共同的網絡機制可以解釋癲癇發作之前出現行為癥狀和發作間期的行為障礙。
2.5 遺傳機制學說
抑郁和癲癇分別都有較高的遺傳傾向，但很少有研究調查抑郁和癲癇的遺傳關聯。一項小樣本量的病例對照研究發現精神分裂癥、癲癇和認知障礙的組合病例中，基因有類似的突變[50]；另一項研究是在一組確診為遺傳性癲癇的患者及其家族中發現了一種與抑郁癥有關的基因[51]。迄今為止，在大樣本量研究中尚未發現任何關于基因的明確的陽性結果[52]。
3 癲癇伴抑郁的臨床表現、篩查與診斷
3.1 臨床表現
癲癇伴抑郁可根據抑郁與癲癇發作的時間關系分為癲癇發作前、發作中、發作后和發作間期抑郁：① 發作前抑郁：前驅抑郁情緒或易激惹可在癲癇發作前數小時至數天發生，情緒低落被認為是亞臨床發作的癥狀，或參與抑郁和癲癇發作的生物學過程；② 發作中抑郁：抑郁癥狀作為癲癇發作本身的一部分發生，表現為突發性的不受環境因素的影響的抑郁癥狀，嚴重程度可以是輕微的悲傷，也可以說極度的無助和絕望，癥狀可單獨存在，也可以是伴意識障礙的局灶性發作和/或局灶進展為雙側強直陣攣發作的先兆表現；③ 發作后抑郁：在癲癇發作后持續數小時至數天的抑郁。通常是持續時間短暫，可自行緩解；④ 發作間期抑郁：發作間期出現的抑郁癥狀，與癲癇發作無關，臨床表現多樣，可以是抑郁不同癥狀的組合在不同的時間間隔出現，并往往持續數小時至數天，甚至不能自行緩解[53]。
癲癇伴抑郁的臨床癥狀與原發性抑郁并不相同：25% 的癲癇先兆可以是精神癥狀，其中約 15% 涉及到情緒變化，發作前和發作中抑郁癥狀最常表現為快感缺失、負罪感和自殺意念，持續時間短、癥狀刻板、與周圍環境不符，并與其他癲癇發作性癥狀相關聯；發作后抑郁癥狀中位持續時間為 24 h，表現為沮喪、失去興趣、無助、易怒、自嘲的感覺；發作間期抑郁癥狀臨床表現多樣，輕重不等，其臨床癥狀常常不符合 DSM-IV 的診斷標準，更像是心境惡劣障礙的臨床特點，包括失去興趣、負罪感、疲勞、焦慮、易怒、對挫折耐受性差和情緒不穩定等，與原發性抑郁相比，神經質特征（即軀體化、焦慮、沉思、內疚、自憐、絕望和無助）明顯減少[54]。
3.2 抑郁癥狀的篩查
癲癇伴抑郁的篩查量表不能做到 100% 準確，但最好能最大限度地識別抑郁。2011 年 11 月，國際抗癲癇聯盟（ILAE）發布了癲癇相關性神經精神疾病的治療共識，建議使用 NDDI-E 用于癲癇伴抑郁的評估，且每年對所有新診斷的癲癇患者進行篩查[55]。2017 年，Gill 等[56]對癲癇患者的抑郁篩查工具進行了系統評價，總結了關于癲癇患者中抑郁篩查工具有效性的文獻。目前最常用的篩查工具是 NDDI-E，最常用的參考標準是簡明國際神經精神訪談（MINI-international neuropsychiatric interview，MINI）。NDDI-E 是專門為快速檢測癲癇患者的抑郁癥狀而開發的篩查工具，簡短、直接的特點使其可用于神經科門診作為癲癇患者抑郁篩查的手段。NDDI-E 最常見的截點是> 15（靈敏度為 80.5%，特異性為 86.2%），但靈敏度和特異性曲線在 13 的截點處匯合，似乎>13 的截點對于檢測癲癇患者中的抑郁也可能是最佳的。HAMD 推薦用于檢測一般人群抑郁最有效的截點是>8。雖然在癲癇患者中驗證 HAMD 的研究較少，但理論上可作為檢測癲癇患者抑郁的有益工具，因為 HAMD 不包括可能與疾病本身或藥物的副作用重疊的抑郁的軀體癥狀。貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）作用更大，但其需要時間長，限制了臨床應用[57]。迷你國際神經精神病學訪談（Mini-Plus）是一種使用經典的精神障礙診斷與統計手冊第 4 版（Diagnostic and statistical manual of mental disorders-fourth edition，DSM-IV）和國際疾病分類標準編碼第 10 版（International slassification of diseases-10，ICD-10）標準來診斷抑郁癥的工具，通常由經驗豐富的專業人員使用[58]。在國內，周東和丁美萍團隊分別對中國西部地區和東部地區進行了 NDDI-E 中文版（C-NDDI-E）的驗證，雖然兩項研究的截點不同（分別是>12 和>13），但均證明 C-NDDI-E 是一種可靠的篩查工具[10, 59]。
3.3 診斷
對于癲癇患者，若在過去的一個月里經常感到沮喪或絕望，或者缺少愉悅感，均需進行 NDDI-E 初篩，評分>13 分的患者再進一步明確診斷。
癲癇伴抑郁的診斷應各自符合癲癇和抑郁的診斷標準。癲癇按照 2014 年 ILAE 的定義[60]：① 至少兩次間隔>24 h 的非誘發性（或反射性）發作；② 一次非誘發性（或反射性）發作，并且在未來 10 年內，再次發作風險與兩次非誘發性發作后的再發風險相當時（≥60%）；③ 診斷某種癲癇綜合征。抑郁診斷標準：符合世界衛生組織 ICD-10 或 DSM-IV 標準。
4 癲癇伴抑郁的治療
癲癇伴抑郁的治療應以癥狀完全緩解為目標，強調治療所有的抑郁癥狀，因為輕微的抑郁癥狀或者治療后的殘余癥狀會增加抑郁發展或復發的風險。治療選擇與臨床分類密切相關，發作前、發作中和發作后抑郁均與癲癇發作密切相關，治療應以調整 AEDs、控制癲癇發作為主；而發作間期的抑郁則需要用抗抑郁藥物治療和/或心理治療［認知行為療法（Cognitive behavioral therapy，CBT）］。治療原則是做好預防、減少醫源性抑郁，早期識別、優化 AEDs 治療并選擇合適的抗抑郁藥物，必要時心理治療。為了促進對癲癇共患各種神經精神障礙的適當管理，ILAE 發布了癲癇相關性神經精神疾病的治療共識[55]。本綜述從共識中摘取與抑郁相關的部分并結合最新文獻資料，給出癲癇伴抑郁的治療建議，其流程見圖 1。
圖1
癲癇伴抑郁的治療流程圖
4.1 預防
建議由受過訓練的專業人員或專家向新診斷的癲癇患者及其家人提供支持性心理治療，以預防抑郁的發生[55]。如前所述，抑郁發作可能與 AEDs 或癲癇手術治療有關，故應預防或減少醫源性抑郁的發生[34]：① 詳細詢問病史，盡量避免在有抑郁高發風險的患者中使用有可能引起抑郁發作的 AEDs（如苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺和左乙拉西坦等）；② 終止使用情緒穩定特性的 AEDs（如丙戊酸鹽、卡馬西平、奧卡西平和拉莫三嗪）時，建議監測患者情緒的變化和/或抑郁癥狀的發展；③ 在服用抗抑郁藥物的患者中使用酶誘導 AEDs（如苯巴比妥、普米酮、苯妥英鈉、卡馬西平、大劑量托吡酯和奧卡西平）時，應調整抗抑郁藥物的用量，以免產生抗抑郁藥物的血藥濃度降低；④ 20%～30% 的癲癇患者在術后 6 個月內出現抑郁癥狀，這些患者大多有術前情緒障礙的病史。因此，術前對這種共病的認識和處理可以避免其發生和/或減輕其術后的嚴重程度。
4.2 藥物治療
在開始抗抑郁藥物治療之前，臨床醫生必須確保患者未患有雙相情感障礙（雙相情感障礙使用抗抑郁藥物可能會導致躁狂發作），考慮到雙相情感障礙的嚴重程度和更嚴重的病程，建議轉至精神科治療。
抗抑郁藥治療主要涉及三個問題：對癲癇發作閾值的影響、與 AEDs 的相互作用、在癲癇患者中的療效。目前抗抑郁藥物主要有 6 類：三環類抗抑郁藥（Tricyclic antidepressant，TCA）、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）、5-羥色胺/拮抗劑再吸收抑制劑（如曲唑酮、奈法唑酮）、多巴胺和去甲腎上腺素激動劑（安非他酮）和 α-2 受體拮抗劑（米氮平）。癲癇伴抑郁的治療證據較少，主要涉及 SSRIs、SNRIs 和 TCAs。較低的引起癲癇發作的可能性、較少的副作用、良好的耐受性使 SSRIs 和 SNRIs 被認為是癲癇伴抑郁治療的一線藥物[61]，見表 1。在 SSRIs 中，舍曲林和西酞普蘭與 AEDs 的藥代動力學相互作用較少，舍曲林可以優先選擇用于癲癇伴抑郁的治療，但舍曲林的耐受性可能會隨著時間下降并影響其治療效果，此時可考慮西酞普蘭替代。據報道，給予西酞普蘭 20 mg/d，4 個月治療抑郁癥并不會增加發作頻率[62]；20 mg/d 西酞普蘭作為 AEDs 的補充劑甚至可以減少控制不良的非抑郁癥癲癇患者的發作頻率[63]。文拉法辛是一種 SNRI，有研究報道文拉法辛可在不加重癲癇發作的情況下改善部分癲癇患者的抑郁癥狀[64]。TCAs 是第一類抗抑郁藥物，在發展中國家，由于經濟原因 TCAs 仍然是一線治療。值得注意的是，SSRIs、SNRIs 和 TCAs 在療效上沒有差異，但前兩者由于毒性風險較低（特別是在過量使用的情況下）和更好的總體耐受性而優于 TCAs。此外，對于癲癇伴抑郁的患者，需考慮高濃度 TCAs 的鈉通道阻滯效應所介導的心律失常的可能性，可能導致 SUDEP 風險增加。在沒有 SSRIs 和 SNRIs 的情況下，TCAs 也可選擇性用于治療癲癇伴抑郁，建議在使用 TCAs 時監測血漿藥物水平并考慮與其他藥物的相互作用[3]。
表1
癲癇伴抑郁的藥物治療選擇
臨床醫生會擔心抗抑郁藥物誘發癲癇，從而影響了對癲癇患者處方抗抑郁藥物。血漿藥物水平高或者加量太快可能會增加抗抑郁藥出現驚厥的可能性，除氯米帕明、馬普替林、阿莫沙平和安非他酮外（可在治療劑量下引起癲癇發作，應避免使用），尚無證據表明其他抗抑郁藥血漿藥物水平處于或低于正常范圍會引起驚厥[65]。癲癇患者抗抑郁治療時出現癲癇發作必須要考慮癲癇與抑郁之間的雙向關系，可能并非藥物的不良反應[66]。為了防止不良反應，抗抑郁藥物應該從低劑量開始、小劑量遞增，直到達到預期的臨床效果[64]（表 2）。無論有無癲癇，抗抑郁藥物的治療都需要足夠的劑量和療程，建議抗抑郁治療在第一次抑郁發作恢復后持續治療 6 個月，第二次和/或隨后的發作中恢復后要持續治療≥2 年[65]。
表2
常見抗抑郁藥用量
抗抑郁藥物可影響 AEDs 的藥代動力學。SSRIs 家族藥物是一種或多種細胞色素 P450（Cytochrome P450 proteins, CYP450）同工酶的抑制劑，可能導致 AEDs 血漿藥物水平升高，抑制作用從小到大依次是西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀、氟西汀。有研究表明，文拉法辛和杜洛西汀不太可能引起與現有 AEDs 的顯著相互作用[34]。相反，AEDs 也會影響抗抑郁藥物藥代動力學[67]。第一代 AEDs，如苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥是 CYP 酶系統的強誘導劑，大劑量托吡酯和奧卡西平是 CYP 較弱的誘導劑，新一代 AEDs 包括加巴噴丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、左乙拉西坦、替加賓、唑尼沙胺等不影響 CYP 活性。由于大多數 SSRIs、SNRIs 和 TCAs 是一個或多個 CYP 同工酶的底物，與酶誘導的 AEDs 的結合可降低其血漿藥物濃度水平，這種作用已在舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭等抗抑郁藥物以及大多數 TCAs 中得到證實，合用時需要增加劑量（25～30%）以避免精神癥狀的復發；而丙戊酸能抑制某些 CYP 和 UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶，可引起阿米替林血清濃度顯著升高（50～60%）[68]。抗抑郁藥的不良反應在原發性抑郁的患者中并不少見，如治療開始時出現煩躁不安和輕度焦慮、胃腸癥狀（如惡心、腹部抽筋和腹瀉）、頭暈、記憶下降、體重變化、性障礙等。需要注意的是，抗抑郁藥潛在副作用可能加重 AEDs 引起的不良事件，如體重增加和性功能障礙。此外，SSRIs、SNRIs 和 TCAs 停藥過快，患者可能會出現戒斷癥狀（如感覺障礙和共濟失調）[69]。
如果一種抗抑郁藥在最大劑量時患者仍有癥狀，建議改用另一種抗抑郁藥（如先使用 SSRIs，則改用 SNRIs）。經過兩種藥物最佳劑量的治療癥狀未能完全緩解的患者，應轉診至精神科醫生[34]。應注意使用 SSRIs 和 SNRIs 時，在開始用藥后的前 3～6 周內，療效可能不明顯。
4.3 心理治療
在各種形式的心理治療中，CBT 已被證明能有效地治療癲癇患者的抑郁，對于拒絕服用 AEDs 或不能耐受 AEDs 副作用的患者應考慮 CBT 治療[34]。CBT 可減輕癲癇患者的抑郁癥狀[70]，心理治療和藥物治療相結合對抑郁的治療效果比單用藥物治療更為有效[71]。一項 Meta 分析顯示，使用抗抑郁藥或某些 AEDs 與 CBT 同時治療可改善癲癇患者的抑郁和癲癇發作[72]。
自殺風險增加的抑郁發作、出現精神癥狀、雙相情感障礙的抑郁發作以及經兩次最佳劑量的不同類別的抗抑郁藥物治療后癥狀未能完全緩解的患者，應將患者轉診至經驗豐富的精神科醫生[34]。
4.4 神經刺激療法
對于標準的抗抑郁藥物治療無效的抑郁癥患者，神經刺激可以提供一種安全有效的治療方法。電休克治療（Electro-convulsive therapy，ECT）仍然是治療急性重度難治性抑郁癥的首選方法，并已被證明在癲癇患者中是安全有效的。迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）被批準用于難治性抑郁癥和藥物難治性癲癇，可為癲癇合并抑郁患者提供雙重益處。重復經顱磁刺激是一種非侵入性的神經刺激技術，雖然沒有充分的療效證據，但似乎對于癲癇患者的抑郁治療是安全的[73]。
5 結語
抑郁作為癲癇最常見共患病，嚴重影響患者的生活質量。癲癇共患抑郁的篩查、評估和管理應成為癲癇臨床不可或缺的組成部分。臨床醫生應該重視使用簡單的篩查量表，評估癲癇患者的抑郁狀況，在繁忙的臨床環境中迅速發現抑郁癥狀，以便早期識別與治療癲癇共患抑郁，改善患者預后和生活質量。
