目前導致癲癇的病因中，有些是可以預防的。該綜述總結了由此類可預防病因所造成的癲癇的公共衛生負擔，并提出了癲癇一級預防的重要性。系統性回顧針對癲癇的 4 種可預防病因的流行病學研究，這些可預防病因分別是圍產期損傷、腦外傷、中樞神經系統感染和卒中。通過使用統一的標準，對每項研究進行質量評估，并從滿足質量評級標準的研究中提取了相關風險度量的數據，并將這些結果以中位數和四分位數的方式匯總。高質量的基于人群的研究結果顯示，在中低收入國家中，所有年齡段的癲癇患病率約為 1.11%，而在高收入國家中約為 0.7%。圍產期腦損傷是兒童癲癇中最常見的可預防病因，在中低收入國家中占 17%，在高收入國家中占 15%。在中低收入和高收入國家中，卒中均是老年癲癇患者中最常見的可預防病因，占所有新發癲癇病例的半數及以上，在高收入和中低收入國家中約 5%癲癇是由卒中造成的。在中低收入國家，中樞神經系統感染是較常見的癲癇病因，約占所有癲癇病例的 5%。在一些低收入農村地區和中等收入國家社區中，地方性神經囊蟲病所致癲癇占所有癲癇病例的 34%。可預防的病因所致癲癇占癲癇的總體公共衛生負擔的很大一部分。在中低收入和高收入國家中，圍產期損傷、感染、腦外傷和卒中所致癲癇占所有癲癇的 25%。母嬰保健、免疫接種、公共衛生、預防腦損傷和卒中這些公共衛生干預措施有可能會顯著減少癲癇負擔。
引用本文： David JThurman, Charles EBegley, ArturoCarpio, 張穎穎 譯, 童馨 慕潔 審. 癲癇的一級預防：一項來自國際抗癲癇聯盟預防工作組的報告. 癲癇雜志, 2019, 5(6): 467-474. doi: 10.7507/2096-0247.20190076 復制
全球約有 5 000～7 000 萬人患有癲癇，其中每年大約有 460 萬人診斷為癲癇。而這些全球負擔更多地發生在中低收入國家人口上，在這些國家中，癲癇的年發生率（139/10 萬）遠高于高收入國家（49/10 萬）。
不考慮國家收入，癲癇的公共衛生負擔主要體現在所帶來的高風險殘疾、社會孤立、經濟損失以及猝死。因此，世界衛生組織（WTO）將這種現狀確定為優先事項，呼吁制定用于癲癇管理的國家衛生保健行動計劃，不僅要確保提供有效的保健，而且要預防其病因。
預防可以分為三階段：一級預防通常通過減少或消除潛在原因和風險因素來避免疾病的發生；二級預防包括及早發現或采取干預措施，以阻止或盡可能減慢疾病的發展；三級預防通過適當的治療和康復改善現有疾病及其預后。在這種范例下，癲癇社區的大多數注意力（研究人員、護理提供者、患者和倡導者）都聚集于三級預防：抗癲癇藥物（AEDs）和其他療法的研究以及這些療法在臨床護理中的使用。有限的一些癲癇相關研究聚焦于二級預防上：早期治療干預，以及試圖找到可能會終止癲癇發作的腦部受傷（如創傷性腦損傷）的媒介。我們不能低估二級、三級預防的重要性。但是，在癲癇研究領域中對一級預防的關注較少：消除（在可能的情況下）或減少癲癇的根本原因和危險因素。
癲癇的原因多種多樣。國際抗癲癇聯盟（ILAE）分類和術語委員會已將病因大致歸類為結構、遺傳、傳染性、代謝性、免疫性和未知性。這些類別中的特定病因在一級預防中的潛力各不相同。對于結構性和感染性，則有特定的病因，尤其是出生損傷、中樞系統（中樞神經系統）感染、腦外傷以及可預防的腦卒中。與高收入國家相比，這些特定病因中的前三種可能在很大程度上決定了低中等收入國家中癲癇的發病率比高收入國家更高。
該綜述目的是總結由這些特定原因所導致的癲癇的公共衛生負擔，從而證明一級預防在癲癇中的重要性。
1 方法
系統評價總結了描述可預防原因所致癲癇負擔的報告，并采用系統評價和薈萃分析中“優選報告項目”中推薦的方法。我們檢索了 MEDLINE（Ovid），Embase 和 PsycINFO 在線出版物數據庫，搜索 1990 年（該年 ILAE 在流行病學研究中引入癲癇的定義）以來的報告。主要搜索詞包括癲癇組合病因、病因學、危險因素或預防措施，另外還組合了流行病學、發病率、患病率或基于人群。在檢索到的文獻中，我們需要提及一些術語和同義詞，列出任何腦部創傷、卒中、感染、寄生蟲或產前或圍產期損傷。詳細的檢索策略參見原文鏈接表 S1。
瀏覽所檢索到的文獻題目以及摘要，以鑒定符合要求的文獻，即代表癲癇人群原始流行病學研究或代表癲癇患者樣本的文獻，且這些文獻針對四種可預防的癲癇病因（產前或圍產期損傷、腦外傷、中樞神經系統感染或中風）中的任何一種進行了標明可比較風險的任何度量（例如相對比例、應占分數、相對風險、優勢比）。
檢索滿足這些標準文獻的全文，每篇文獻均分別由 2 名審閱者對文獻質量進行獨立評估：參考以下標準進行評級：1（最佳）～4（最差）（參見原文鏈接表 S2）：① 以人群為基礎發現癲癇病例的敏感性；② 診斷癲癇的準確性；③ 癲癇敏感性或完整性的原因確定；④ 確定癲癇病因的準確性；⑤ 研究人群的代表性，其中以人群為基礎發病率研究的文章代表性最高，其次是人群患病率研究，然后是轉診診所人群或癲癇患者的特殊人群。有爭議的質量評級最終由審閱者通過共識來解決。
從評級為 3 或更高的文獻中提取了數據，包括研究人群的來源描述、人口統計數據、病因學分類比例和比較風險度量。研究結果匯總為中位數和四分位間距（IQR）。針對研究分析中所使用的癲癇病因學分類，有必要對其進行廣義定義，以接受所審查的文獻中使用不精確和多變術語（通常未進一步定義）。產前和圍產期損傷用一般的同義詞來表示，如分娩過程中或分娩時產傷或并發癥。如果研究詳細列出（例如胎兒窘迫或窒息、早產、腦癱和新生兒感染）多個產前或圍產期損傷的具體數目，則視為互斥，將其直接相加。腦外傷幾乎由同義術語表示，如頭部受傷或其他病史。很少有研究指出可用于定義腦外傷的嚴重程度閾值或其他更精確的標準（例如意識喪失、住院或特定的顱腦創傷）。腦膜炎或腦炎的病史則表示有中樞神經系統感染，無需具體指明細菌、病毒、寄生蟲或真菌等病原體。如果研究分別列出了這些具體感染類型的病例數，則相加。檢索未發現文章提供特定細菌或病毒種類分布的具體信息。如果有研究針對特定的寄生蟲病（如鉤絳蟲）時，則將其分開處理。最后，將描述為腦梗死或出血的術語歸類為卒中病例類別，如果后者的分類包含在同一項研究中，則對病例進行匯總。
2 結果
檢索截止 2016 年 10 月的文獻 1 217 篇。其中篩查標題和摘要后，有 294 篇文獻，檢閱全文后，99 篇文獻包含研究所需要的信息，其中質量等級≥3的，有代表高收入國家的 53 篇和代表低中收入國家的 46 篇（圖 1）。從這些文獻中獲得的質量評級和證據詳見原文鏈接表 S3，其完整文獻參考列于原文鏈接表 S4。
圖1
文獻檢索與篩選流程圖
文獻質量評級≥2 的人群研究顯示中低收入國家所有年齡段的活動性癲癇患病率的中位數為 11.1/1 000（IQR= 7.8～16.8/1 000），高收入國家為 7.0/1 000（IQR= 6.6～8.1）。2016 年世界銀行人口預估數中低收入國家為 62 億和高收入國家為 12 億，這意味著癲癇的公共衛生負擔影響了 6 800 萬中低收入國家和 840 萬高收入國家人口。
2.1 產前和圍產期腦損傷
在癲癇患兒中，產前和圍產期腦部感染在可預防病因中占比最大，在中低收入國家和高收入國家的中位數估計為 17.4%（表 1）。在所有年齡段或所有成年人的中低收入國家人群中，產前和圍產期腦損傷也占比最大（中位數= 11.4%）。在 3 篇中低收入國家的相關文獻中，表明有產前和圍產期疾病史的人群比無該病史的人群罹患癲癇的風險增加 3.0～5.9 倍（表 2）。
表1
依照國家收入分組的癲癇患者病因學百分比
表2
可預防原因引起癲癇的比較風險
盡管多數文獻提供了很少的細節來定義特定圍產期危險因素（比較文獻除外，見表 2）。4 篇報道早產兒和足月兒患癲癇風險的比率分別為 1.9 和 4.1，優勢比為 1.6 和 2.0。分娩后 5 min 嬰兒 Apgar 評分<7 的患癲癇風險增高 4.3～5.6 倍。對患有子癇母親的孩子進行癲癇風險研究結果不一致，比率分別為 14.2 和 1.4。有 1 篇針對新生兒感染的文獻發現，患兒罹患癲癇較正常人風險增加 1.6 倍。
2.2 卒中
在高收入國家中，卒中是所有年齡段或所有成年人中最常見的可預防癲癇病因，中位數估計為 11.9%（表 1）。在中低收入和高收入水平的國家中，患癲癇的老年人中，卒中導致癲癇的老年人占所有患癲癇為 19%～24%，而占新發老年人癲癇的半數或以上。
據文獻報道，診斷為卒中或腦血管疾病的人群比起那些未診斷的患癲癇的危險性增加 3.1、3.5、2.3 或 9.3 倍（表 2）。
2.3 腦外傷
與高收入國家相比，中低收入國家癲癇患兒病因為腦外傷的比例估計值稍高，分別為 6.6%和 2.6%。相反，針對所有年齡段或成年人群的腦外傷所致癲癇患者，高收入國家比例較中低收入國家更高，分別為 5.3%和 4.2%（表 1）。
據文獻報道，診斷為腦外傷的人群比無腦外傷既往史的人群患癲癇或無意發作的風險高 3.1 倍，或比值比為 9.2、1.6 和 2.1（表 2）。
2.4 中樞神經系統感染
在中低收入國家中，兒童和所有年齡段由中樞神經系統感染（有時定義為腦膜炎和腦炎）所致癲癇比例中位數為 5%，相比之下，在高收入國家中，相應的中位數估計值較低，兒童為 3.8%，所有年齡段則約為 2.4%（表 1）。與無中樞神經系統感染史的人群相比，有中樞神經系統感染史患癲癇風險增加，優勢比為 2.6 和 5.1（表 2）。
2.5 中樞神經系統寄生蟲感染
在中低收入國家中，基于農村社區的一些文獻顯示腦囊蟲病所致癲癇的病例中位數為 34.4%（表 1）。血清陽性和陰性的 T. solium 抗體人群相比，患癲癇的概率分別為 2.0 和 2.8（表 2）。兩篇文獻比較了有無腦瘧疾患者患癲癇風險，住院瘧疾比值比為 2.39，診斷為腦瘧疾的比值比為 4.4 和 3.4（表 2）。在 1 篇關于 Onchocerca volvulus 抗體血清陽性的研究（比值比= 2.2）和比較地方性和非地方性地區（比率= 2.9）的研究中評估了與盤尾絲蟲病相關的癲癇風險。在 1 篇有關盤尾絲蟲抗體血清陽性的患者患癲癇比值比為 2.2。另 1 篇比較地方性和非地方性地區的文獻中評估了與盤尾絲蟲病相關的癲癇風險的比率為 2.9。
3 討論
癲癇總體公共衛生負擔的很大一部分來源于那些可預防病因。在癲癇患兒中，我們發現在中低收入和高收入國家由于產前和圍產期感染、腦外傷所造成兒童癲癇分別占所有兒童癲癇的 29%和 21%。而在中低收入和高收入國家由產前或圍產期感染、感染、腦外傷和卒中所致癲癇占所有年齡段或成年癲癇分別為 24%和 25%。這些估計是不準確的。我們認為他們可能低估了某些病因學分數，特別是在中低收入中，癲癇的總發病率最高。盡管如此，這些可預防病因的癲癇所造成的負擔為癲癇一級預防計劃提供了巨大的潛在價值證據。
引起癲癇的最重要原因是產前和圍產期腦部損傷。原則上，確保適當的產前和產時護理的公共衛生計劃可以預防由這些原因導致的癲癇。甚至在高收入國家中，獲得產前護理方面仍然存在一些差距，需要對這些計劃進一步改進。但在中低收入國家，對此類計劃的需求缺口最大，由于人口占世界總人口 80%以上，而且國家內部和國家之間的衛生保健資源分配存在明顯的不平衡現象。我們研究預估結果表明，在撒哈拉以南的非洲，2010 年新生兒腦病的發病率為每千名活產嬰兒中有 14.9 例，在南亞為每千名活產嬰兒有 10.4 例，而在高收入國家中則為每千名嬰兒有 1.5 例。
很少有研究評估與癲癇有關的圍產期問題的人群歸因分數（PAF）。其中在撒哈拉以南非洲地區的 5 個國家/地區 1 篇文獻研究表示，兒童活動性驚厥性癲癇的產前和圍產期問題的 PAF 為 0.33［95%CI（0.21，0.43）］，而成人為 0.06［95%CI（0.04，0.08）］。
以瘧疾、腦囊蟲病、腦膜炎和腦炎為主的中樞神經系統感染是引起癲癇的重要原因。根據我們得出的結果以及有關癲癇全球疾病負擔的其他研究結果顯示，將中樞神經系統感染的傷殘調整生命年考慮在內，中低收入國家的負擔更大。預防策略可能包括改善醫療保健基礎設施以實現早期診斷和治療，改變環境以減少暴露以及免疫接種。其中弱勢人群的免疫計劃應特別強調。1990 年—2015 年，全球腦膜炎和腦炎負擔明顯減少，這與增加針對細菌和病毒性疾病的疫苗接種相關。
在一些中低收入國家中，近 1/3 的癲癇病例由腦囊蟲病造成。由于這些文獻大多數只篩查了癲癇的流行病例，而在這些病例中無法確定 NCC 感染與癲癇發作之間的時間關系。加上在調研的社區中無法診斷到其他原因引起的癲癇，這些局限性可能導致歸因于 NCC 的部分癲癇病例分類錯誤。因此，我們應當謹慎地解釋這一高比例數據。通過一些相對簡單的措施，如公共衛生、衛生工程以及人類和獸醫學方面的專業人員合作，將其徹底根除。在洪都拉斯社區，一項始于 1997 年的公共衛生干預措施中斷了絳蟲的傳播，這些措施包括教育和媒體計劃、對養豬場的農民進行畜牧業培訓、改善污水處理、使用阿苯達唑對小學生進行驅蟲和監測人糞便中的絳蟲，使 NCC 造成的癲癇患者的比例從干預前診斷的 37%降至干預后診斷的 14%（P=0.02）。最近，秘魯的一項研究表明，盡管豬絳蟲囊明顯減少，但尚無足夠的時間來證明患癲癇的人數有所減少。在非洲，以社區為導向的伊維菌素計劃顯著減少了黑蠅傳播的腸彎曲桿菌的傳播，但對癲癇發病率或患病率的并無影響。通過采用經殺蟲劑處理的蚊帳和防止傳播的抗瘧疾劑，目前瘧疾已大大減少，在撒哈拉以南非洲地區，兒童死亡率降低了 57%。這些研究表明，現有的公共衛生干預措施能夠減少寄生蟲原因導致癲癇危險因素，從而減少癲癇發病率，這應當得到衛生部和其他公共衛生機構的高度重視。
腦外傷同樣占據導致癲癇可預防病因中的絕大部分，在中低收入國家，其帶來的負擔至少在兒童中似乎更高。其他研究結果表明，如果不考慮隨后癲癇的發生，腦外傷的發生率在中低收入國家中更高，并且最常見的原因是交通損傷或跌倒。在腦外傷的眾多不良后果中，包括死亡和殘疾，所致癲癇為加強預防策略和計劃增加了更多證據。改善車輛和交通安全的多方面計劃已大大減少了其在高收入國家的傷害率，因此迫切需要在中低收入國家中調整和實施類似措施。同樣，還需要進一步制定和實施預防跌倒的方案，以解決幼兒、老年人和特殊職業中的特定風險。
關于卒中作為導致癲癇的一種可預防病因。我們分析發現，高收入國家的負擔相對較大，其中部分原因是高收入國家人口中老年人比例較高。其他分析表明，在延髓外側梗死（LMI），卒中的比例正在顯著增加。因此，應對心血管危險因素（吸煙、高血壓、高脂血癥和代謝綜合征）的一級預防計劃應在高收入國家中以及越來越多的中低收入國家中得到進一步強調。繼發性卒中的預防（可改善急性卒中和腦缺血的早期溶栓或再灌注療法的獲取途徑）也應在資源允許的情況下得到更多的重視，盡管尚未有研究報道這些手術對隨后癲癇發作的影響。
對一般性二級預防干預措施，尤其是早期治療措施提高了挽救卒中、腦外傷、出生受傷或中樞神經系統感染的重癥患者生命的機會，可能會導致之后患癲癇風險的幸存者人數增加。這些更加證實了前述所強調加快一級預防措施，以及加強中斷癲癇發生制定二級預防措施的緊迫性。
該綜述的結論存在一些局限性。通常對病因類別定義不準確，廣義分類不只表現在產前或圍產期腦損傷，還有腦外傷、中樞神經系統感染和卒中。同樣，定義應用的潛在不一致可能會限制研究結果的準確性。
我們回顧了大量早期文獻研究以及針對中低收入國家的研究，都缺少有限的工具來深入探究癲癇的病因。這可能導致病因分類分數估算不準確。且多數文獻研究僅針對流行性癲癇人群，而對于病程較長的癲癇病例，其病因學信息較少（無論是從臨床記錄還是在回訪中）。同樣，這也可能導致病因分類錯誤和估計不準確。在中低收入國家中更是如此，我們懷疑數據收集中的這些挑戰可能導致對可預防病因的真正負擔的估計不足。
我們審查的研究的文獻代表性值得進一步討論。很少具有代表全國流行性的研究；大多數研究僅代表了當地社區或有限的地區。為了描述病因，我們主要考慮了以人群為基礎的研究，也包括了一些臨床人群，盡管評估者認為這些臨床人群中的大多數的癲癇患者在社區內進行診斷和治療。我們總結的癲癇發生率、病因分數和風險方面均存在很大差異，甚至是高收入國家或中低收入國家的分組研究。盡管某些差異可能由于研究設計和方法的不同所造成，但很大的可能是由于不同國家和社區之間導致癲癇發生的病因的真正不同。此外，許多研究都是在風險或假定原因發生率高或癲癇發生率高的地區進行的。因此，我們應當謹慎看待從這些文獻研究所得出的結論。
針對可預防的癲癇病因需要進行更多采用一致的定義進行描述這些病因和更加準確的子分類研究。尤其適用于占據仍然很少進行研究的地區，且醫療基礎設施、經濟、文化和技術存在很大差異的中低收入國家。而從這些研究中所獲得的信息可以幫助確定社區衛生系統中一、二、三級預防計劃的優先級，并根據當地的需求和條件確定一級預防目標的優先順序：改善產前、產科和嬰兒護理、減少頭部受傷的方案風險、減少中樞神經系統感染和寄生蟲感染風險，以及降低心血管疾病風險。
即使已發表研究存在局限性，且需要進一步研究，本研究仍表明，癲癇病因的很大一部分是可以預防的。因此，癲癇的一級預防值得癲癇治療提供者、研究者、倡導者和政策制定者社區、衛生部以及其他公共衛生組織的關注并采取行動。
全球約有 5 000～7 000 萬人患有癲癇，其中每年大約有 460 萬人診斷為癲癇。而這些全球負擔更多地發生在中低收入國家人口上，在這些國家中，癲癇的年發生率（139/10 萬）遠高于高收入國家（49/10 萬）。
不考慮國家收入，癲癇的公共衛生負擔主要體現在所帶來的高風險殘疾、社會孤立、經濟損失以及猝死。因此，世界衛生組織（WTO）將這種現狀確定為優先事項，呼吁制定用于癲癇管理的國家衛生保健行動計劃，不僅要確保提供有效的保健，而且要預防其病因。
預防可以分為三階段：一級預防通常通過減少或消除潛在原因和風險因素來避免疾病的發生；二級預防包括及早發現或采取干預措施，以阻止或盡可能減慢疾病的發展；三級預防通過適當的治療和康復改善現有疾病及其預后。在這種范例下，癲癇社區的大多數注意力（研究人員、護理提供者、患者和倡導者）都聚集于三級預防：抗癲癇藥物（AEDs）和其他療法的研究以及這些療法在臨床護理中的使用。有限的一些癲癇相關研究聚焦于二級預防上：早期治療干預，以及試圖找到可能會終止癲癇發作的腦部受傷（如創傷性腦損傷）的媒介。我們不能低估二級、三級預防的重要性。但是，在癲癇研究領域中對一級預防的關注較少：消除（在可能的情況下）或減少癲癇的根本原因和危險因素。
癲癇的原因多種多樣。國際抗癲癇聯盟（ILAE）分類和術語委員會已將病因大致歸類為結構、遺傳、傳染性、代謝性、免疫性和未知性。這些類別中的特定病因在一級預防中的潛力各不相同。對于結構性和感染性，則有特定的病因，尤其是出生損傷、中樞系統（中樞神經系統）感染、腦外傷以及可預防的腦卒中。與高收入國家相比，這些特定病因中的前三種可能在很大程度上決定了低中等收入國家中癲癇的發病率比高收入國家更高。
該綜述目的是總結由這些特定原因所導致的癲癇的公共衛生負擔，從而證明一級預防在癲癇中的重要性。
1 方法
系統評價總結了描述可預防原因所致癲癇負擔的報告，并采用系統評價和薈萃分析中“優選報告項目”中推薦的方法。我們檢索了 MEDLINE（Ovid），Embase 和 PsycINFO 在線出版物數據庫，搜索 1990 年（該年 ILAE 在流行病學研究中引入癲癇的定義）以來的報告。主要搜索詞包括癲癇組合病因、病因學、危險因素或預防措施，另外還組合了流行病學、發病率、患病率或基于人群。在檢索到的文獻中，我們需要提及一些術語和同義詞，列出任何腦部創傷、卒中、感染、寄生蟲或產前或圍產期損傷。詳細的檢索策略參見原文鏈接表 S1。
瀏覽所檢索到的文獻題目以及摘要，以鑒定符合要求的文獻，即代表癲癇人群原始流行病學研究或代表癲癇患者樣本的文獻，且這些文獻針對四種可預防的癲癇病因（產前或圍產期損傷、腦外傷、中樞神經系統感染或中風）中的任何一種進行了標明可比較風險的任何度量（例如相對比例、應占分數、相對風險、優勢比）。
檢索滿足這些標準文獻的全文，每篇文獻均分別由 2 名審閱者對文獻質量進行獨立評估：參考以下標準進行評級：1（最佳）～4（最差）（參見原文鏈接表 S2）：① 以人群為基礎發現癲癇病例的敏感性；② 診斷癲癇的準確性；③ 癲癇敏感性或完整性的原因確定；④ 確定癲癇病因的準確性；⑤ 研究人群的代表性，其中以人群為基礎發病率研究的文章代表性最高，其次是人群患病率研究，然后是轉診診所人群或癲癇患者的特殊人群。有爭議的質量評級最終由審閱者通過共識來解決。
從評級為 3 或更高的文獻中提取了數據，包括研究人群的來源描述、人口統計數據、病因學分類比例和比較風險度量。研究結果匯總為中位數和四分位間距（IQR）。針對研究分析中所使用的癲癇病因學分類，有必要對其進行廣義定義，以接受所審查的文獻中使用不精確和多變術語（通常未進一步定義）。產前和圍產期損傷用一般的同義詞來表示，如分娩過程中或分娩時產傷或并發癥。如果研究詳細列出（例如胎兒窘迫或窒息、早產、腦癱和新生兒感染）多個產前或圍產期損傷的具體數目，則視為互斥，將其直接相加。腦外傷幾乎由同義術語表示，如頭部受傷或其他病史。很少有研究指出可用于定義腦外傷的嚴重程度閾值或其他更精確的標準（例如意識喪失、住院或特定的顱腦創傷）。腦膜炎或腦炎的病史則表示有中樞神經系統感染，無需具體指明細菌、病毒、寄生蟲或真菌等病原體。如果研究分別列出了這些具體感染類型的病例數，則相加。檢索未發現文章提供特定細菌或病毒種類分布的具體信息。如果有研究針對特定的寄生蟲病（如鉤絳蟲）時，則將其分開處理。最后，將描述為腦梗死或出血的術語歸類為卒中病例類別，如果后者的分類包含在同一項研究中，則對病例進行匯總。
2 結果
檢索截止 2016 年 10 月的文獻 1 217 篇。其中篩查標題和摘要后，有 294 篇文獻，檢閱全文后，99 篇文獻包含研究所需要的信息，其中質量等級≥3的，有代表高收入國家的 53 篇和代表低中收入國家的 46 篇（圖 1）。從這些文獻中獲得的質量評級和證據詳見原文鏈接表 S3，其完整文獻參考列于原文鏈接表 S4。
圖1
文獻檢索與篩選流程圖
文獻質量評級≥2 的人群研究顯示中低收入國家所有年齡段的活動性癲癇患病率的中位數為 11.1/1 000（IQR= 7.8～16.8/1 000），高收入國家為 7.0/1 000（IQR= 6.6～8.1）。2016 年世界銀行人口預估數中低收入國家為 62 億和高收入國家為 12 億，這意味著癲癇的公共衛生負擔影響了 6 800 萬中低收入國家和 840 萬高收入國家人口。
2.1 產前和圍產期腦損傷
在癲癇患兒中，產前和圍產期腦部感染在可預防病因中占比最大，在中低收入國家和高收入國家的中位數估計為 17.4%（表 1）。在所有年齡段或所有成年人的中低收入國家人群中，產前和圍產期腦損傷也占比最大（中位數= 11.4%）。在 3 篇中低收入國家的相關文獻中，表明有產前和圍產期疾病史的人群比無該病史的人群罹患癲癇的風險增加 3.0～5.9 倍（表 2）。
表1
依照國家收入分組的癲癇患者病因學百分比
表2
可預防原因引起癲癇的比較風險
盡管多數文獻提供了很少的細節來定義特定圍產期危險因素（比較文獻除外，見表 2）。4 篇報道早產兒和足月兒患癲癇風險的比率分別為 1.9 和 4.1，優勢比為 1.6 和 2.0。分娩后 5 min 嬰兒 Apgar 評分<7 的患癲癇風險增高 4.3～5.6 倍。對患有子癇母親的孩子進行癲癇風險研究結果不一致，比率分別為 14.2 和 1.4。有 1 篇針對新生兒感染的文獻發現，患兒罹患癲癇較正常人風險增加 1.6 倍。
2.2 卒中
在高收入國家中，卒中是所有年齡段或所有成年人中最常見的可預防癲癇病因，中位數估計為 11.9%（表 1）。在中低收入和高收入水平的國家中，患癲癇的老年人中，卒中導致癲癇的老年人占所有患癲癇為 19%～24%，而占新發老年人癲癇的半數或以上。
據文獻報道，診斷為卒中或腦血管疾病的人群比起那些未診斷的患癲癇的危險性增加 3.1、3.5、2.3 或 9.3 倍（表 2）。
2.3 腦外傷
與高收入國家相比，中低收入國家癲癇患兒病因為腦外傷的比例估計值稍高，分別為 6.6%和 2.6%。相反，針對所有年齡段或成年人群的腦外傷所致癲癇患者，高收入國家比例較中低收入國家更高，分別為 5.3%和 4.2%（表 1）。
據文獻報道，診斷為腦外傷的人群比無腦外傷既往史的人群患癲癇或無意發作的風險高 3.1 倍，或比值比為 9.2、1.6 和 2.1（表 2）。
2.4 中樞神經系統感染
在中低收入國家中，兒童和所有年齡段由中樞神經系統感染（有時定義為腦膜炎和腦炎）所致癲癇比例中位數為 5%，相比之下，在高收入國家中，相應的中位數估計值較低，兒童為 3.8%，所有年齡段則約為 2.4%（表 1）。與無中樞神經系統感染史的人群相比，有中樞神經系統感染史患癲癇風險增加，優勢比為 2.6 和 5.1（表 2）。
2.5 中樞神經系統寄生蟲感染
在中低收入國家中，基于農村社區的一些文獻顯示腦囊蟲病所致癲癇的病例中位數為 34.4%（表 1）。血清陽性和陰性的 T. solium 抗體人群相比，患癲癇的概率分別為 2.0 和 2.8（表 2）。兩篇文獻比較了有無腦瘧疾患者患癲癇風險，住院瘧疾比值比為 2.39，診斷為腦瘧疾的比值比為 4.4 和 3.4（表 2）。在 1 篇關于 Onchocerca volvulus 抗體血清陽性的研究（比值比= 2.2）和比較地方性和非地方性地區（比率= 2.9）的研究中評估了與盤尾絲蟲病相關的癲癇風險。在 1 篇有關盤尾絲蟲抗體血清陽性的患者患癲癇比值比為 2.2。另 1 篇比較地方性和非地方性地區的文獻中評估了與盤尾絲蟲病相關的癲癇風險的比率為 2.9。
3 討論
癲癇總體公共衛生負擔的很大一部分來源于那些可預防病因。在癲癇患兒中，我們發現在中低收入和高收入國家由于產前和圍產期感染、腦外傷所造成兒童癲癇分別占所有兒童癲癇的 29%和 21%。而在中低收入和高收入國家由產前或圍產期感染、感染、腦外傷和卒中所致癲癇占所有年齡段或成年癲癇分別為 24%和 25%。這些估計是不準確的。我們認為他們可能低估了某些病因學分數，特別是在中低收入中，癲癇的總發病率最高。盡管如此，這些可預防病因的癲癇所造成的負擔為癲癇一級預防計劃提供了巨大的潛在價值證據。
引起癲癇的最重要原因是產前和圍產期腦部損傷。原則上，確保適當的產前和產時護理的公共衛生計劃可以預防由這些原因導致的癲癇。甚至在高收入國家中，獲得產前護理方面仍然存在一些差距，需要對這些計劃進一步改進。但在中低收入國家，對此類計劃的需求缺口最大，由于人口占世界總人口 80%以上，而且國家內部和國家之間的衛生保健資源分配存在明顯的不平衡現象。我們研究預估結果表明，在撒哈拉以南的非洲，2010 年新生兒腦病的發病率為每千名活產嬰兒中有 14.9 例，在南亞為每千名活產嬰兒有 10.4 例，而在高收入國家中則為每千名嬰兒有 1.5 例。
很少有研究評估與癲癇有關的圍產期問題的人群歸因分數（PAF）。其中在撒哈拉以南非洲地區的 5 個國家/地區 1 篇文獻研究表示，兒童活動性驚厥性癲癇的產前和圍產期問題的 PAF 為 0.33［95%CI（0.21，0.43）］，而成人為 0.06［95%CI（0.04，0.08）］。
以瘧疾、腦囊蟲病、腦膜炎和腦炎為主的中樞神經系統感染是引起癲癇的重要原因。根據我們得出的結果以及有關癲癇全球疾病負擔的其他研究結果顯示，將中樞神經系統感染的傷殘調整生命年考慮在內，中低收入國家的負擔更大。預防策略可能包括改善醫療保健基礎設施以實現早期診斷和治療，改變環境以減少暴露以及免疫接種。其中弱勢人群的免疫計劃應特別強調。1990 年—2015 年，全球腦膜炎和腦炎負擔明顯減少，這與增加針對細菌和病毒性疾病的疫苗接種相關。
在一些中低收入國家中，近 1/3 的癲癇病例由腦囊蟲病造成。由于這些文獻大多數只篩查了癲癇的流行病例，而在這些病例中無法確定 NCC 感染與癲癇發作之間的時間關系。加上在調研的社區中無法診斷到其他原因引起的癲癇，這些局限性可能導致歸因于 NCC 的部分癲癇病例分類錯誤。因此，我們應當謹慎地解釋這一高比例數據。通過一些相對簡單的措施，如公共衛生、衛生工程以及人類和獸醫學方面的專業人員合作，將其徹底根除。在洪都拉斯社區，一項始于 1997 年的公共衛生干預措施中斷了絳蟲的傳播，這些措施包括教育和媒體計劃、對養豬場的農民進行畜牧業培訓、改善污水處理、使用阿苯達唑對小學生進行驅蟲和監測人糞便中的絳蟲，使 NCC 造成的癲癇患者的比例從干預前診斷的 37%降至干預后診斷的 14%（P=0.02）。最近，秘魯的一項研究表明，盡管豬絳蟲囊明顯減少，但尚無足夠的時間來證明患癲癇的人數有所減少。在非洲，以社區為導向的伊維菌素計劃顯著減少了黑蠅傳播的腸彎曲桿菌的傳播，但對癲癇發病率或患病率的并無影響。通過采用經殺蟲劑處理的蚊帳和防止傳播的抗瘧疾劑，目前瘧疾已大大減少，在撒哈拉以南非洲地區，兒童死亡率降低了 57%。這些研究表明，現有的公共衛生干預措施能夠減少寄生蟲原因導致癲癇危險因素，從而減少癲癇發病率，這應當得到衛生部和其他公共衛生機構的高度重視。
腦外傷同樣占據導致癲癇可預防病因中的絕大部分，在中低收入國家，其帶來的負擔至少在兒童中似乎更高。其他研究結果表明，如果不考慮隨后癲癇的發生，腦外傷的發生率在中低收入國家中更高，并且最常見的原因是交通損傷或跌倒。在腦外傷的眾多不良后果中，包括死亡和殘疾，所致癲癇為加強預防策略和計劃增加了更多證據。改善車輛和交通安全的多方面計劃已大大減少了其在高收入國家的傷害率，因此迫切需要在中低收入國家中調整和實施類似措施。同樣，還需要進一步制定和實施預防跌倒的方案，以解決幼兒、老年人和特殊職業中的特定風險。
關于卒中作為導致癲癇的一種可預防病因。我們分析發現，高收入國家的負擔相對較大，其中部分原因是高收入國家人口中老年人比例較高。其他分析表明，在延髓外側梗死（LMI），卒中的比例正在顯著增加。因此，應對心血管危險因素（吸煙、高血壓、高脂血癥和代謝綜合征）的一級預防計劃應在高收入國家中以及越來越多的中低收入國家中得到進一步強調。繼發性卒中的預防（可改善急性卒中和腦缺血的早期溶栓或再灌注療法的獲取途徑）也應在資源允許的情況下得到更多的重視，盡管尚未有研究報道這些手術對隨后癲癇發作的影響。
對一般性二級預防干預措施，尤其是早期治療措施提高了挽救卒中、腦外傷、出生受傷或中樞神經系統感染的重癥患者生命的機會，可能會導致之后患癲癇風險的幸存者人數增加。這些更加證實了前述所強調加快一級預防措施，以及加強中斷癲癇發生制定二級預防措施的緊迫性。
該綜述的結論存在一些局限性。通常對病因類別定義不準確，廣義分類不只表現在產前或圍產期腦損傷，還有腦外傷、中樞神經系統感染和卒中。同樣，定義應用的潛在不一致可能會限制研究結果的準確性。
我們回顧了大量早期文獻研究以及針對中低收入國家的研究，都缺少有限的工具來深入探究癲癇的病因。這可能導致病因分類分數估算不準確。且多數文獻研究僅針對流行性癲癇人群，而對于病程較長的癲癇病例，其病因學信息較少（無論是從臨床記錄還是在回訪中）。同樣，這也可能導致病因分類錯誤和估計不準確。在中低收入國家中更是如此，我們懷疑數據收集中的這些挑戰可能導致對可預防病因的真正負擔的估計不足。
我們審查的研究的文獻代表性值得進一步討論。很少具有代表全國流行性的研究；大多數研究僅代表了當地社區或有限的地區。為了描述病因，我們主要考慮了以人群為基礎的研究，也包括了一些臨床人群，盡管評估者認為這些臨床人群中的大多數的癲癇患者在社區內進行診斷和治療。我們總結的癲癇發生率、病因分數和風險方面均存在很大差異，甚至是高收入國家或中低收入國家的分組研究。盡管某些差異可能由于研究設計和方法的不同所造成，但很大的可能是由于不同國家和社區之間導致癲癇發生的病因的真正不同。此外，許多研究都是在風險或假定原因發生率高或癲癇發生率高的地區進行的。因此，我們應當謹慎看待從這些文獻研究所得出的結論。
針對可預防的癲癇病因需要進行更多采用一致的定義進行描述這些病因和更加準確的子分類研究。尤其適用于占據仍然很少進行研究的地區，且醫療基礎設施、經濟、文化和技術存在很大差異的中低收入國家。而從這些研究中所獲得的信息可以幫助確定社區衛生系統中一、二、三級預防計劃的優先級，并根據當地的需求和條件確定一級預防目標的優先順序：改善產前、產科和嬰兒護理、減少頭部受傷的方案風險、減少中樞神經系統感染和寄生蟲感染風險，以及降低心血管疾病風險。
即使已發表研究存在局限性，且需要進一步研究，本研究仍表明，癲癇病因的很大一部分是可以預防的。因此，癲癇的一級預防值得癲癇治療提供者、研究者、倡導者和政策制定者社區、衛生部以及其他公共衛生組織的關注并采取行動。
