自 2014 年以來，該研究小組進行了一項擴大受試研究（Expanded‐access program，EAP），對難治性癲癇（Treatment‐resistant epilepsies，TRE）患者添加使用了大麻二酚（Cannabidiol，CBD）藥物。報告截至 2016 年 12 月關于 CBD 的安全性和有效性的中期結果。研究納入了 25 個位于美國的醫學中心，這些中心招募了服用穩定劑量抗癲癇藥物（AEDs）的難治性癲癇患者。在 4 周的基線期內，患者 1 監護人記錄所有可計數的癲癇發作類型和次數。患者口服 CBD 的起始劑量為 2～10 mg /（kg·d），最大劑量定為 25～50 mg /（kg·d）。在初始的 16 周內每 2～4 周對患者進行一次訪視，此后每 2～12 周進行一次訪視。研究數據包括每月驚厥性癲癇和總癲癇發作頻率與基線相比的百分比變化，以及與基線相比癲癇發作減少≥50%、≥75% 和 100% 的患者百分比。最后對數據進行描述性分析，使用末次觀測值結轉法（LOCF 法）來分析丟失的數據。每次訪視均記錄不良事件（Adverse events，AEs）。安全性分析囊括了 607 例患者，其中有 146 例（24%）退出；最常見的原因是缺乏療效［89（15%）］和 AEs［32（5%）］。患者的平均年齡為 13 歲（范圍為 0.4～62）。聯用 AEDs 的數量為 3 種（范圍為 0～10）。CBD 的中位劑量為 25 mg /（kg·d）；中位治療時間為 48 周。聯用 CBD 后，在第 12 周時，每月驚厥發作的中位數減少了 51%，總癲癇發作減少了 48%，結果與隨訪 96 周后的發作次數相似。在第 12 周，驚厥性癲癇發作減少百分比≥50%、≥75% 和 100% 患者比例分別為 52%、31% 和 11%，此結果與 96 周時相似。CBD 的耐受性一般；最常見的 AEs 為腹瀉（29%）和嗜睡（22%）。
引用本文： SzaflarskiJP, BebinEM, ComiAM, 林岷濤 譯, 高慧 慕潔 審. 大麻二酚在兒童和成人耐藥性癲癇的長期安全性和治療效果評價：基于擴大受試試驗的結果. 癲癇雜志, 2019, 5(6): 475-481. doi: 10.7507/2096-0247.20190077 復制
對于難治性癲癇（Treatment‐resistant epilepsies，TRE），抗癲癇藥物（AEDs）只能使其部分緩解，并且大劑量的藥物往往會帶來嚴重的藥物不良反應。新型 AEDs 一直都試圖取得更好的藥物控制效果和更小的藥物不良事件（Adverse events，AEs）。而新型 AEDs 大麻二酚（Cannabidiol，CBD）的藥物安全性已被證實，但是其長程治療的安全性與有效性仍然有待更進一步的研究。
相較于其他 AEDs，CBD 能更有效地治療難治性癲癇。既往研究表明 CBD 是一種廣譜 AEDs。近期的三期臨床研究表明，CBD 作為添加用藥能有效控制 Lennox-Gastaut 綜合征和 Dravet 綜合征。
2014 年 1 月，一項 CBD 治療難治性癲癇的擴大受試研究（Expanded‐access program，EAP）正式啟動。在研究的第一年，首要目標是確定 CBD 的安全性和耐受性，次要是獲得療效的初步結果。2016 年研究結果發布在本文中，其結果證明了 CBD 的安全性（共 144 周）和有效性（共 96 周），受試者超過 600 例。
1 方法
1.1 研究設計與受試者
本次公開的 EAP 囊括了 29 個新藥申請，并于 25 個美國癲癇中心進行研究。患者納入和排除標準與結局指標是嚴格按照設定的方案進行的，所有的患者均診斷為難治性癲癇，并且在入組前至少已進行 4 周的 AEDs 治療。每個中心均按照研究方案進行系統性匯報，患者也會簽署研究相關的知情同意書和評估。所有研究均依照 International Conference on Harmonization，Good Clinical Practiceguidelines 標準進行，同時符合當地的標準操作流程。
1.2 研究流程
在為期 4 周的基線期，患者或監護人詳細記錄所有的癲癇類型。
記錄的數據包括所有的驚厥性與非驚厥性癲癇。此處的驚厥性癲癇定義為：強直、陣攣、強直陣攣、失張力或繼發性全面發作。并非所有的患者都存在驚厥性癲癇。在這里非驚厥性癲癇定義為肌陣攣、失神、肌陣攣-失神以及伴或不伴意識障礙的局灶性發作。伴隨使用的 AEDs 在基線期記錄，同時允許在病程中調整用藥計量，并在隨訪中記錄計量調整。基線觀察期結束后，患者開始使用 CBD（100 mg/mL），計量由 2～10 mg/（kg·d），逐漸加量至 25～50 mg/（kg·d），具體加量方案決定于各個不同的研究中心的方案。
患者在研究中前 16 周每 2～4 周進行一次訪視，16 周后每 2～12 周進行一次訪視。對于每一次訪視，都有一個預先定下的預定時間和時間窗。如果在一個時間窗內有超過一次的訪視，那么離預定時間最近的那一次被視為有效訪視。同時，如果這兩次訪視時間與預定時間的時間差相同，那么對這兩次數據進行平均。根據研究中心不同，采集數據的時間窗為 2 周或者 4 周，所以將 4 周記錄為 2～4 周。
1.3 有效性評價
各中心都提供了受試者參與研究前的癲癇發作頻率。自研究起始，第 12、24、48、72、96 周都會對的患者的數據進行訪視。對于驚厥或非驚厥性癲癇，研究中會將其每周的發作次數轉換為每 28 天的發作次數（每周發作次數×4）。發作頻率的百分比變化的計算公式為［（近 28 d 發作次數）?（基線時癲癇發作頻率）］ /（基線時癲癇發作頻率）。癲癇發作頻率的中位百分比是根據所有患者近期的情況進行計算的。藥物反映率是按照患者的發病頻率減少≥50%、≥75% 以及 100% 進行計算的。
1.4 藥物計量評價
伴隨的 AEDs 主要包括 8 類：氯巴占、拉莫三嗪、妥泰、盧非酰胺、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、司替戊醇、非氨酯。患者每日使用的計量（包括基線期和研究期）均被連續記錄在表格中。在每一次訪視中，患者的 AEDs 計量都會被記錄，無論是在維持期、加量期還是減藥期。
1.5 安全性評價
研究使用 MedDRA v17.1 監控治療相關不良事件并對不良事件進行分類。研究中對臨床實驗室參數與關鍵指標定期復查。若患者的 AEs、嚴重 AEs、AEs 所致失聯的發生率>10%，將會對患者進行評估。需要特別說明，研究也評估了聯用氯巴占所致的嗜睡發生率。
1.6 分析
本研究的樣本量未預先設計，而是基于各中心所納入的患者得到的。安全性分析是基于服用了 CBD 并進行了至少一次基線后隨訪的患者。有效性分析是基于上述患者中服藥前有癲癇發作的患者的數據進行計算的。研究使用了末次觀測值結轉法（LOCF）對所有患者的用藥后數據進行了分析，其中有驚厥性發作的患者占 462/580 例，所有類型癲癇發作的患者占 575/580 例。
2 結果
2014 年 1 月 15 日—2016 年 12 月 16 日，美國共計 607 例患者被納入 EAP。每個中心納入患者例數中位數為 18（范圍為 1～61）。安全性分析包括 607 例患者。療效分析包括 580 例患者。在安全性分析中的 607 例中，有 146 例（24%）退出，主要是由于缺乏療效［89 例（15%）］或 AEs［（32 例（5%）］（圖 1）。撤藥過程是一個循序漸進的過程（參見原文鏈接 S1）。由于 EAP 仍在進行中，因此本研究納入患者的治療持續時間為 2～146 周。中位治療時間［第 25 個百分位數（Q1），第 75 個百分位數（Q3）］為 48（Q1=23，Q2=95）周，其中有 138 例患者的隨訪數據長達 96 周。表 1 顯示了安全性和有效性分析中所包括患者的基本人口統計學和臨床特征。兩組平均年齡均為 13 歲（0.4～62 歲），52% 患者為男性。研究納入的患者病因分布廣泛。基線期服用伴隨 AEDs 數量的中位數為 3 種（范圍為 0～10），最常見的藥物是氯巴沙姆（51%）、左乙拉西坦（34%）和丙戊酸鈉（29%）。
圖1
納入患者篩選
表1
患者基本情況
在基線時期，驚厥性發作和總癲癇發作的每月發作頻率中位數分別為 43（Q1=12、Q2=112）和 72（Q1=22、Q2=196），見表 1。治療 12 周后，每月驚厥性發作頻率的中位數減少了 51%，總癲癇發作的頻率減少了 48%（圖 2a）。對于驚厥性發作和所有類型的癲癇發作，在 96 周內每月發作頻率減少程度無明顯差異。LOCF 分析表明，癲癇發作頻率減少與是否中途退出研究無相關性（圖 2b）。
圖2
有效性分析集數據結果
（a）和 LOCF 分析結果（b）驚厥性發作和總發作次數與基線相比減少的百分比。*總癲癇發作包括驚厥性癲癇發作（即陣攣性，強直性，強直性-陣攣性，強直性，繼發性全面發作）和非驚厥性癲癇發作（即肌陣攣性發作，失神，肌陣攣-失神以及伴或不伴意識障礙的局灶性發作）。LOCF，末次觀測值結轉法
對于驚厥性發作，在第 12 周時與基線相比，發作頻率減少≥50%、≥75% 和 100% 的患者百分比分別為 52%、31% 和 11%。在第 12 周時，發作頻率減少≥50%、≥75% 和 100% 的患者百分比分別為 49%、30% 和 6%（圖 3a）。即使在 LOCF 分析中考慮了停藥，藥物與對驚厥性發作和所有癲癇發作的有效率在 12 周～ 96 周的訪問期間也無明顯差異（圖 3b）。在 12、24、48、72 和 96 周的訪視期間中，癲癇發作頻率增加的患者（即與基線相比變化> 0%）也不會隨時間變化而變化，驚厥性癲癇發作頻率增加的患者占 20%～27%，總癲癇發作頻率增加占 19%～25%。同時，使用 LOCF 分析，驚厥性癲癇發作頻率增加的患者占 23%～29%，總癲癇發作頻率增加占 24%～27%。
圖3
治療有效性的有效性分析集數據結果（a）和 LOCF 分析結果（b）
第 12 周～96 周（含 96 周），CBD 的中位劑量為 25 mg /（kg·d）。55%（330/605）的患者在隨訪期間隨時降低了 CBD 劑量。在基線時，氯巴占平均劑量（32 ±19）mg/d，丙戊酸鹽平均劑量為（891±528）mg/d。在研究期間，約有一半的患者服用氯巴占（181/305）和丙戊酸鈉（88/176），并且在研究過程中降低了使用劑量。在那些同時服用左乙拉西坦的患者中，大多數仍保持其基線劑量［（1 986±1 552）mg/d；表 2］。
表2
抗癲癇藥物信息
安全性分析中，中位治療時間為 48 周（范圍 2～146 周），所有患者中有 88% 經歷了治療性 AEs，而 33% 經歷了嚴重 AEs（表 3）。報告最普遍的全因 AEs 是腹瀉（29%）、嗜睡（22%）和驚厥（17%）。最常見的全因嚴重 AEs 是驚厥（9%）、癲癇持續狀態（7%）、肺炎（5%）和嘔吐（3%）。據報道有 10%（61/607）的患者出現了異常肝功能 AEs（即丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶> 3×正常上限）。其中，有 46 例（75%）服用丙戊酸鈉。10%（61/607）的患者診斷了肺炎（依據 MedDRA 診斷），但沒有患者中斷治療。在同時服用氯巴占的患者中，有 38%（123/320）出現嗜睡感，而未服用氯巴占的患者中有 14%（40/287）出現了嗜睡感。僅 1 例患者因嗜睡而中止治療。研究過程中有 12 例死亡。研究者認為死亡與治療無關。這兩例死亡是由癲癇性猝死（SUDEP）造成的。
表3
不良事件信息
3 討論
本研究對 CBD 的 EAP 進行的第二次中期分析，其中共 138 例患者的隨訪數據長達 96 周，研究結果表明，CBD 添加治療可以降低多種病因所致癲癇的發病頻率（包括驚厥性和非驚厥性），且治療效果具有臨床意義和持續性。在不同的訪視期中，癲癇發作頻率降低百分比≥50% 和≥75% 的患者比率無明顯差異。即使在耐藥性癲癇患者中，也有患者的癲癇發作頻率比基線減少了 100%。
同時，CBD 已被證明有較好的耐受性。AEs 的發生率與第一次分析中的發生率相似，與隨機對照研究中報告的發生率相似，最常見的 AEs 是嗜睡和腹瀉。最常見的嚴重 AEs 是驚厥（9%）、癲癇持續狀態（7%）、肺炎（5%）和嘔吐（3%），這與先前關于嚴重耐藥性癲癇患者的報道一致。<10 mg/（kg·d）組的 AEs 發生率明顯低于其他劑量組。另外，隨著劑量的增加，嗜睡和腹瀉的發生率趨于增加。
在隨訪期長達 2 年（中位療程為 48 周）的患者中，仍有 76% 的患者繼續接受治療。藥物保留率高于其他針對難治性癲癇患者的 AEDs 試驗（63%～72%）。這可能是由于 CBD 療效較好和/或 AEs 較輕的原因。同時，研究也表明 CBD 改善了患者的生活質量和癲癇發作的嚴重程度，這也使得患者藥物保留率較高的原因。撤藥事件在研究隨訪期間的分布較為分散，并且 LOCF 敏感性分析表明，隨訪 96 周撤藥患者的癲癇發作頻率是持續降低的。盡管研究期間 CBD 劑量會有所調整，有半數以上的患者會在某個時間點降低藥物劑量，但所有的評估時間點時的中位劑量均保持穩定［（25 mg /（kg·d）］。令人遺憾的是，該研究未記錄 CBD 劑量減少的原因。
CBD 與氯巴占具有雙向藥物相互作用。它抑制細胞色素 P450（CYP）2C19 并增加具有生物活性的氯巴占的去甲甲基代謝產物的水平。此外，氯巴占增加 CBD 代謝產物 7-hydroxy-CBD 的水平。聯用氯巴占的患者嗜睡癥發生率是不服用氯巴占患者的兩倍。但研究中僅 1 例患者因嗜睡而中止治療。
75% 發生肝相關 AEs 的患者正在服用丙戊酸鈉。幾例患者在停用丙戊酸鈉后重新調整了 CBD 的劑量（調整為基線水平），未經歷任何進一步的肝酶異常（盡管數據收集過程并未統一）。一項關于 CBD 治療 Dravet 綜合征的劑量安全性研究表明，CBD 對全身水平的丙戊酸鈉濃度沒有影響，這表明 CBD 與丙戊酸鈉之間的相互作用可能是藥效學而非藥代動力學的。
大多數聯用氯巴占或丙戊酸鈉的患者在隨訪期間降低了 AEDs 劑量，這可能反映了聯用氯巴占或丙戊酸鈉的患者的 AEs 發生率較高，但也有可能是癲癇發作得到了更好的控制，患者希望退出多藥治療。此外，之前已經有研究提出 CBD 和華法林之間可能存在藥物相互作用，本研究中的 1 例患者存在該情況，故一直監測其凝血功能。
本研究存在一些局限性。首先，本研究無安慰劑對照，對調查者和患者未使用盲法。此外，報告方法之間存在不同癲癇中心間的差異，并且未獲得諸如減少 AEDs 劑量的原因之類的信息。盡管患者監護人報告了可計數的特定癲癇發作，但總癲癇發作頻率數據中存在一些難以計數（例如，缺失）的癲癇發作類型。在某些現場規程中，入組標準中的發作次數可能是估計的，而不是一個確切值。因此，發作次數增加或減少可能是由于基線時的數據是估計的造成的。然而，本研究的數據提供了關于 CBD 長期治療效果的初步結論，這些結論與近期的雙盲，安慰劑對照試驗結論是相互支持的，近期研究表明，與安慰劑組相比，CBD 添加治療的患者的癲癇發作頻率顯著降低。
致謝 本研究得到了 GW Research Ltd 和癲癇基金會的癲癇治療項目的資助。阿拉巴馬州普通基金也支持了本研究。紐約州 EAP 基金為研究提供了資金。GW Research Ltd 為所癲癇中心免費提供了 CBD 藥物，并提供了相關行政支持，并為某些中心提供了支持該研究的資金。在某些研究地點，GW Research Ltd 為員工提供薪金支持。GW Research Ltd 從站點收集數據并進行了統計分析。同時，要感謝患者及其家人以及為該分析提供數據的癲癇中心。
對于難治性癲癇（Treatment‐resistant epilepsies，TRE），抗癲癇藥物（AEDs）只能使其部分緩解，并且大劑量的藥物往往會帶來嚴重的藥物不良反應。新型 AEDs 一直都試圖取得更好的藥物控制效果和更小的藥物不良事件（Adverse events，AEs）。而新型 AEDs 大麻二酚（Cannabidiol，CBD）的藥物安全性已被證實，但是其長程治療的安全性與有效性仍然有待更進一步的研究。
相較于其他 AEDs，CBD 能更有效地治療難治性癲癇。既往研究表明 CBD 是一種廣譜 AEDs。近期的三期臨床研究表明，CBD 作為添加用藥能有效控制 Lennox-Gastaut 綜合征和 Dravet 綜合征。
2014 年 1 月，一項 CBD 治療難治性癲癇的擴大受試研究（Expanded‐access program，EAP）正式啟動。在研究的第一年，首要目標是確定 CBD 的安全性和耐受性，次要是獲得療效的初步結果。2016 年研究結果發布在本文中，其結果證明了 CBD 的安全性（共 144 周）和有效性（共 96 周），受試者超過 600 例。
1 方法
1.1 研究設計與受試者
本次公開的 EAP 囊括了 29 個新藥申請，并于 25 個美國癲癇中心進行研究。患者納入和排除標準與結局指標是嚴格按照設定的方案進行的，所有的患者均診斷為難治性癲癇，并且在入組前至少已進行 4 周的 AEDs 治療。每個中心均按照研究方案進行系統性匯報，患者也會簽署研究相關的知情同意書和評估。所有研究均依照 International Conference on Harmonization，Good Clinical Practiceguidelines 標準進行，同時符合當地的標準操作流程。
1.2 研究流程
在為期 4 周的基線期，患者或監護人詳細記錄所有的癲癇類型。
記錄的數據包括所有的驚厥性與非驚厥性癲癇。此處的驚厥性癲癇定義為：強直、陣攣、強直陣攣、失張力或繼發性全面發作。并非所有的患者都存在驚厥性癲癇。在這里非驚厥性癲癇定義為肌陣攣、失神、肌陣攣-失神以及伴或不伴意識障礙的局灶性發作。伴隨使用的 AEDs 在基線期記錄，同時允許在病程中調整用藥計量，并在隨訪中記錄計量調整。基線觀察期結束后，患者開始使用 CBD（100 mg/mL），計量由 2～10 mg/（kg·d），逐漸加量至 25～50 mg/（kg·d），具體加量方案決定于各個不同的研究中心的方案。
患者在研究中前 16 周每 2～4 周進行一次訪視，16 周后每 2～12 周進行一次訪視。對于每一次訪視，都有一個預先定下的預定時間和時間窗。如果在一個時間窗內有超過一次的訪視，那么離預定時間最近的那一次被視為有效訪視。同時，如果這兩次訪視時間與預定時間的時間差相同，那么對這兩次數據進行平均。根據研究中心不同，采集數據的時間窗為 2 周或者 4 周，所以將 4 周記錄為 2～4 周。
1.3 有效性評價
各中心都提供了受試者參與研究前的癲癇發作頻率。自研究起始，第 12、24、48、72、96 周都會對的患者的數據進行訪視。對于驚厥或非驚厥性癲癇，研究中會將其每周的發作次數轉換為每 28 天的發作次數（每周發作次數×4）。發作頻率的百分比變化的計算公式為［（近 28 d 發作次數）?（基線時癲癇發作頻率）］ /（基線時癲癇發作頻率）。癲癇發作頻率的中位百分比是根據所有患者近期的情況進行計算的。藥物反映率是按照患者的發病頻率減少≥50%、≥75% 以及 100% 進行計算的。
1.4 藥物計量評價
伴隨的 AEDs 主要包括 8 類：氯巴占、拉莫三嗪、妥泰、盧非酰胺、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、司替戊醇、非氨酯。患者每日使用的計量（包括基線期和研究期）均被連續記錄在表格中。在每一次訪視中，患者的 AEDs 計量都會被記錄，無論是在維持期、加量期還是減藥期。
1.5 安全性評價
研究使用 MedDRA v17.1 監控治療相關不良事件并對不良事件進行分類。研究中對臨床實驗室參數與關鍵指標定期復查。若患者的 AEs、嚴重 AEs、AEs 所致失聯的發生率>10%，將會對患者進行評估。需要特別說明，研究也評估了聯用氯巴占所致的嗜睡發生率。
1.6 分析
本研究的樣本量未預先設計，而是基于各中心所納入的患者得到的。安全性分析是基于服用了 CBD 并進行了至少一次基線后隨訪的患者。有效性分析是基于上述患者中服藥前有癲癇發作的患者的數據進行計算的。研究使用了末次觀測值結轉法（LOCF）對所有患者的用藥后數據進行了分析，其中有驚厥性發作的患者占 462/580 例，所有類型癲癇發作的患者占 575/580 例。
2 結果
2014 年 1 月 15 日—2016 年 12 月 16 日，美國共計 607 例患者被納入 EAP。每個中心納入患者例數中位數為 18（范圍為 1～61）。安全性分析包括 607 例患者。療效分析包括 580 例患者。在安全性分析中的 607 例中，有 146 例（24%）退出，主要是由于缺乏療效［89 例（15%）］或 AEs［（32 例（5%）］（圖 1）。撤藥過程是一個循序漸進的過程（參見原文鏈接 S1）。由于 EAP 仍在進行中，因此本研究納入患者的治療持續時間為 2～146 周。中位治療時間［第 25 個百分位數（Q1），第 75 個百分位數（Q3）］為 48（Q1=23，Q2=95）周，其中有 138 例患者的隨訪數據長達 96 周。表 1 顯示了安全性和有效性分析中所包括患者的基本人口統計學和臨床特征。兩組平均年齡均為 13 歲（0.4～62 歲），52% 患者為男性。研究納入的患者病因分布廣泛。基線期服用伴隨 AEDs 數量的中位數為 3 種（范圍為 0～10），最常見的藥物是氯巴沙姆（51%）、左乙拉西坦（34%）和丙戊酸鈉（29%）。
圖1
納入患者篩選
表1
患者基本情況
在基線時期，驚厥性發作和總癲癇發作的每月發作頻率中位數分別為 43（Q1=12、Q2=112）和 72（Q1=22、Q2=196），見表 1。治療 12 周后，每月驚厥性發作頻率的中位數減少了 51%，總癲癇發作的頻率減少了 48%（圖 2a）。對于驚厥性發作和所有類型的癲癇發作，在 96 周內每月發作頻率減少程度無明顯差異。LOCF 分析表明，癲癇發作頻率減少與是否中途退出研究無相關性（圖 2b）。
圖2
有效性分析集數據結果
（a）和 LOCF 分析結果（b）驚厥性發作和總發作次數與基線相比減少的百分比。*總癲癇發作包括驚厥性癲癇發作（即陣攣性，強直性，強直性-陣攣性，強直性，繼發性全面發作）和非驚厥性癲癇發作（即肌陣攣性發作，失神，肌陣攣-失神以及伴或不伴意識障礙的局灶性發作）。LOCF，末次觀測值結轉法
對于驚厥性發作，在第 12 周時與基線相比，發作頻率減少≥50%、≥75% 和 100% 的患者百分比分別為 52%、31% 和 11%。在第 12 周時，發作頻率減少≥50%、≥75% 和 100% 的患者百分比分別為 49%、30% 和 6%（圖 3a）。即使在 LOCF 分析中考慮了停藥，藥物與對驚厥性發作和所有癲癇發作的有效率在 12 周～ 96 周的訪問期間也無明顯差異（圖 3b）。在 12、24、48、72 和 96 周的訪視期間中，癲癇發作頻率增加的患者（即與基線相比變化> 0%）也不會隨時間變化而變化，驚厥性癲癇發作頻率增加的患者占 20%～27%，總癲癇發作頻率增加占 19%～25%。同時，使用 LOCF 分析，驚厥性癲癇發作頻率增加的患者占 23%～29%，總癲癇發作頻率增加占 24%～27%。
圖3
治療有效性的有效性分析集數據結果（a）和 LOCF 分析結果（b）
第 12 周～96 周（含 96 周），CBD 的中位劑量為 25 mg /（kg·d）。55%（330/605）的患者在隨訪期間隨時降低了 CBD 劑量。在基線時，氯巴占平均劑量（32 ±19）mg/d，丙戊酸鹽平均劑量為（891±528）mg/d。在研究期間，約有一半的患者服用氯巴占（181/305）和丙戊酸鈉（88/176），并且在研究過程中降低了使用劑量。在那些同時服用左乙拉西坦的患者中，大多數仍保持其基線劑量［（1 986±1 552）mg/d；表 2］。
表2
抗癲癇藥物信息
安全性分析中，中位治療時間為 48 周（范圍 2～146 周），所有患者中有 88% 經歷了治療性 AEs，而 33% 經歷了嚴重 AEs（表 3）。報告最普遍的全因 AEs 是腹瀉（29%）、嗜睡（22%）和驚厥（17%）。最常見的全因嚴重 AEs 是驚厥（9%）、癲癇持續狀態（7%）、肺炎（5%）和嘔吐（3%）。據報道有 10%（61/607）的患者出現了異常肝功能 AEs（即丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶> 3×正常上限）。其中，有 46 例（75%）服用丙戊酸鈉。10%（61/607）的患者診斷了肺炎（依據 MedDRA 診斷），但沒有患者中斷治療。在同時服用氯巴占的患者中，有 38%（123/320）出現嗜睡感，而未服用氯巴占的患者中有 14%（40/287）出現了嗜睡感。僅 1 例患者因嗜睡而中止治療。研究過程中有 12 例死亡。研究者認為死亡與治療無關。這兩例死亡是由癲癇性猝死（SUDEP）造成的。
表3
不良事件信息
3 討論
本研究對 CBD 的 EAP 進行的第二次中期分析，其中共 138 例患者的隨訪數據長達 96 周，研究結果表明，CBD 添加治療可以降低多種病因所致癲癇的發病頻率（包括驚厥性和非驚厥性），且治療效果具有臨床意義和持續性。在不同的訪視期中，癲癇發作頻率降低百分比≥50% 和≥75% 的患者比率無明顯差異。即使在耐藥性癲癇患者中，也有患者的癲癇發作頻率比基線減少了 100%。
同時，CBD 已被證明有較好的耐受性。AEs 的發生率與第一次分析中的發生率相似，與隨機對照研究中報告的發生率相似，最常見的 AEs 是嗜睡和腹瀉。最常見的嚴重 AEs 是驚厥（9%）、癲癇持續狀態（7%）、肺炎（5%）和嘔吐（3%），這與先前關于嚴重耐藥性癲癇患者的報道一致。<10 mg/（kg·d）組的 AEs 發生率明顯低于其他劑量組。另外，隨著劑量的增加，嗜睡和腹瀉的發生率趨于增加。
在隨訪期長達 2 年（中位療程為 48 周）的患者中，仍有 76% 的患者繼續接受治療。藥物保留率高于其他針對難治性癲癇患者的 AEDs 試驗（63%～72%）。這可能是由于 CBD 療效較好和/或 AEs 較輕的原因。同時，研究也表明 CBD 改善了患者的生活質量和癲癇發作的嚴重程度，這也使得患者藥物保留率較高的原因。撤藥事件在研究隨訪期間的分布較為分散，并且 LOCF 敏感性分析表明，隨訪 96 周撤藥患者的癲癇發作頻率是持續降低的。盡管研究期間 CBD 劑量會有所調整，有半數以上的患者會在某個時間點降低藥物劑量，但所有的評估時間點時的中位劑量均保持穩定［（25 mg /（kg·d）］。令人遺憾的是，該研究未記錄 CBD 劑量減少的原因。
CBD 與氯巴占具有雙向藥物相互作用。它抑制細胞色素 P450（CYP）2C19 并增加具有生物活性的氯巴占的去甲甲基代謝產物的水平。此外，氯巴占增加 CBD 代謝產物 7-hydroxy-CBD 的水平。聯用氯巴占的患者嗜睡癥發生率是不服用氯巴占患者的兩倍。但研究中僅 1 例患者因嗜睡而中止治療。
75% 發生肝相關 AEs 的患者正在服用丙戊酸鈉。幾例患者在停用丙戊酸鈉后重新調整了 CBD 的劑量（調整為基線水平），未經歷任何進一步的肝酶異常（盡管數據收集過程并未統一）。一項關于 CBD 治療 Dravet 綜合征的劑量安全性研究表明，CBD 對全身水平的丙戊酸鈉濃度沒有影響，這表明 CBD 與丙戊酸鈉之間的相互作用可能是藥效學而非藥代動力學的。
大多數聯用氯巴占或丙戊酸鈉的患者在隨訪期間降低了 AEDs 劑量，這可能反映了聯用氯巴占或丙戊酸鈉的患者的 AEs 發生率較高，但也有可能是癲癇發作得到了更好的控制，患者希望退出多藥治療。此外，之前已經有研究提出 CBD 和華法林之間可能存在藥物相互作用，本研究中的 1 例患者存在該情況，故一直監測其凝血功能。
本研究存在一些局限性。首先，本研究無安慰劑對照，對調查者和患者未使用盲法。此外，報告方法之間存在不同癲癇中心間的差異，并且未獲得諸如減少 AEDs 劑量的原因之類的信息。盡管患者監護人報告了可計數的特定癲癇發作，但總癲癇發作頻率數據中存在一些難以計數（例如，缺失）的癲癇發作類型。在某些現場規程中，入組標準中的發作次數可能是估計的，而不是一個確切值。因此，發作次數增加或減少可能是由于基線時的數據是估計的造成的。然而，本研究的數據提供了關于 CBD 長期治療效果的初步結論，這些結論與近期的雙盲，安慰劑對照試驗結論是相互支持的，近期研究表明，與安慰劑組相比，CBD 添加治療的患者的癲癇發作頻率顯著降低。
致謝 本研究得到了 GW Research Ltd 和癲癇基金會的癲癇治療項目的資助。阿拉巴馬州普通基金也支持了本研究。紐約州 EAP 基金為研究提供了資金。GW Research Ltd 為所癲癇中心免費提供了 CBD 藥物，并提供了相關行政支持，并為某些中心提供了支持該研究的資金。在某些研究地點，GW Research Ltd 為員工提供薪金支持。GW Research Ltd 從站點收集數據并進行了統計分析。同時，要感謝患者及其家人以及為該分析提供數據的癲癇中心。
