癲癇患兒中約有 30% 為藥物難治性癲癇，迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）是藥物難治性癲癇患兒無手術治療指征時的一個選擇。VNS 治療癲癇的具體機制尚不明確，但長期大量的臨床應用已證實其有效性和安全性，尤其是癲癇綜合征，如 Lennox-Gastaut 綜合征、Dravet 綜合征，或難治性局灶性、多灶性癲癇均是很好的適應證。同時，臨床應用 VNS 治療難治性癲癇發現其對患兒的認知功能等方面亦有明顯改善。文章從 VNS 治療兒童藥物難治性癲癇的發展史、參數設置、適應證、可能機制、臨床應用，以及局限性和未來發展等方面進行綜述，以期為相關臨床應用提供一定參考。
引用本文： 張桐, 湯繼宏. 迷走神經刺激術治療兒童藥物難治性癲癇的研究進展. 癲癇雜志, 2019, 5(6): 463-466. doi: 10.7507/2096-0247.20190075 復制
癲癇是小兒神經內科最常見的疾病之一，目前國內癲癇患病率約為 0.4%～0.7%，每年還有許多新發病例，且癲癇病程長、治愈困難，一部分患者經正規治療，癲癇發作并不能有效控制，因此國際抗癲癇聯盟（ILAE）將藥物難治性癲癇定義為正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（AEDs）單藥或聯合用藥，仍未能達到持續無發作[1]。藥物難治性癲癇的患者比例約為 30%，這些患者的生活質量、認知、學習及生長發育等均受到嚴重影響[1]。目前藥物難治性癲癇的治療手段除了傳統 AEDs 和新型 AEDs 治療外，還有包括：① 外科手術治療，對于有明確的癲癇病灶且有手術切除指證的應盡早考慮切除性手術；此外，胼胝體離斷術、軟膜下橫切等姑息性手術治療，通過阻斷癇樣放電的傳導也能達到減輕癲癇發作的程度或減少癲癇發作的次數的目的；② 免疫療法，靜脈使用丙種球蛋白或皮質類固醇激素等；③ 生酮飲食療法；④ 神經調控技術，包括迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）、腦深部電刺激（Deep bain stimulation，DBS）等[1]。本文主要介紹 VNS 作為藥物難治性癲癇患者添加治療手段時的操作、作用機制、安全性、耐受性和治療效果等，以提高臨床醫生對 VNS 的認識，有利于臨床應用的開展。
1 迷走神經刺激術發展史
1938 年，經動物研究發現刺激迷走神經可以對腦電圖（EEG）產生影響。到 20 世紀 70 年代初，首次開展了神經刺激治療癲癇的研究，之后逐漸發現刺激迷走神經有抗驚厥的作用，推測的機制是通過刺激迷走神經對中樞神經系統產生影響。1985 年，首次提出 VNS 可以作為藥物難治性癲癇的治療方法，之后的第 3 年，VNS 成功應用于第一例癲癇患者，并且取得了良好效果。1995 年—1997 年，在歐美國家經過前期的臨床試驗，VNS 的安全性和有效性得到了臨床驗證，隨后美國食品藥品監督管理局批準 VNS 治療 12 歲以上的局灶性癲癇患者[2]。目前很多<12 歲的 VNS 應用病例被報道[3]。
2 迷走神經刺激裝置介紹
VNS 是通過間歇性微弱脈沖電刺激迷走神經達到控制癲癇發作的目的。VNS 裝置植入位置選擇左側胸部皮下，通過刺激電極纏繞連接左側迷走神經，開機后在設定的時間間隔下發出脈沖電流刺激迷走神經。VNS 可調整的刺激參數包括刺激電流，調整范圍 1～3 mA；刺激頻率，每個刺激時間內，VNS 裝置產生刺激的次數為頻率，調整范圍 20～30 Hz；脈寬為每次的刺激持續的時間，調整范圍 130～500 ms；占空比參數為每 3～5 min 自動開機刺激 30 s。VNS 裝置一般在植入手術結束后 2～4 周開機，開機后一般先從較低的刺激參數（0.25～0.75 mA）來適應 VNS，之后每間隔 2 周左右增加刺激參數，包括電流、脈寬等，如患者反應比較明顯，如疼痛或咳嗽發作，表明刺激電流、脈寬等參數超過最大耐受限度，大多可逐漸耐受或降低參數來緩解。美國食品藥品監督管理局批準 VNS 治療癲癇的刺激頻率為 20～30 Hz，占空比為刺激 30 s，間歇 5 min。刺激器電池壽命主要取決于刺激參數高低，常規參數使用一般可以持續 5～10 年[4]。
3 迷走神經刺激術的參數設置和適應證
隨著 VNS 應用越來越成熟，植入后的有效率、發作減少率均逐漸提高，至 2017 年，方鐵等[5]報道 VNS 治療癲癇 12 個月的平均發作減少率、有效率均達 60% 以上，具體參數設置及適應證分析如下。
3.1 技術參數的調節
技術參數的調節越來越成熟，以下提供兩個有效率較高的參數設置供參考。
3.1.1 參數調節方法一
初始參數設置為刺激電流 0.25 mA，頻率 30 Hz，脈寬 250 ms，占空比：開啟 30 s，關閉 5 min。有癲癇發作先兆或發作時，可以用磁鐵激活磁鐵模式，磁鐵模式刺激電流為 0.5 mA，刺激時間 60 s，脈寬 500 ms。根據患者的耐受性，每間隔 2 周～1 個月按 0.25 mA/次的頻率逐漸將刺激電流增加至 0.75 mA 或 1 mA，磁鐵模式的刺激電流比普通模式高 0.25 mA，最大電流強度不超過 3 mA，參數穩定之后每 1～3 個月根據不同情況對參數進行調整[5]。
3.1.2 參數調節方法二
輸出電流范圍 0～3.5 mA，起始劑量 0.25～0.5 mA 開始，然后每月逐漸增加至 1.75～2 mA。頻率設置：刺激頻率太低（<20 Hz）對控制癲癇發作效果差，高頻率（>50 Hz）的刺激可能會對迷走神經產生不可逆性的損傷，所以范圍是 20～30 Hz。占空比：一般開啟 30 s，關閉 3～5 min，更短的關閉時間可能會帶來更好的效果，但同時也會增加更高的耗電量和相關不良反應的風險[6]。
3.2 迷走神經刺激術適應證
隨著 VNS 使用越來越多，其適應證的把握越來越準確。Saneto 等[7]認為 VNS 對患有全面性、局灶性和混合性癲癇發作類型的兒童藥物難治性癲癇是有效的。還指出癲癇病程越長，對 VNS 的反應性可能越差。Chrastina 等[8]在成年患者中發現，年齡大和癲癇病程長并不是影響 VNS 效果的主要因素，而在小年齡組的患兒中由于迷走神經及中樞神經系統均處于發育期，可能與成年患者不同。Uthman 等[9]認為 VNS 對 Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）反應性最好。Gurbani 等[10]發現 VNS 治療可以使腦發育不全、結節性硬化癥、LGS、腦炎等患兒的癲癇發作頻率減少 50% 以上。對于一些原發性全面性強直-陣攣性發作和原發性全面性癲癇伴有不典型失神發作的患者反應良好。Ji 等[11]研究認為，除了 LGS，VNS 對 Dravet 綜合征的治療效果也很好，同時還認為年齡是一個重要的影響因素，3～6 歲為兒童重要的發育階段，并且我國食品藥品監督管理局已經把 VNS 的適應年齡放寬到 6 歲，且 VNS 對認知和社會行為能力未產生不良反應甚至有改善作用。Wang 等[12]認為癥狀性癲癇比原發性（遺傳性）癲癇對 VNS 反應好，EEG 一側發作間期放電的或多灶性放電可能對 VNS 反應好。
綜上，對于任何病因的藥物難治性癲癇均可以選擇 VNS，以下選擇建議供參考：① 發病早、癲癇病程短可能比癲癇病程長的效果更好；② 局灶性、多灶性可能比全面性癲癇的效果更好；③ 對一些年齡依賴性癲癇綜合征比如 LGS、Dravet 綜合征等效果可能好；④ 對 EEG 發作間期一側放電的或多灶性放電的比廣泛性放電的效果可能好；⑤ 對于一些適合切除性癲癇手術的，如顳葉內側硬化/海馬硬化、皮層發育不良等，仍優先選擇手術治療，若患兒監護人不接受顱內手術的也可以嘗試 VNS 治療。
4 迷走神經刺激術的作用機制
VNS 的抗癲癇的作用具體機制尚不清楚，可能的作用機制如下。
4.1 直接結構性的物理刺激
迷走神經是一種混合神經，約 80% 的纖維是感覺神經。結狀神經節發出傳入纖維，依次經過下丘腦、丘腦、杏仁核投射至海馬及其內側的網狀系統，從而通過電流刺激迷走神經可以影響中樞神經系統[3, 13]。
4.2 中樞神經系統神經遞質的變化
通過增加迷走神經的刺激強度，可以使早期反應蛋白（c-fos）在杏仁核、下丘腦核團等處的表達增加，作用于 5-羥色胺（5-HT）能神經和去甲腎上腺素能神經，影響 5-HT 和多巴胺的活性，從而增加了抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸等在腦脊液中的分泌，這些都對癲癇發作具有改善作用[3, 13]。
4.3 腦血流的改變
顱腦的功能成像研究發現，刺激迷走神經時，大腦不同區域的血流變化影響神經突觸活性，可以提高驚厥閾值，從而反映出刺激迷走神經可以有抗驚厥的作用[3, 13-14]。
此外，近年來關于 VNS 的神經免疫調節作用也在逐漸被研究。
5 迷走神經刺激術的安全性和耐受性
Morace 等[15]研究表明患兒對于 VNS 耐受性良好，即使有少數的病例發生感染、聲音改變等不良反應，但并未發現因為這些不良反應而結束 VNS 治療的。VNS 常見的不良反應如下。
5.1 與手術相關的不良反應
感染、聲帶麻痹和面癱為最常見的圍手術期并發癥，但隨著植入技術的提高，這些手術并發癥發生率已大大降低。
5.2 與迷走神經刺激相關的不良反應
主要是聲音變化、咳嗽、呼吸困難、喉部異常感覺、頭痛等，大多為一過性，逐漸可以耐受，如果耐受不了可以通過降低刺激強度（主要是刺激電流和脈寬）來緩解，所以一般高頻刺激帶來不良反應的發生率更高一些，VNS 最嚴重的潛在風險是心律失常，而右側迷走神經刺激更容易引起心律失常，因此一般選擇左側迷走神經作為植入側[14]。
6 迷走神經刺激術對兒童藥物難治性癲癇的治療
使用 VNS 治療并非能完全達到癲癇無發作，VNS 作為一種對藥物反應差同時不能耐受手術的藥物難治性癲癇患兒的姑息治療，若作為很多新發確診癲癇的一線治療，也許有效率會非常高，但由于其價格高昂且具有創性，不太適合作為首選治療。目前，僅通過 VNS 獲得一定的治療效果。
6.1 降低癲癇發作頻率
早期，George 等[16]研究表明 VNS 高頻刺激組使癲癇發作頻率降低 24.5%，低頻刺激組使癲癇發作頻率減少 6.1%。Handforth 等[17]對一組平均癲癇病程 22 年的研究發現，高頻刺激組癲癇發作平均減少率為 27.85%，而低頻組為 15.26%。以上兩組研究并未按年齡將成年患者和患兒區分開。2013 年，Chambers 等[18]針對成年患者的大樣本研究發現，高刺激組癲癇發作減少 50%，低刺激組為 8%，而在患兒組應用 VNS，刺激頻率的高低與減少癲癇發作頻率的關系尚不明確，原因可能為：① 由于患兒的樣本量遠不及成年患者，尚不足以發現劑量-效應關系；② 兒童神經發育不是十分成熟，由于 VNS 刺激的未成熟的迷走神經，因此，患兒在 VNS 治療中與成年患者反應不同。2016 年，Gurbani 等[10]報道， VNS 治療癲癇患兒 2 年后，某些發作類型或癲癇綜合征的發作減少率能達到 50% 以上。2017 年，方鐵等[5]通過 VNS 治療兒童藥物難治性癲癇，隨訪 1 年結果顯示，VNS 可使 77.78% 的患兒發作減少 66.62%，證實了 VNS 治療兒童藥物難治性癲癇的有效性，同時對比發現治療 1 個月的發作減少率 8.79%，治療 1 年時的發作減少率 56.62%，有效率從治療 1 個月時的 20% 增加至治療 1 年時的 78%，提示 VNS 治療時間越長，對癲癇的控制效果越好，具有時間累積效應。由于 1 年的隨訪時間中，VNS 的參數調整可能只是針對個體達到最佳有效參數，因此，其對于時間累積效應的判定可能尚且不夠。Galbarriatu 等[19]報道 VNS 治療時間 3 個月～15 年，VNS 療效并未隨著時間累積而更好。以上研究均提示 VNS 在兒童藥物難治性癲癇的治療中具有確切的有效性。Uthman 等[9]研究認為 VNS 可以將癲癇發作的頻率降低到與某些新型 AEDs 相同或更大程度，療效和新型 AEDs 類似甚至更好。
6.2 改善認知，提高生活質量
VNS 相對于藥物治療，雖然費用高昂且具有手術風險，但其對患兒的治療大有裨益。Chambers 等[18]對美國醫療補助計劃行政數據的回顧性研究顯示，接受 VNS 治療的患兒和成年患者，VNS 植入后 3 個月與 VNS 術前的 6 個月相比，住院率和急診就診次數均顯著減少。Fernandez 等[20]的回顧分析也表明，VNS 使患兒的癲癇持續狀態發作次數減少。Majkowska 等[21]研究認為 VNS 能夠明顯降低癲癇猝死的風險。Klinkenberg 等[22]認為，與 AEDs 相反，VNS 在治療中不論癲癇發作頻率的減少與否，對認知均無負面影響甚至有改善的作用，對患兒情緒也有改善。Oliveira 等[6]通過生活質量評分量表調查 VNS 植入前后對癲癇患兒記憶、身體、情緒健康、抑郁和功能等方面改變，發現無論癲癇發作減少與否，VNS 術后得分均顯著改善。因此，在決定是否對患兒開始或繼續 VNS 治療時，應考慮 VNS 帶來的益處。
7 迷走神經刺激術尚存的局限性
VNS 的作用機制尚不明確，了解具體作用機制可以更精確的掌握適應證。而且對于不同的年齡組、不同的發作類型，也尚無具體的參數設置數值。植入性操作及手術帶來相關并發癥的風險、高昂的費用，電池供電需要更換電池等操作復雜且費用高昂。
8 結語
VNS 的安全性、有效性已經得到認可，尤其是在兒童藥物難治性癲癇的局灶性發作或 LGS 等癲癇綜合征的有效率均得到驗證。即便部分患兒對 VNS 反應性較差，但 VNS 術后對記憶、情緒等功能的改善能明顯提高患兒的生活質量，我們可以開展更大樣本的研究來優化 VNS 針對不同年齡、不同癲癇分類的具體參數設置，以提高療效。進一步探討 VNS 的治療機制，開展更多的關于 VNS 作用機制的研究，比如 VNS 效果與癲癇發作年齡、癲癇發作類型、EEG 等聯系起來，可以更精確的使臨床醫生掌握 VNS 的適應證。由于 VNS 具有有創性、費用高昂等缺點，廣泛應用尚困難，目前經皮迷走神經刺激已經有所開展，效果有待觀察，但其克服了傳統植入性 VNS 的缺陷，加強經皮迷走神經刺激的發展可能是未來的研究方向。
癲癇是小兒神經內科最常見的疾病之一，目前國內癲癇患病率約為 0.4%～0.7%，每年還有許多新發病例，且癲癇病程長、治愈困難，一部分患者經正規治療，癲癇發作并不能有效控制，因此國際抗癲癇聯盟（ILAE）將藥物難治性癲癇定義為正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（AEDs）單藥或聯合用藥，仍未能達到持續無發作[1]。藥物難治性癲癇的患者比例約為 30%，這些患者的生活質量、認知、學習及生長發育等均受到嚴重影響[1]。目前藥物難治性癲癇的治療手段除了傳統 AEDs 和新型 AEDs 治療外，還有包括：① 外科手術治療，對于有明確的癲癇病灶且有手術切除指證的應盡早考慮切除性手術；此外，胼胝體離斷術、軟膜下橫切等姑息性手術治療，通過阻斷癇樣放電的傳導也能達到減輕癲癇發作的程度或減少癲癇發作的次數的目的；② 免疫療法，靜脈使用丙種球蛋白或皮質類固醇激素等；③ 生酮飲食療法；④ 神經調控技術，包括迷走神經刺激術（Vagus nerve stimulation，VNS）、腦深部電刺激（Deep bain stimulation，DBS）等[1]。本文主要介紹 VNS 作為藥物難治性癲癇患者添加治療手段時的操作、作用機制、安全性、耐受性和治療效果等，以提高臨床醫生對 VNS 的認識，有利于臨床應用的開展。
1 迷走神經刺激術發展史
1938 年，經動物研究發現刺激迷走神經可以對腦電圖（EEG）產生影響。到 20 世紀 70 年代初，首次開展了神經刺激治療癲癇的研究，之后逐漸發現刺激迷走神經有抗驚厥的作用，推測的機制是通過刺激迷走神經對中樞神經系統產生影響。1985 年，首次提出 VNS 可以作為藥物難治性癲癇的治療方法，之后的第 3 年，VNS 成功應用于第一例癲癇患者，并且取得了良好效果。1995 年—1997 年，在歐美國家經過前期的臨床試驗，VNS 的安全性和有效性得到了臨床驗證，隨后美國食品藥品監督管理局批準 VNS 治療 12 歲以上的局灶性癲癇患者[2]。目前很多<12 歲的 VNS 應用病例被報道[3]。
2 迷走神經刺激裝置介紹
VNS 是通過間歇性微弱脈沖電刺激迷走神經達到控制癲癇發作的目的。VNS 裝置植入位置選擇左側胸部皮下，通過刺激電極纏繞連接左側迷走神經，開機后在設定的時間間隔下發出脈沖電流刺激迷走神經。VNS 可調整的刺激參數包括刺激電流，調整范圍 1～3 mA；刺激頻率，每個刺激時間內，VNS 裝置產生刺激的次數為頻率，調整范圍 20～30 Hz；脈寬為每次的刺激持續的時間，調整范圍 130～500 ms；占空比參數為每 3～5 min 自動開機刺激 30 s。VNS 裝置一般在植入手術結束后 2～4 周開機，開機后一般先從較低的刺激參數（0.25～0.75 mA）來適應 VNS，之后每間隔 2 周左右增加刺激參數，包括電流、脈寬等，如患者反應比較明顯，如疼痛或咳嗽發作，表明刺激電流、脈寬等參數超過最大耐受限度，大多可逐漸耐受或降低參數來緩解。美國食品藥品監督管理局批準 VNS 治療癲癇的刺激頻率為 20～30 Hz，占空比為刺激 30 s，間歇 5 min。刺激器電池壽命主要取決于刺激參數高低，常規參數使用一般可以持續 5～10 年[4]。
3 迷走神經刺激術的參數設置和適應證
隨著 VNS 應用越來越成熟，植入后的有效率、發作減少率均逐漸提高，至 2017 年，方鐵等[5]報道 VNS 治療癲癇 12 個月的平均發作減少率、有效率均達 60% 以上，具體參數設置及適應證分析如下。
3.1 技術參數的調節
技術參數的調節越來越成熟，以下提供兩個有效率較高的參數設置供參考。
3.1.1 參數調節方法一
初始參數設置為刺激電流 0.25 mA，頻率 30 Hz，脈寬 250 ms，占空比：開啟 30 s，關閉 5 min。有癲癇發作先兆或發作時，可以用磁鐵激活磁鐵模式，磁鐵模式刺激電流為 0.5 mA，刺激時間 60 s，脈寬 500 ms。根據患者的耐受性，每間隔 2 周～1 個月按 0.25 mA/次的頻率逐漸將刺激電流增加至 0.75 mA 或 1 mA，磁鐵模式的刺激電流比普通模式高 0.25 mA，最大電流強度不超過 3 mA，參數穩定之后每 1～3 個月根據不同情況對參數進行調整[5]。
3.1.2 參數調節方法二
輸出電流范圍 0～3.5 mA，起始劑量 0.25～0.5 mA 開始，然后每月逐漸增加至 1.75～2 mA。頻率設置：刺激頻率太低（<20 Hz）對控制癲癇發作效果差，高頻率（>50 Hz）的刺激可能會對迷走神經產生不可逆性的損傷，所以范圍是 20～30 Hz。占空比：一般開啟 30 s，關閉 3～5 min，更短的關閉時間可能會帶來更好的效果，但同時也會增加更高的耗電量和相關不良反應的風險[6]。
3.2 迷走神經刺激術適應證
隨著 VNS 使用越來越多，其適應證的把握越來越準確。Saneto 等[7]認為 VNS 對患有全面性、局灶性和混合性癲癇發作類型的兒童藥物難治性癲癇是有效的。還指出癲癇病程越長，對 VNS 的反應性可能越差。Chrastina 等[8]在成年患者中發現，年齡大和癲癇病程長并不是影響 VNS 效果的主要因素，而在小年齡組的患兒中由于迷走神經及中樞神經系統均處于發育期，可能與成年患者不同。Uthman 等[9]認為 VNS 對 Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）反應性最好。Gurbani 等[10]發現 VNS 治療可以使腦發育不全、結節性硬化癥、LGS、腦炎等患兒的癲癇發作頻率減少 50% 以上。對于一些原發性全面性強直-陣攣性發作和原發性全面性癲癇伴有不典型失神發作的患者反應良好。Ji 等[11]研究認為，除了 LGS，VNS 對 Dravet 綜合征的治療效果也很好，同時還認為年齡是一個重要的影響因素，3～6 歲為兒童重要的發育階段，并且我國食品藥品監督管理局已經把 VNS 的適應年齡放寬到 6 歲，且 VNS 對認知和社會行為能力未產生不良反應甚至有改善作用。Wang 等[12]認為癥狀性癲癇比原發性（遺傳性）癲癇對 VNS 反應好，EEG 一側發作間期放電的或多灶性放電可能對 VNS 反應好。
綜上，對于任何病因的藥物難治性癲癇均可以選擇 VNS，以下選擇建議供參考：① 發病早、癲癇病程短可能比癲癇病程長的效果更好；② 局灶性、多灶性可能比全面性癲癇的效果更好；③ 對一些年齡依賴性癲癇綜合征比如 LGS、Dravet 綜合征等效果可能好；④ 對 EEG 發作間期一側放電的或多灶性放電的比廣泛性放電的效果可能好；⑤ 對于一些適合切除性癲癇手術的，如顳葉內側硬化/海馬硬化、皮層發育不良等，仍優先選擇手術治療，若患兒監護人不接受顱內手術的也可以嘗試 VNS 治療。
4 迷走神經刺激術的作用機制
VNS 的抗癲癇的作用具體機制尚不清楚，可能的作用機制如下。
4.1 直接結構性的物理刺激
迷走神經是一種混合神經，約 80% 的纖維是感覺神經。結狀神經節發出傳入纖維，依次經過下丘腦、丘腦、杏仁核投射至海馬及其內側的網狀系統，從而通過電流刺激迷走神經可以影響中樞神經系統[3, 13]。
4.2 中樞神經系統神經遞質的變化
通過增加迷走神經的刺激強度，可以使早期反應蛋白（c-fos）在杏仁核、下丘腦核團等處的表達增加，作用于 5-羥色胺（5-HT）能神經和去甲腎上腺素能神經，影響 5-HT 和多巴胺的活性，從而增加了抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸等在腦脊液中的分泌，這些都對癲癇發作具有改善作用[3, 13]。
4.3 腦血流的改變
顱腦的功能成像研究發現，刺激迷走神經時，大腦不同區域的血流變化影響神經突觸活性，可以提高驚厥閾值，從而反映出刺激迷走神經可以有抗驚厥的作用[3, 13-14]。
此外，近年來關于 VNS 的神經免疫調節作用也在逐漸被研究。
5 迷走神經刺激術的安全性和耐受性
Morace 等[15]研究表明患兒對于 VNS 耐受性良好，即使有少數的病例發生感染、聲音改變等不良反應，但并未發現因為這些不良反應而結束 VNS 治療的。VNS 常見的不良反應如下。
5.1 與手術相關的不良反應
感染、聲帶麻痹和面癱為最常見的圍手術期并發癥，但隨著植入技術的提高，這些手術并發癥發生率已大大降低。
5.2 與迷走神經刺激相關的不良反應
主要是聲音變化、咳嗽、呼吸困難、喉部異常感覺、頭痛等，大多為一過性，逐漸可以耐受，如果耐受不了可以通過降低刺激強度（主要是刺激電流和脈寬）來緩解，所以一般高頻刺激帶來不良反應的發生率更高一些，VNS 最嚴重的潛在風險是心律失常，而右側迷走神經刺激更容易引起心律失常，因此一般選擇左側迷走神經作為植入側[14]。
6 迷走神經刺激術對兒童藥物難治性癲癇的治療
使用 VNS 治療并非能完全達到癲癇無發作，VNS 作為一種對藥物反應差同時不能耐受手術的藥物難治性癲癇患兒的姑息治療，若作為很多新發確診癲癇的一線治療，也許有效率會非常高，但由于其價格高昂且具有創性，不太適合作為首選治療。目前，僅通過 VNS 獲得一定的治療效果。
6.1 降低癲癇發作頻率
早期，George 等[16]研究表明 VNS 高頻刺激組使癲癇發作頻率降低 24.5%，低頻刺激組使癲癇發作頻率減少 6.1%。Handforth 等[17]對一組平均癲癇病程 22 年的研究發現，高頻刺激組癲癇發作平均減少率為 27.85%，而低頻組為 15.26%。以上兩組研究并未按年齡將成年患者和患兒區分開。2013 年，Chambers 等[18]針對成年患者的大樣本研究發現，高刺激組癲癇發作減少 50%，低刺激組為 8%，而在患兒組應用 VNS，刺激頻率的高低與減少癲癇發作頻率的關系尚不明確，原因可能為：① 由于患兒的樣本量遠不及成年患者，尚不足以發現劑量-效應關系；② 兒童神經發育不是十分成熟，由于 VNS 刺激的未成熟的迷走神經，因此，患兒在 VNS 治療中與成年患者反應不同。2016 年，Gurbani 等[10]報道， VNS 治療癲癇患兒 2 年后，某些發作類型或癲癇綜合征的發作減少率能達到 50% 以上。2017 年，方鐵等[5]通過 VNS 治療兒童藥物難治性癲癇，隨訪 1 年結果顯示，VNS 可使 77.78% 的患兒發作減少 66.62%，證實了 VNS 治療兒童藥物難治性癲癇的有效性，同時對比發現治療 1 個月的發作減少率 8.79%，治療 1 年時的發作減少率 56.62%，有效率從治療 1 個月時的 20% 增加至治療 1 年時的 78%，提示 VNS 治療時間越長，對癲癇的控制效果越好，具有時間累積效應。由于 1 年的隨訪時間中，VNS 的參數調整可能只是針對個體達到最佳有效參數，因此，其對于時間累積效應的判定可能尚且不夠。Galbarriatu 等[19]報道 VNS 治療時間 3 個月～15 年，VNS 療效并未隨著時間累積而更好。以上研究均提示 VNS 在兒童藥物難治性癲癇的治療中具有確切的有效性。Uthman 等[9]研究認為 VNS 可以將癲癇發作的頻率降低到與某些新型 AEDs 相同或更大程度，療效和新型 AEDs 類似甚至更好。
6.2 改善認知，提高生活質量
VNS 相對于藥物治療，雖然費用高昂且具有手術風險，但其對患兒的治療大有裨益。Chambers 等[18]對美國醫療補助計劃行政數據的回顧性研究顯示，接受 VNS 治療的患兒和成年患者，VNS 植入后 3 個月與 VNS 術前的 6 個月相比，住院率和急診就診次數均顯著減少。Fernandez 等[20]的回顧分析也表明，VNS 使患兒的癲癇持續狀態發作次數減少。Majkowska 等[21]研究認為 VNS 能夠明顯降低癲癇猝死的風險。Klinkenberg 等[22]認為，與 AEDs 相反，VNS 在治療中不論癲癇發作頻率的減少與否，對認知均無負面影響甚至有改善的作用，對患兒情緒也有改善。Oliveira 等[6]通過生活質量評分量表調查 VNS 植入前后對癲癇患兒記憶、身體、情緒健康、抑郁和功能等方面改變，發現無論癲癇發作減少與否，VNS 術后得分均顯著改善。因此，在決定是否對患兒開始或繼續 VNS 治療時，應考慮 VNS 帶來的益處。
7 迷走神經刺激術尚存的局限性
VNS 的作用機制尚不明確，了解具體作用機制可以更精確的掌握適應證。而且對于不同的年齡組、不同的發作類型，也尚無具體的參數設置數值。植入性操作及手術帶來相關并發癥的風險、高昂的費用，電池供電需要更換電池等操作復雜且費用高昂。
8 結語
VNS 的安全性、有效性已經得到認可，尤其是在兒童藥物難治性癲癇的局灶性發作或 LGS 等癲癇綜合征的有效率均得到驗證。即便部分患兒對 VNS 反應性較差，但 VNS 術后對記憶、情緒等功能的改善能明顯提高患兒的生活質量，我們可以開展更大樣本的研究來優化 VNS 針對不同年齡、不同癲癇分類的具體參數設置，以提高療效。進一步探討 VNS 的治療機制，開展更多的關于 VNS 作用機制的研究，比如 VNS 效果與癲癇發作年齡、癲癇發作類型、EEG 等聯系起來，可以更精確的使臨床醫生掌握 VNS 的適應證。由于 VNS 具有有創性、費用高昂等缺點，廣泛應用尚困難，目前經皮迷走神經刺激已經有所開展，效果有待觀察，但其克服了傳統植入性 VNS 的缺陷，加強經皮迷走神經刺激的發展可能是未來的研究方向。